Personalized medicine bij niertransplantatie. Dirk Jan Moes, Ziekenhuisapotheker Laboratorium TDM & Toxicologie Leids Universitair Medisch Centrum

Transcriptie

1 Personalized medicine bij niertransplantatie Dirk Jan Moes, Ziekenhuisapotheker Laboratorium TDM & Toxicologie Leids Universitair Medisch Centrum 1

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Zie hieronder Bedrijfsnamen Betrokken bij uitvoer onderzoek mede ondersteund door Astellas Pharma B.V. en Chiesi Pharma B.V. Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Geen Geen Andere relatie, namelijk Geen

3 Personalised Medicine Definitie: een model waarbij gebruik gemaakt wordt van individuele kenmerken om een afgestemde therapeutische strategie voor de juiste persoon op het juiste moment te kiezen Specifiek bij niertransplantatie: Het individualiseren van de afweeronderdrukkende medicatie ter voorkoming van afstoting van de donornier en bijwerkingen. 3

4 Patiënt / Transplantaat overleving Patiëntoverleving (LUMC ) (gecorrigeerd voor leeftijd ontvanger) Niertransplantaatoverleving (LUMC ) (death-censored) 4

5 Geneesmiddelen ter voorkoming van afstoting nier Ciclosporine Tacrolimus Mycofenolzuur Sirolimus Everolimus Prednisolon Azathioprine Belatacept CSFORUM

6 Farmacokinetiek Beschrijft wat het lichaam doet met het geneesmiddel. 6

7 Therapeutisch venster 7

8 Verschillen tussen patiënten ciclosporine 200 mg 2 dd tacrolimus 5 mg 2 dd 8

9 Therapeutisch venster 9

10 Bronnen van verschillen Demografie (leeftijd, gewicht) Voeding Andere medicatie Ziekte Leverfunctie Zuurgraad maag Therapietrouw Roken Dag/nacht verschil Genetische verschillen Nierfunctie 10

11 Farmacogenetica ander amino zuur enzym Single Nucleotide Polymorphism 11

12 Wat is nu de juiste startdosering? 12

13 Farmacogenetisch consultatie centrum Start dosering? Speekselkit

14 Verbeteren doseren immuunsuppressie Afstoting Kanker Infecties Nierschade Immuunsuppressiva 14

15 Tx-verlies: grote consequenties voor patiënt Transplantaatoverleving (LUMC ) (death-censored) 15

16 Dalspiegel of AUC? 16

17 CsA concentratie (ng/ml) Ciclosporine dalspiegels en klinische events 600 p = ns p = ns ARE no ARE CsA-NT no CsA-NT Adapted from Mahalati et al, Transplantation 1999;68:55 17

18 % of patienten bij 3 maanden na Tx Acute rejectie en toxiciteit met verschillende AUC 40 < 4400 ng.h/ml ng.h/ml > 5500 ng.h/ml 20 0 Acute rejection Acute renal dysfunction Adapted from Mahalati et al, Transplantation 1999;68:55 18

19 Correlatie tussen dal en AUC is niet optimaal Ciclosporine Echter met afname tijden 0, 2 en 3 uur na inname is dit aanzienlijk beter 19

20 AUC: een hele ochtend in ziekenhuis 20

21 Dried Blood Spot: techniek 21

22 Dried Blood Spot: techniek 22

23 Thuismonitoring medicijnspiegels (AUC) Meten kreatinine (nierfunctie) is ook mogelijk 23

24 DBS inmiddels beschikbaar voor: Ciclosporine Tacrolimus Mycofenolzuur Sirolimus Everolimus CSFORUM

25 DBS: mogelijkheid tot meten in plasma/serum Meten van andere biomarkers in de toekomst ook mogelijk 25

26 DBS: automatiseren workflow 26

27 Andere DBS devices (wordt momenteel uitgetest) 27

28 Persoonlijke streefwaarden (Medical Dashboard) Niet elke patiënt is gelijk. Sommige patiënten wijken kwa dosering af van algemene streefwaarden. In het patiëntendossier is er nu ruimte om dit gemakkelijk vast te leggen. 28

29 Nieuw en lopend onderzoek Individualisatie dosering inductietherapie zinvol? (oa Alemtuzumab) 29

30 Nieuw en lopend onderzoek Zoeken naar farmacogenetische merkers als voorspeller bijwerkingen: Voornamelijk bij: Everolimus Tacrolimus 30

31 Vragen? CSFORUM

32 Ingestuurde vragen Ik ben inmiddels 10 jaar geleden getransplanteerd. Heb daarna ondertussen drie verschillende immuunsuppressiva gebruikt, steeds gewisseld vanwege bijwerkingen. Ik neem aan dat er geen oneindig aantal middelen is. Wat gebeurt er als de opties op zijn? Is dat een moment waarvoor ik moet vrezen? 32

33 Geneesmiddelen ter voorkoming van afstoting nier Ciclosporine Tacrolimus Mycofenolzuur Sirolimus Everolimus Prednisolon Azathioprine Belatacept CSFORUM

34 Ingestuurde vragen Afweer onderdrukkende medicatie moet na de transplantatie op een vast tijdstip op de dag worden ingenomen. Sommige middelen, zoals Advagraft/Prograft moeten één uur voor of twee uur na de maaltijd worden ingenomen. Andere middelen, zoals Certican kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar dan wel steeds op dezelfde manier om de bloedspiegels zo constant mogelijk te houden. Praktisch gezien is dit soms lastig. Hoe belangrijk is nu deze "voedsel eis" bij de inname van de medicatie, of anders hoe erg is het wanneer daar van afgeweken wordt? 34

35 Beschouwing Tacrolimus (lege maag): De absorptie na orale toediening is variabel. Voedsel vermindert de absorptie en biologische beschikbaarheid Everolimus (consequent óf met óf zonder voedsel worden ingenomen om variabiliteit te minimaliseren): Voedsel verlaagt de Cmax en de AUC Mycofenolzuur: Voedsel beïnvloedt de mate van absorptie niet, maar verlaagt wel de Cmax van mycofenolzuur Ciclosporine Geen bijzondere vermeldingen: 35

36 Ingestuurde vragen Tijdstip de maaltijden kan op de dag nog wel eens wisselen. Hoeveel tijd moet er minimaal tussen de inname van de verschillende dagdosis metformine zitten (bijv. bij laat ontbijt en vroege lunch). Orale toediening tijdens of na het eten. (halfwaardetijd 6,5 uur) Mijn vrouw en ik houden veel van reizen. Dan heb je te maken met tijdverschillen. Hoe kan je hier het beste mee omgaan? Voorbeeld. Vorig jaar zomer zijn we naar Suriname geweest (verschil met NL 5 uur), vervolgens naar San Francisco verschil met NL 9 uur, vandaar naar Grand Canyon verschil met NL -8 uur en dan naar Miami verschil met NL -6 uur, tenslotte weer terug naar Nederland. Dit alles in 5 weken tijd. In stapjes van 2-3 uur de inname mee laten verplaatsen. 36