Farmacogenetica - workshop RCH -

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Farmacogenetica - workshop RCH -"

Joris Bosmans
5 jaren geleden
Aantal bezoeken:

Farmacogenetica - workshop RCH - Maureen ter Laak, ziekenhuisapotheker 8 en 16 november 2017 Disclosure belangen spreker Geen (potentiele) belangenverstrengeling: Voor bijeenkomst mogelijk

1 Farmacogenetica - workshop RCH - Maureen ter Laak, ziekenhuisapotheker 8 en 16 november 2017 Disclosure belangen spreker Geen (potentiele) belangenverstrengeling: Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere financiële vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Geen Geen Laboratoriumapotheker ETZ (TDM bepalingen) 1

2 Meneer O. Voordelen farmacogenetica Levenslange informatie Voorspelling mogelijk i.p.v. effect afwachten Vermindering toxiciteit bij start Verklaring bijwerkingen Verklaring afwijkende doseringen (laag/hoog) 2

3 Beperkingen farmacogenetica Farmacogenetica is een groeiend veld Nog niet alles bekend. Wildtype = geen variant gevonden Voorspelling, geen eindresultaat (interacties met voeding en geneesmiddelen komen hier nog bovenop) Vandaag Farmacogenetica: algemeen CYP D(Y)PD TPMT UGT = glucuronidering Casussen 3

4 All patients with the same diagnosis Potential of Pharmacogenomics 1 Genetic profile for toxicity with usual dose of drug A Genetic profile for favorable response to drugs C and D 3 2 Treat with lower dose of drug A or alternative drug Genetic profile for favorable response to drugs A and B Definities Farmacogenetica = het verband tussen genetische variatie en verschillen in respons op geneesmiddelen Genetisch polymorfisme = als een variatie in een gen bij meer dan 1% van de populatie voorkomt. SNP ( snip ) = single nucleotide polymorphism = wanneer een allel slechts in 1 nucleotide verschilt. Wild type = het meest voorkomende allel in de populatie. Alle andere allelen noem je variant allelen. 4

Allelen Fenotypes PM = poor metabolizer Homozygoot voor niet-functionele allelen IM = intermediate metabolizer Drager van functioneel en niet-functioneel

5 Allelen Fenotypes PM = poor metabolizer Homozygoot voor niet-functionele allelen IM = intermediate metabolizer Drager van functioneel en niet-functioneel allel EM = extensive (normal) metabolizer Homozygoot voor functionele allelen = wildtype UM = ultrarapid metabolizer Genduplicatie (> 2 actieve allelen) 5

6 Prodrugs Clopidogrel => actieve thiolmetaboliet (2C19) Codeine => morfine (2D6) Risperidon => actieve OH-metaboliet (2D6) Tamoxifen => actieve endoxifen (2D6) Tramadol => 6x actieve desmethylmetaboliet (2D6) 6

7 Farmacokinetiek Beschrijft de processen waaraan een geneesmiddel in het lichaam wordt onderworpen: Opname (absorptie) Verdeling (distributie) Metabolisme Biotransformatie (fase I, o.a CYPs) Conjugatie (fase II) Excretie 7

Fase I en II reacties Fase I = enzym gekatalyseerde biotransformatie (doel molecuul geschikt maken voor fase II) Oxidatie Reductie Hydrolyse Fase

8 Fase I en II reacties Fase I = enzym gekatalyseerde biotransformatie (doel molecuul geschikt maken voor fase II) Oxidatie Reductie Hydrolyse Fase II = conjugatie (samenvoegen van groepen) (doel molecuul meer wateroplosbaar maken) Glucuronidering Sulfatering Acetylering / methylering aminozuren 8

9 Farmacogenetica bronnen Flockhart Table: medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table KNMP Farmacogenetica: CYPs in de psychiatrie Amitriptyline (2D6, 1A2, 2C19, 3A4) Clomipramine (2D6, 1A2, 2C19, 3A4) Nortriptyline (2D6) Imipramine (2D6, 1A2) Venlafaxine (2D6) Fluvoxamine (1A2) Paroxetine (2D6) EN sterke remmer 2D6 Fluoxetine (2D6) EN sterke remmer 2D6 Olanzapine (1A2) Risperidon (2D6) Clozapine (1A2) Haloperidol (2D6, 3A4) Aripiprazol (2D6, 3A4) Citalopram (2C19, 2D6, 3A4) Quetiapine (3A4) 9

