Psychofarmaca en het QT-interval. P. Moleman

Transcriptie

1 Psychofarmaca en het QT-interval P. Moleman

2 Leerdoelen Na deze lezing weet u Wat het QT-interval is Wat het effect van verschillende psychofarmaca op het QTinterval is Wat deze effecten in de praktijk betekenen Waarom er zoveel onnodige ophef over het QT-interval is Waar u in de praktijk op moet letten Mogelijke belangenconflicten: geen

3 ECG GeBu 2002;36(3):

4 ECG met ritmestoornissen en Torsade de pointes GeBu 2002;36(3):27-31 Registraties van een patiënt met klachten van kortdurende wegrakingen na het gebruik van sotalol. Boven: drie gelijktijdig opgenomen afleidingen, sinusritme met boezemextrasystoles (1). Het tweede QRS complex (2) is een ventriculair 'escape' complex (na een geblokkeerde boezemextrasystole). De repolarisatieduur die bij dit complex hoort, is sterk verlengd en vertoont een 'hump' bovenop de T-top (3). Onder: uit zo'n hump ontstaat een polymorfe ventriculaire ritmestoornis van het type torsade de pointes (4). Na 3,5 sec stop deze spontaan, zodat het nog wel mogelijk is, dat dit asymptomatisch verloopt. Langere episoden zullen echter zeker klachten geven. 4

5 ECG, actiepotentiaal en kaliumionstromen Moleman Psyfar 2008;2:26-29; figuur 1. 5

6 Welke psychofarmaca kunnen QT-interval verlengen? Niet Benzodiazepine-agonisten Stimulantia Anti-epileptica (die in de psychiatrie gebruikt worden) Wel Antidepressiva Antipsychotica Lithium 6

7 Effect van enkele psychofarmaca op QTc en Torsade de Pointes (TdP) Middel QTcverlenging QTc (Bazett )-verlenging in vergelijking met baseline in ms (n) gevallen van TdP TdP risico (Arizona CERT) Antipsychotica Haloperidol a1 + -3,8 +8,9 (n=147) Pimozide (n=97) Sertindol (n=510) Quetiapine ,7 (n=312) Rispiridon ,6 (n=185) Palperidon 1 ER Ø +1,7 +3,7 (n=1300) N.R. 2 2 Olanzapine ,5 - +8,4 (n=1342) N.R. 2 Aripiprazol Ø ,5 (n=828) N.R. Antidepressiva Amitriptyline (n=117) Nortriptyline (n=129) N.R. 3 3 Mirtazapine + +3,1 (n=338) + 2 Venlafaxine ,7 (n=357) Citalopram (n>900) Fluoxetine (n=370) Paroxetine Ø -3,1 +4,2 (n=111) Setraline Ø 0 (n=2500) N.R. 3 3 naar Wenzel-Seiffert et al. Deutsches Ärzteblatt International 2011;108: naar Wenzel-Seiffert et al. Deutsches Ärzteblatt International 2011;108:

8 Legenda tabel Wenzel-Seiffert et al. a 4-15 mg 1 De bijsluiter waarschuwt voor QTc-verlenging/TdP QTc-verlenging: Ø geen, in therapeutische concentratie + gering (> 5 en < 9 ms) of slechts bij overdosering ++ matig ( 9 en < 16 ms) +++ ernstig ( 17 ms) ER extended-release formule n aantal deelnemers aan studie naar Wenzel-Seiffert et al. Deutsches Ärzteblatt International 2011;108:

9 Legenda tabel Wenzel-Seiffert et al. vervolg Gerappoteerde gevallen van TdP N.R. niet gerapporteerd + zelden in combinatie met andere medicatie die het risico op TdP verhogen, of bij overdosering of intoxicatie ++ zelden bij monotherapie en/of bij therapeutische concentraties +++ veelvuldige meldingen in casus of studie TdP risico volgens de Arizone CERT: 1 algemeen aanvaard risico op TdP 2 zeldzame melding van TdP; mogelijk, maar slecht gedocumenteerd risico op TdP 3 zwakke associatie met TdP, onaannemelijk bij therapeutische doses, verhoogd risico op TdP ingeval van aangeboren QT syndroom. 9

10 Oorzaken van verwarring QT-interval is niet makkelijk te kwantificeren Torsade de pointes moeilijk vast te stellen (in de praktijk) QT-interval is een proxy voor Torsade de pointes Citalopram TdP risk van 3 1, waarom? 10

