Psychofarmaca bij probleemgedrag

Transcriptie

1 Disclosure Psychofarmaca bij probleemgedrag Rob van Marum Klinisch geriater, klinisch farmacoloog Hoogleraar Farmacotherapie bij ouderen (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Het eerste AP: chloorpromazine (1950) When Thorazine is administred to the agitated senile, there is a marked decrease in his nerve racking outbursts of hostility, irritability, abusiveness and day-and-night pacing... more regular eating and sleeping habits and improves in his personal hygiene. Dopamine pathways Dopamine-blokkade a: nigrostriataal b: mesolimbisch c: mesocorticaal d: tuberoinfundibulair e: 5e Mesolimbisch systeem - Reductie positieve symptomen (hallucinaties, wanen) - Versterking negatieve symptomen (minder motivatie, apathie, anhedonie, minder reward) Nigrostriatale systeem - Extrapyramidale bewegingsstoornissen Mesocorticale systeem naar prefrontaal (DLPFC/VMPFC) - Cognitieve en emotionele achteruitgang 1

2 Klassiek AP Conventioneel AP D2 antagonisme - Vermindering psychose - EPS: parkinsonisme, tardieve dyskinesie - Verhoging prolactine (galactorrhoe, amenorroe, impotentie, osteoporose) - Neurolepsie >60-70% bezetting D2 receptor. Bij >80% bijwerkingen Anticholinergicum bij EPS? Wat is atypisch? minder D2 blokkade! Hoe doe je dat? 5HT2a-antagonisme - Clozapine, risperidon, olanzapine, ziprasidone (quetiapine? ) 5HT1a-agonisme (partieel) - Ziprasidone, quetiapine, clozapine, aripiprazole D2 antagonisme met snelle dissociatie (hit and run) - Clozapine, quetiapine D2 partieel agonisme - Aripiprazole, sulpiride 5HT2a receptor 5HT1a receptor Atypisch AP: de rol van serotonine M.n. nigrostriatale en tuburo infundibulaire systeem Atypisch AP 2

3 Receptor en bijwerkingen: overig AP Anticholinerg - Cognitie - Urineretentie - Obstipatie - Wazige visus - Droge mond - Sufheid, slaperigheid Anti-5HT2 - Minder agitatie, agressie - Verlengen diepe slaap α-adrenerg - Orthostase - Vallen - hypnosedatie Histaminerg - Sedatie - gewichtstoename generiek D2 5HT2a ACh Alfa1 Hist Haloperidol nvt + - risperidon nvt ++ + olanzapine quetiapine clozapine aripiprazole ? pipamperon nvt ++ - Sedatie? Kinetiek Demping: remming psychomotoriek, angst. agitatie Onverschillig makend: minder agressie, vijandigheid Hypnosedatie: suf en slaperig T1/2 (uren) Tmax(uren) Metabolisme Haloperidol A4, 2D6 Pipamperon Risperidon 3 (24) 1-2 2D6 Clozapine 12 (6-26) 1-3 1A2, 3A4, 2D6 Olanzapine 30 (50) 5-8 1A2, 2D6 Quetiapine A4 Levomepromazine Concentratie 100% x Eliminatie Concentratie Zwart: dosering T 1/2 Rood: ½ dosering 2x/T 1/2 Blauw: continue infusie 2 50% x 25% x 12.5% x 6.25% 3.125% x x T 1/2 Tijd Halfwaardetijd 3

4 Concentratie 2 1 T 1/2 Zwart: dosering T 1/2 Rood: 2x dosering bolus + dosering T 1/2 Blauw: continue infusie Tijd Interacties 3A4 2D6 1A2 Remmer Claritro- /erytromycine Grapefruitsap Verapamil Diltiazem -conazolen HIV middelen Fluoxetine Paroxetine Bupropion Duloxetine Sertraline? Amiodarone Efavirenz Inducer St. Janskruit Carbamazepine Rifampicine -glitazon Phenobarbital Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethason Carbamazepine Rifampicine Roken Barbecue vlees Serotonine reuptake inhibition Antidepressiva NE reuptake inhibition Histamine blokkade 4

5 Alfa-1 blokkade Muscarine blokkade SSRI s en remming CYP450 CYP isoform Citalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline CYP1A2 NA NA CYP2C /++ - -/+ CYP2C /+++ NA -/+ CYP2D6 -/ CYP3A4 NA NA: niet beschikbaar, - geen effect, + >50% verandering % verandering, +++ >150% verandering 5

6 2002 (revisie 2008) 6

7 Memantine en agitatie 7

8 M. Parkinson/LBD Hallucinaties bij PDD/LBD Behandeling Aanpassen anti- Parkinson medicatie Clozapine 3 RCTs 2/3 goed effect zonder EPS Quetiapine 5 RCTs 4 geen effect, 1 matig effect Olanzapine 2 RCTs Motorische achteruitgang Cholinesteraseremmer Pimavanserine 1 RCT LBD 8

9 Psychofarmaca zijn niet onschuldig!! FDA 2008 FDA ALERT [6/16/2008]: FDA is notifying healthcare professionals that both conventional and atypical antipsychotics are associated with an increased risk of mortality in elderly patients treated for dementia-related psychosis. Considerations for Healthcare Professionals Elderly patients with dementia-related psychosis treated with conventional or atypical antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Antipsychotic drugs are not approved for the treatment of dementia-related psychosis. Furthermore, there is no approved drug for the treatment of dementiarelated psychosis. Healthcare professionals should consider other management options. Physicians who prescribe antipsychotics to elderly patients with dementia-related psychosis should discuss this risk of increased mortality with their patients, patients families, and caregivers. Behandelen van 1000 patienten met BPSD met een ap gedurende 3 maanden leidt tot: Fifteen trials (9 unpublished), generally 10 to 12 weeks in duration, including 16 contrasts of atypical antipsychotic drugs with placebo Death occurred more often among patients randomized to drugs (118 [3.5%] vs 40 [2.3%]. The OR by meta-analysis was 1.54; 95% confidence interval [CI], ; P=.02; Klinische verbetering bij pten Overlijden 10 patienten - Bij langer behandelen toename sterfte Beroerte 18 patienten Considering that many of these trials demonstrated that these medications are only modestly effective with numbers needing to treat ranging from 4 to 12 in specific metaanalyses, the likelihood for helping vs harming may be rather modest as well, such that for every 9 to 25 persons helped in these trials there possibly will be 1 death. dh/groups/dh_digitalassets/document s/digitalasset/dh_ pdf Antipsychotica en CVA Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, Jansen PA, Knol W, Heerdink ER. 9

10 All cause mortality Adj. OR (95% CI) TCA 1.16 ( ) SSRI 1.54 ( ) other 1.66 ( ) Myocard infarct TCA 1.09 ( ) SSRI 1.15 ( ) other 5.16 ( ) Beroerte/TIA TCA 1.02 ( ) SSRI 1.17 ( ) other 1.37 ( ) Vallen TCA 1.30 ( ) SSRI 1.66 ( ) other 1.39 ( ) Fractuur TCA 1.26 ( ) SSRI 1.58 ( ) other 1.64 ( ) Hoge tr. Digest. Adj. OR (95% CI) bloeding TCA 1.29 ( ) SSRI 1.22 ( ) other 1.37 ( ) Insulten TCA 1.02 ( ) SSRI 1.83 ( ) other 2.24 ( ) Bijwerkingen TCA 1.06 ( ) SSRI 1.16 ( ) other 0.95( ) Hyponatriemie TCA 1.05 ( ) SSRI 1.52 ( ) other 1.28 ( ) Actiepotentiaal 10

11 Middelen met bekend TdP risico Haloperidol Thioridazine Chloorpromazine Pimozide (Es)Citalopram Methadon Cocaine Ondansatron Domperidon Droperidol AZCERT Kinidine Disopyramide Flecainide Procainamide Ibutilide Amiodarone Dronedarone Sotalol Azithromycine Erytromycine Clarithromycine Moxifloxacine Pentamidine AZCERT Drugs with conditional TdP risk Middelen met mogelijk TdP risico Amisulpride Amitriptyline Amoxapine Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Doxepine Fluoxetine Paroxetine Sertraline Trazodon Ciprofloxacine Bactrimel conazol Solifenacine Galantamine amantadine Clozapine Olanzapine Riperidon Paliperidon Quetiapine Promethazine Sertindol Ziprasidone iloperidon Mirtazapine Lithium Venlafaxine Alfusozine Indapamide Levofloxacine Norfloxacine Ofloxacine Nicardipine Tamoxifen Tolterodine Tizanidine Voriconazol Risicofactoren TdP Beleid Vrouwelijk geslacht Hoge leeftijd Electrolytstoornissen Hypokaliemie Hypomagnesiemie Hypocalciemie Hartafwijkingen Bradycardie Hartfalen myocardinfarct Diureticagebruik Anorexia nervosa Nierfunctiestoornissen Leverfunctiestoornissen Ondervoeding Digitalistherapie Base-line QTc verlenging Recente conversie van AF met een QTcverlengend geneesmiddel Snelle iv infusie met een QTcverlengend geneesmiddel Long QT syndroom Patiënt Geneesmiddel combinatie Bekend + Bekend Bekend + Mogelijk/conditional Mogelijk/conditional + Mogelijk/conditional Congenitaal LQTC syndroom, TdPvg Meerdere of ernstige risicofactoren Minimale of milde risicofactoren vermijden vermijden vermijden vermijden ECG controle Overweeg ECG controle vermijden Overweeg ECG controle Geen maatregelen 11

12 Beleid ECG controle Baseline QTc > 440 msec: vermijd hoogrisicogeneesmiddelen Baseline QTc > 460 msec: vermijd mediumrisicogeneesmiddelen Baseline QTc > 500 msec: vermijd/stop alle QT geneesmiddelen Verandering t.o.v. baseline na 5x T 1/2 QTc.60msec: stop alle TdP gnm Risico aritmie Tekst Risico aritmie Tekst Tekst 12