10 CYPs buiten de psychiatrie Codeine = CYP2D6 => morfine UM: case van overleden baby na borstvoeding van moeder met paracetamol/codeïne (opiaatintoxicatie) Acenocoumarol: CYP2C9 substraat PM: overontstolling Tamoxifen: prodrug wordt via CYP2D6 omgezet naar werkzame endoxifen PM: uitblijven effect =>hogere mortaliteit => PM s vanaf begin behandelen met aromataseremmer (Arimidex) Clopidogrel: CYP2C19 substraat, maar ook 1A2, 2C9 en 3A4 PM: omzetting naar actieve metaboliet minder. Ook interactie met omeprazol (2C19 remmer). Echter klinische relevantie niet bewezen (escape-routes via andere CYP enzymen). Anti-epileptica: Carbamazepine is substraat voor CYP3A4; het induceert CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4. Fenytoïne is substraat voor CYP2C9 en CYP2C19; het induceert CYP3A4. Valproïnezuur wordt gemetaboliseerd door CYP2C9. CYP interacties Paroxetine is remmer van CYP1A2 en CYP2D6 Roken induceert CYP1A2 Omeprazol remt CYP2C19 Fluoxetine remt CYP2D6 Sint Janskruid induceert CYP3A4 Grapefruitsap remt CYP3A4 (let op bij statines simvastatine en atorvastatine NIET pravastatine en rosuvastatine) 10

11 CYP interacties tips Simvastatine en atorvastatine bij CYP3A4 IM: vermijden (alternatief) of dosering verlagen. Let op: interacties met CYP3A4 remmers zijn veel waarschijnlijker! Verapamil Diltiazem Itraconazol, ketaconazol Claritromycine, erytromycine Ritonavir, nelfinavir, indinavir Grapefruitsap => combinatie vermijden of alternatief statine kiezen (Es)omeprazol + clopidogrel: omeprazol verminderd vorming actieve metaboliet van clopidogrel circa 40% door CYP2C19 remming => alternatief voor (es)omeprazol kiezen Clozapine is 1A2 substraat. Bij stoppen met roken valt inductie 1A2 weg en stijgt clozapinespiegel (roken induceert 1A2) = PAKs, geen nicotine-effect. => Let op bij clozapine + nicotinespleisters = aanwijzing stoppen met roken Waarde van TDM TDM = Therapeutic Drug Monitoring TDM is het eindresultaat van diverse kinetische processen + geneesmiddelinteracties => waarheid Farmacogenetica zegt iets over (tot nu toe) 1 kinetisch proces, meestal metabolisme => inschatting op effect (voorspelling) => houdt geen rekening met interacties 11

12 Formulier KCHL Zie Formulier KFL Zie 12

13 Kosten (orde van grootte) Farmacogenetische bepaling CYP Kosten circa 400,- per set (gegevens KCHL uit 2016) 3A4 82,- 2C C19 en 2D6 180,- = totaal 426,- Vergoeding door ziektekostenverzekeraars afhankelijk van verzekeraar Gaat meestal wel van eigen risico af TDM (2017 NZA lijst) antidepressiva 33,- Antipsychotica 23,- Anti-epileptica 19,- Vandaag Farmacogenetica: algemeen CYP D(Y)PD TPMT UGT = glucuronidering Casussen 13

14 Mevrouw H. Pharmacom invoer genotype 14

15 Pharmacom melding Imipramine (2D6 substraat) 3dd 25 mg in 2013 Genotypering eind dd 50 mg dd 100 mg in 2015 Huidige dosis 2dd 75 mg Bron: bepalingenwijzer 15

16 Meneer O. CYP casus meneer O. Medicatie: metoprolol 2dd 12,5 mg (2D6 substraat) omeprazol 1dd 20 mg (2C19 substraat en 2C19 remmer) Fenotype: CYP2D6 EM tot UM CYP2C9 EM CYP2C19 IM CYP3A4 niet afwijkend Citalopram# wens om te starten: welke dosis? #Citalopram wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C19 en in mindere mate door CYP3A4 tot het zwak werkzame desmethylcitalopram. Desmethylcitalopram wordt door CYP2D6 omgezet in didesmethylcitalopram. 16

17 CYP casus meneer O. Medicatie: metoprolol (2D6 substraat) Omeprazol (2C19 substraat en remmer) Citalopram (substraat voor CYP2C19 en in mindere mate substraat voor CYP3A4 en CYP2D6) IM 2C19 en remming door omeprazol =netto PM. Bij PM 2C19: dosis citalopram 50% lager). Start met 1dd 10 mg citalopram. Take home farmacogenetica Betekenis PM, IM, EM en UM Impact op dosering of keuze geneesmiddel Kan bijwerkingen of non-respons verklaren Naast genetica ook interacties van grote invloed Belang van bewaking op farmacogenetica Meer informatie: ETZ KCHL ( ETZ ziekenhuisapotheek ( 17

Vergelijkbare documenten

Interacties met Psychofarmaca. Drs. G. Nap, Ziekenhuisapotheker MHA Apotheek Parnassia Groep 14 november 2016

Interacties met Psychofarmaca. Drs. G. Nap, Ziekenhuisapotheker MHA Apotheek Parnassia Groep 14 november 2016 Interacties met Psychofarmaca Drs. G. Nap, Ziekenhuisapotheker MHA Apotheek Parnassia Groep 14 november 2016 Disclosure belangen spreker Gert Nap (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk