18 Giard RWM, Coebergh JWW. Steeds geavanceerder detectie van

Transcriptie

1 16 International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers. Lancet 1990;335: Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch, et al. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in the management of breast cancer. International breast cancer study group. Lancet 1999;354: Giard RWM, Coebergh JWW. Steeds geavanceerder detectie van lymfkliermetastasen: de problemen van stadiummigratie. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Dixon M. Sentinel node biopsy in breast cancer. A promising technique, but it should not be introduced without proper trials. BMJ 1998;317: Aanvaard op 10 april 2000 Voor de praktijk Adjuvante systemische therapie voor patiënten met resectabel mammacarcinoom; richtlijn van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie m.bontenbal, j.w.r.nortier, l.v.a.m.beex, p.bakker, p.s.g.j.hupperets, m.a.nooij, h.van veelen, g.vreugdenhil, d.j.richel en g.h.blijham* Adjuvante systemische therapie voor borstkanker is een behandeling met chemotherapie (cytostatica) en/of endocriene therapie, die wordt gegeven als aanvulling op de primaire locoregionale behandeling. Het oogmerk is eventueel aanwezige, maar nog niet vast te stellen metastasen op afstand (micrometastasen) te elimineren. Uit vele grote gerandomiseerde onderzoeken en enkele belangrijke meta-analysen is gebleken dat deze vorm van behandeling een duidelijke bijdrage levert aan de genezingskans van vrouwen met een primair resectabel mammacarcinoom. 1-5 De kans op micrometastasen is niet voor elke patiënte gelijk, hetgeen consequenties heeft voor de prognose. Adjuvante therapie met gelijke effectiviteit, hier gedefinieerd als de relatieve reductie van het risico op recidief of overlijden, zal in termen van toename in genezingskans verschillend uitwerken. Voor de beslissing om wel of geen adjuvante systemische therapie te geven zal derhalve consensus moeten worden bereikt over twee vragen: (a) welke toename in genezingskans dient te worden nagestreefd, met andere woorden, welke toename wordt als passend gezien? (b) bij welke patiënten en met *In de lijst met auteurs zijn alle aan de consensus deelnemende organisaties vertegenwoordigd. Integraal Kankercentrum Rotterdam, Rotterdam, mw.dr.m.bontenbal, internist; Integraal Kankercentrum Midden-Nederland, Utrecht, dr.j.w.r.nortier, internist; Integraal Kankercentrum Oost, Nijmegen, dr.l.v.a.m.beex, internist; Integraal Kankercentrum Amsterdam, Amsterdam, dr.p.bakker, internist; Integraal Kankercentrum Limburg, Maastricht, dr.p.s.g.j.hupperets, internist; Integraal Kankercentrum West, Leiden, M.A.Nooij, internist; Integraal Kankercentrum Noord, Groningen, dr.h.van Veelen, internist; Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven, dr.g.vreugdenhil, internist; Integraal Kankercentrum Stedendriehoek Twente, Enschede, dr.d.j.richel, internist; Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Utrecht, prof.dr.g.h. Blijham, internist. Correspondentieadres: mw.dr.m.bontenbal, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam (bom@onch.azr.nl). Zie ook het artikel op bl samenvatting Er is overtuigend bewijs dat adjuvante systemische behandeling met chemotherapie of endocriene therapie voor alle patiënten met een resectabel mammacarcinoom resulteert in een langere overlevingsduur. De absolute winst in 10-jaarsoverleving varieert echter voor de verschillende groepen patiënten. Derhalve moeten bij de keuze van behandeling van iedere individuele patiënte de mate van de te verwachten risicoreductie en de mogelijk optredende bijwerkingen tegen elkaar worden afgewogen. Een groep internist-oncologen uit het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) hebben een richtlijn voor de behandeling van patiënten met een resectabel mammacarcinoom opgesteld. Uitgangspunt om te kiezen voor adjuvante systemische behandeling is een verwachte toename voor de betreffende patiënte van de overlevingskans na 10 jaar met 5% of meer. In de richtlijn wordt een onderscheid gemaakt tussen patiënten met en zonder okselkliermetastasen. Bij de patiënten met okselkliermetastasen spelen bij de keuze voor adjuvante systemische therapie als prognostische factoren mee: de menopauzale status, de leeftijd en de aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren in de tumor. Bij de patiënten zonder okselkliermetastasen spelen daarnaast als prognostische factoren mee: de omvang van de tumor, de mitoseactiviteitsindex of de histopathologische differentiatiegraad. welke behandeling wordt aan deze voorwaarden voldaan? Bij de beslissing zullen ook de bijwerkingen van de behandeling worden betrokken. Landelijke consensus. In dit artikel wordt een breed gedragen antwoord op beide vragen gegeven en wordt deze consensus samengevat in een richtlijn. Deze richtlijn is opgesteld door internist-oncologen afkomstig uit 984 Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21)

2 de regionale Integrale Kankercentra (vertegenwoordigd in het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON)) en door de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO). Ze is vervolgens in de mammatumorwerkgroepen van de regionale Integrale Kankercentra en door het NABON goedgekeurd door alle disciplines betrokken bij de behandeling van patiënten met borstkanker. De richtlijn is niet bedoeld om dwingend gebruikt te worden als protocol, doch om de behandelend arts te helpen bij het adviseren van de juiste behandeling bij elke patiënte in haar individuele omstandigheden. prognose, risicoreductie en winst in overleving Vóór de komst van de adjuvante systemische therapie was de 10-jaarsoverleving van patiënten met borstkanker bij wie okselkliermetastasen werden aangetoond ongeveer 30-40%, variërend van 40-60% voor patiënten met 1-3 aangetaste klieren tot ongeveer 25% voor patiënten met 4 of meer aangetaste klieren. Patiënten zonder manifeste uitzaaiingen in de okselklieren hadden een 10-jaarsoverleving van ongeveer 70-80%. Onderzoek naar het effect van adjuvante systemische therapie heeft aangetoond dat deze resulteert in een relatieve jaarlijkse reductie van de sterfte door borstkanker met gemiddeld 25%. Wanneer de kans op overlijden aan de ziekte voor een bepaalde patiënte 60% bedraagt in 10 jaar, zal 25% reductie van deze kans leiden tot een sterfterisico van 45% (60% 15%). De absolute 10-jaarsoverleving zal hiermee stijgen van 40 naar 55%. Wanneer de kans op overlijden aan de ziekte kleiner is, bijvoorbeeld 20-30%, zal 25% jaarlijkse relatieve reductie van de sterfte leiden tot een beperktere winst in absolute 10- jaarsoverleving, van 5-7%. Hieruit blijkt dat hoe kleiner de kans is op overlijden, des te kleiner is de absolute winst door adjuvante systemische therapie en des te groter het percentage patiënten dat ten onrechte wordt behandeld. Er is weinig bekend over welk absoluut percentage winst in overleving patiënten met borstkanker acceptabel vinden om behandeling met cytostatica te willen ondergaan. In een onderzoek bleek dat 50% van de patiënten die met chemotherapie behandeld waren, dit voor een overlevingswinst van 1% zou doen. 6 Anderen vonden dat 50% van de patiënten met borstkanker in de voorgeschiedenis, die niet eerder behandeld waren met chemotherapie, een dergelijke behandeling de moeite waard achtte voor een overlevingswinst van 5%. 7 Nederlandse patiënten met borstkanker gaven in een enquête aan een overlevingswinst van 5% de moeite waard te vinden (J.G.M.Klijn, schriftelijke mededeling, 1998). Nederlandse specialisten werkzaam in de oncologie blijken dezelfde mening te hebben als hun patiënten of zijn minder agressief (C.J.H.van de Velde, schriftelijke mededeling, 1998). Drempelwaarde voor overlevingskans. Op grond van deze gegevens is onder Nederlandse oncologen consensus bereikt dat adjuvante systemische therapie bij borstkanker wordt geadviseerd indien daarmee voor de betreffende patiënte de overlevingskans na 10 jaar met 5% of meer toeneemt. effectiviteit van adjuvante systemische therapie bij patiënten met een mammacarcinoom en lymfkliermetastasen in de oksel Chemotherapie. Vele gerandomiseerde onderzoeken alsmede de meta-analysen van de Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group hebben aangetoond dat chemotherapie de ziektevrije en de totale overlevingsduur van alle vrouwen met uitzaaiingen van de tumor in de okselklieren, vastgesteld door een klassiek okselkliertoilet (N + -patiënten), verbetert. De absolute 10-jaarsoverleving van premenopauzale N + -patiënten verbetert door adjuvante chemotherapie met 12%. Voor de totale groep postmenopauzale N + -patiënten is de absolute 10-jaarsoverlevingswinst beperkt tot 3%. Hierbij dient opgemerkt te worden dat bij de groep vrouwen ouder dan 50 jaar (de leeftijd waarop gemiddeld de menopauze intreedt) de effectiviteit van adjuvante chemotherapie met het klimmen van de leeftijd lijkt af te nemen. Het is niet bekend of dit een reële afname van effectiviteit is of juist wijst op de neiging van artsen de chemotherapie lager te doseren bij oudere patiënten. De relatieve jaarlijkse reductie van de sterfte door adjuvante chemotherapie bij patiënten in de leeftijdscategorie van jaar bedraagt ongeveer de helft van de reductie die gevonden wordt bij patiënten van jaar (8 versus 14%), terwijl deze reductie voor vrouwen jonger dan 50 jaar 27% bedraagt. De grootste winst van adjuvante chemotherapie wordt zowel bij de pre- als postmenopauzale patiënten gevonden in de groep met een tumor zonder oestrogeenreceptor (ER ). 3 De jaarlijkse relatieve reductie van de sterfte door adjuvante chemotherapie bij postmenopauzale patiënten met een ER -tumor bedraagt 17%; in absolute zin verbetert de overleving van deze postmenopauzale ER -N + -patiënten daardoor met ongeveer 10%. Bij postmenopauzale patiënten met een ER + -tumor is de relatieve reductie van de sterfte door chemotherapie slechts 9% en de absolute verbetering ongeveer 3%. Dezelfde getallen gelden voor chemotherapie toegevoegd aan tamoxifen bij postmenopauzale N + -patiënten. De postmenopauzale status wordt gedefinieerd als het uitblijven van menses gedurende tenminste 1 jaar. Bij twijfel wordt bepaling van de oestradiol- en follikelstimulerendhormoon(fsh)-spiegel in het serum aanbevolen. Patiënten die hormonale substitutie gebruiken, worden als premenopauzaal beschouwd. Over het effect van adjuvante chemotherapie bij patiënten van 70 jaar of ouder is weinig bekend. Derhalve kan deze behandeling voor deze laatste groep patiënten dan ook niet worden geadviseerd, ook niet in geval van ER -tumoren die een vergroot risico hebben. In de meta-analyse van 1998 werd ook vergeleken chemotherapie gedurende enkele maanden versus langdurige chemotherapie (1 tot 2 jaar) en anthracyclinebevattende chemotherapie versus niet-anthracyclinebevattende chemotherapie, de laatste in het bijzonder cyclo- Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21) 985

3 fosfamide-methotrexaat-fluorouracil(cmf)-kuren. 3 Chemotherapie in de vorm van CMF-kuren, gegeven gedurende 12 maanden, bleek niet beter dan behandeling gedurende 6 maanden. De gegevens over vergelijking van het effect van CMF met dat van anthracyclinebevattende behandelingen laten nog geen conclusie toe door beperkte follow-up en verschil in duur van behandeling. In enkele onderzoeken en ook in de meta-analyse is een gering verschil te zien ten voordele van de anthracyclinebevattende combinaties. Het is nog te vroeg om te stellen dat deze om die reden de voorkeur verdienen Ovariëctomie. Ovariëctomie door middel van chirurgie of radiotherapie toont bij premenopauzale N + -patiënten een overlevingswinst van 12%, hetgeen vergelijkbaar is met de winst bereikt door chemotherapie. 1 3 Het aantal vrouwen dat in onderzoeksverband behandeld is met ovariëctomie is echter veel kleiner dan het aantal vrouwen behandeld met chemotherapie en de overlevingswinst heeft daardoor een beperktere betrouwbaarheid. In de oudere onderzoeken waarin een groep vrouwen met ovariëctomie wordt vergeleken met een groep vrouwen zonder behandeling, ontbreekt een bepaling van de hormoonreceptor. In latere onderzoeken is de combinatie van ovariëctomie en chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen. Bij patiënten met een ER -tumor werd geen verschil gezien met het effect van chemotherapie; was de tumor echter ER +, dan leek ovariëctomie plus chemotherapie effectiever dan chemotherapie alleen. Dit verschil was echter statistisch niet significant. De oorzaak dat de ovariëctomie weinig lijkt toe te voegen aan chemotherapie is waarschijnlijk dat chemotherapie alleen al bij een groot aantal van de patiënten leidt tot uitval van de ovariële functie. Chemische ovariëctomie door middel van een analogon van luteïniserend-hormoon- releasing -hormoon (LHRH) zou theoretisch hetzelfde effect moeten hebben als chirurgische of radiotherapeutische ovariëctomie. Het is echter nog onbekend hoe lang LHRH-analoga gegeven moeten worden om eenzelfde therapeutisch resultaat te bewerkstelligen. Daarenboven zijn er nog onvoldoende gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken over chemische ovariëctomie al dan niet in combinatie met chemotherapie beschikbaar om de effectiviteit ervan te kunnen beoordelen. Tamoxifen. Adjuvante behandeling gedurende 5 jaar met tamoxifen is effectiever dan de behandeling gedurende 2 jaar en resulteert voor N + -patiënten (inclusief die ouder dan 70 jaar) met een ER + -mammacarcinoom in een absolute winst in 10-jaarsoverleving van 11%. 2 Anders dan in de eerdere meta-analyse blijkt uit de recente meta-analyse van 1998 dat bij adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende 5 jaar de overleving verbetert ongeacht menopauzale status en leeftijd van de patiënten. 3 Wel zijn in totaal minder premenopauzale patiënten behandeld en is er op dit punt dus meer onzekerheid. Daarenboven is bij deze berekeningen geen rekening gehouden met het al dan niet uitvallen van de ovariële functie door adjuvante chemotherapie bij de premenopauzale patiënten. Wanneer de ER-uitslag negatief is en die van de progesteronreceptor (PgR) positief, lijkt de winst van tamoxifen beperkter. Het aantal vrouwen echter bij wie dit laatste is onderzocht is te klein voor harde uitspraken. Bij een ER -PgR -tumor is de winst van adjuvante behandeling met tamoxifen beperkt tot een halvering van de kans op een contralateraal mammacarcinoom. Tamoxifen gegeven gedurende 10 jaar lijkt niet effectiever dan de behandeling gedurende 5 jaar Patiënten met een ER -tumor hebben weinig baat bij adjuvante hormonale therapie. Het toevoegen van tamoxifen aan chemotherapie resulteert in een reductie van het overlijdensrisico vergelijkbaar met die bij behandeling met chemotherapie alleen. Tamoxifen en endometriumcarcinoom. Langdurige behandeling met tamoxifen resulteert in een toename van het aantal optredende endometriumcarcinomen. Na 5 jaar behandeling met tamoxifen is de (kleine) kans op het ontstaan hiervan toegenomen met een factor 4 tot 5. 