11 Thorough QTc study for Citalopram (FDA Analysis) Citalopram Dose Increase in QT Interval (ms) 90% Confidence Interval (ms) 20 mg/day 8.5 (6.2, 10.8) 60 mg/day 18.5 (16.0, 21.0) 40 mg/day 12.6* (10.9, 14.3)* *Estimate based on the relationship between citalopram blood concentration and QT interval. n > 100 patiënten FDA SafetyAnanouncement

12 Citalopram Howland 1: The retrospective analysis included 6,517 ECGs recorded from 1,789 citalopram-treated participants and 270 treated with placebo. Rasmussen et al. (1999) found no significant effects of citalopram on PQ, QRS, or QTc intervals. The only notable effect of citalopram was a small reduction in heart rate (less than 9 bpm). Isbister et al. (2004) reviewed con- secutive overdose admissions for 57 patients taking citalopram, 42 tak- ing fluoxetine (Prozac ), 17 taking fluvoxamine (Luvox ), 78 taking paroxetine (Paxil ), 103 taking ser- traline (Zoloft ), and 318 taking non- cardiotoxic drugs. There was a small statistically significant difference in the median QTc interval for citalopram (450 msec) compared with fluoxetine (432 msec), fluvoxamine (433 msec), paroxetine (427 msec), sertraline (429 msec), and non-cardiotoxic drugs (423 msec). 12

13 QT (QTc) interval na dagen versus dosis. normale QTc rond 400 ms! n > Castro V M et al. BMJ 2013;346:bmj.f288

14 Arritmieën en mortaliteit bij citalopram en sertraline % van totaal 1,1% 1,1% 10,5% 12,5% % van totaal 3,3% 4,0% Low dosages for citalopram and sertraline were 1 20 mg/day and 1 50 mg/day, respectively Medium dosages were mg/day and mg/day, respectively High dosages were >40 mg/day and >100 mg/day, respectively. Totale n: citalopram > , sertraline > Zivin et al. Am J Psychiatry. 2013;170(6):

15 Arritmieën en mortaliteit bij citalopram Zivin et al.: Several investigators have questioned the thoroughness of the thorough QTc study cited in the FDA warning and the warning more broadly. Waar is het wetenschappelijk verslag van de Thorough QTc studies? En escitalopram dan? Zweedse hobby? Escitalopram Dose 10 mg/day mg/day 10.7 Increase in QT Interval (ms) Zivin et al. Am J Psychiatry. 2013;170(6): ; FDA 15

16 Oorzaken van verwarring QT-interval is niet makkelijk te kwantificeren Torsade de pointes moeilijk vast te stellen (in de praktijk) QT-interval is een proxy voor Torsade de pointes Citalopram TdP risk van 3 1, waarom? En de antipsychotica? 17

17 Plotselinge hartdood tijdens gebruik van antipsychotica doses in mg/dag <2 2-6 >6 < >30 < >225 >2 2-6 >6 Ray WA et al. N Engl J Med 2009;360:

18 Sertindol There was no indication of an actual increase of risk of all causes or cardiac deaths during sertindole treatment, but only an increased risk of its being reported. There were no more cardiac deaths in the sertindole group than in the non-sertindole group. QT interval prolongation did not translate into an increased risk of death. Sertindole was well tolerated and caused few extrapyramidal symptoms. Although CIs remained large, this post-marketing study does not provide any evidence against the use of sertindole under normal conditions. Sertindole was well tolerated and posed no significant safety problems. Sertindole did not increase all-cause mortality, but cardiac mortality was higher and suicide attempts may be lower with sertindole. Moore et al. Pharmacoepidemiol.Drug Saf 2003;12(4): Kasper et al. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2010;260(1): Thomas et al. Acta Psychiatrica Scandinavica 2010;122(5):

19 Verlengd QT-interval en antipsychotica: cohorten Afdeling voor psychotische patiënten van een psychiatrische kliniek Behandeld met verschillende psychofarmaca, waaronder antidepressiva en veel antipsychotica 4 van de 452 patiënten verlengd QT-interval Patiënten met schizofrenie, opgenomen 10 van de 171 verlengd QT-interval 1 patiënt had een ernstige hypokaliëmie De lengte van het QT-interval hing samen met historie van aritmieën met metabole risicofactoren als hoge bloeddruk, hoog cholesterol en roken Kinderen en jeugdigen opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis 16 van de 811 verlengd QT-interval Hypokaliëmie en zwaarlijvigheid kwamen meer voor bij patiënten met een verlengd QT-interval Niet het gebruik van antipsychotica. Referenties: zie Moleman, Psyfar 2012;7(3):

20 MDR schizofrenie 2012 Er zijn aanwijzingen dat er een verhoogd riscio op plotselinge hartdood bestaat bij antipsychoticagebruik. Dit risico is dosisgerelateerd en is niet significant verschillend tussen antipsychotica. (Niveau 2) Aanbevelingen Het verhoogde risico op plotselinge hartdood is niet verschillend voor de verschillende antipsychotica. Men dient zich te realiseren dat het risico op plotselinge hartdood toeneemt bij hogere dosering. Bij alle antipsychotica dient men alert te zijn op interacties met andere geneesmiddelen die zelf tot QTc-verlenging leiden en/of die tot verhoging van de bloedspiegel van het antipsychoticum kunnen leiden; dit geldt in het bijzonder voor sertindol en pimozide. MDR schizofrenie 2012, p

21 Oorzaken van verwarring QT-interval is niet makkelijk te kwantificeren Torsade de pointes moeilijk vast te stellen (in de praktijk) QT-interval is een proxy voor Torsade de pointes Citalopram TdP risk van 3 1, waarom? En de antipsychotica? Andere oorzaken plotselinge hartdood? 22

22

23 Antipsychotica wat is erger: QT-verlenging of MS QT-verlenging?

24 Niet medicamenteuse risicofactoren voor verlenging van het QT interval# alcoholisme veranderde voeding (anorexia nervosa, hongerdieet, ondervoeding) bradycardia (< 50 beats/min) cerebrovasculaire aandoeningen (intracraniele en subarachnoide bloeding, beroerte, intracranieel trauma) congenitaal lang QT syndroom* diabetes mellitus hoge leeftijd* electrolyt onbalans (hypokalemie, hypomagnesemie, hypocalcemie) vrouwelijke sexe* hartfalen (cardiomyopathie)* hypertensie hypoglycemie hypothermie hypothyroidie myocard infarct of ischemie* zwaarlijvigheid vergiftiging (arsenicum, organofosfaten, zenuwgas) schildklier insufficientie # willekeurige volgorde * waarschijnlijk het belangrijkst Moleman Psyfar 2012;3:

25 Niet psychofarmaca die het QT interval kunnen verlengen Amiodarone Arsenic trioxide Astemizole Azithromycin Bepridil Chloroquine Cisapride Clarithromycin Disopyramide Dofetilide Domperidone Erythromycin Flecainide Halofantrine Ibutilide Levomethadyl Moxifloxacin Pentamidine Pentamidine Probucol Procainamide Quinidine Sotalol Sparfloxacin Terfenadine Vandetanib Zie voor volledige lijst: Volgens Risk of TdP: Substantial evidence supports the conclusion that these drugs prolong QT intervals and have a risk of TdP when used as directed in labeling, geraadpleegd 15 juli

26 Risico bij psychosen Verlenging QT interval door antipsychoticum door acute psychose MAAR vooral door andere risicofactoren Plotselinge (hart)dood: acute psychose (ook bij chronische patiënten) hoge doses, hoge spiegels combinatie met antidepressiva! MAAR vooral cardiometabole stoornissen (Nielsen) dislipidemie, diabetes (Manu) Bij kinderen en jeugdigen idem voor QT-verlenging (Correll) Moleman Psyfar 2008;2:26-29 en 2012;3:10-17; Manu J Clin Psychiatry 2011;72:936-94; Nielsen et al. CNS Drugs 2011;6: ; Correll et al. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 2011;21(4):

27 Aanbevelingen Wenzel-Seifert et al. Wenzel-Seifert et al. Deutsches Arzteblatt international 2011;108:

28 Conclusies QT-verlenging door psychofarmaca is zo goed als nooit een probleem, mits gelet wordt op Zeer ernstige stress/psychose, opwindingstoestand Lichamelijke verwaarlozing Doses, vooral Antipsychotica Antidepressiva Somatische aandoeningen die cardiale problemen (kunnen) geven Combinatie met niet-psychofarmaca En interacties Screening, ECG????? 32