2 In absolute zin betekent dit een cumulatief risico om aan endometriumcarcinoom te overlijden van 2 promille gedurende 10 jaar. De winst in overleving met betrekking tot het mammacarcinoom is echter vele malen groter dan de kans op het eerder overlijden ten gevolge van een endometriumcarcinoom. Daarnaast is er een proportionele afname van het risico op een contralateraal mammacarcinoom van 47%. Vroegtijdige screeningsmethoden om het eventueel ontstaan van een endometriumcarcinoom op te sporen ontbreken Spotting blijkt een vroeg symptoom te zijn. Deze klacht en andere problemen van gynaecologische aard, zoals vloeiingen of pijn in de onderbuik, zijn redenen om de patiënte te verwijzen naar de gynaecoloog. Omdat hormonale therapie kan leiden tot een blokkering van de tumorcellen in de rustfase van de celcyclus, een fase waarin chemotherapie minder effectief is, is het niet raadzaam om chemotherapie en hormonale therapie te combineren; men dient de behandelingen sequentieel toe te passen: chemotherapie gevolgd door hormonale therapie. Richtlijn voor lymfklierpositieve patiënten. De hier beschreven gegevens over de effectiviteit van adjuvante chemotherapie en endocriene therapie bij de verschillende patiëntengroepen werden door de Nederlandse oncologen onderschreven. Gevoegd bij de consensus over welke winst in overleving voldoende is om adjuvante therapie te adviseren, kon een richtlijn worden opgesteld (tabel). Premenopauzale N + -patiënten krijgen chemotherapie geadviseerd. Deze bestaat uit 6 kuren CMF (met cyclofosfamide oraal) of 4-6 kuren anthracyclinebevattende chemotherapie. Ovariëctomie is voor premenopauzale patiënten met een ER + - en/of PgR + -tumor een aanvaardbaar alternatief, indien behandeling met chemotherapie op medische gronden niet gewenst is of indien patiënte behandeling met chemotherapie afwijst. Na adjuvante chemotherapie wordt bij deze categorie patiënten (premenopauzale met een ER + - en/of PgR + -tumor) alsnog het uitschakelen van de ovariële functie dan wel behandeling met tamoxifen gedurende 5 jaren geadviseerd. Lopende onderzoeken moeten duidelijkheid verschaffen of de combinatie van deze endo- 986 Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21)

4 Richtlijn voor adjuvante systemische therapie bij patiënten met een resectabel mammacarcinoom, uitgesplitst naar het al of niet aanwezig zijn van metastasen in de okselklieren lymfkliermetastasen in de oksel (N + -patiënten) receptor menopauzale status/leeftijd premenopauzaal postmenopauzaal < 70 jaar 70 jaar ER + en/of PgR + chemotherapie met endocriene therapie* tamoxifen (eventueel met chemotherapie) tamoxifen ER en PgR chemotherapie chemotherapie geen therapie geen lymfkliermetastasen in de oksel (N0-patiënten) tumorgrootte differentiatiegraad of mitoseactiviteitsindex q BR I/II of MAI < 10 BR III of MAI 10 < 1 cm geen therapie geen therapie 1-3 cm geen therapie zoals bij N + -patiënten > 3 cm zoals bij N + -patiënten zoals bij N + -patiënten ER = oestrogeenreceptor; PgR = progesteronreceptor. *Endocriene therapie na de chemotherapie toepassen. Geeft beperkte therapeutische winst in combinatie met tamoxifen; te overwegen bij jonge patiënten met een slechte prognose. Hierover zijn onvoldoende gegevens voor een advies. De differentiatiegraad wordt uitgedrukt met de gemodificeerde Bloom-Richardson(BR)-gradering: matig tot goed gedifferentieerd (respectievelijk BR I en BR II); slecht gedifferentieerd (BR III). De mitoseactiviteitsindex (MAI) geeft het aantal mitosen zichtbaar in het tumorweefsel per 10 microscoopvelden met sterke vergroting. qper instituut moet men vaststellen welke van beide risicofactoren gebruikt wordt. criene strategieën (uitval van de ovariële functie plus tamoxifen) kan leiden tot een betere kans op overleving. Het advies voor postmenopauzale N + -patiënten met een ER + - en/of PgR + -tumor is tamoxifen gedurende 5 jaar; bij een ER - en PgR -tumor is dit chemotherapie (als bij de premenopauzale patiënten). In het algemeen geeft toevoeging van chemotherapie aan tamoxifen bij de postmenopauzale patiënte met een ER + -tumor geen toename in 10-jaarsoverleving met 5%. Bij hoge risico s (> 50% kans op sterfte in 10 jaar ondanks behandeling met tamoxifen) zal dit, gezien de relatieverisicoreductie van ongeveer 10%, wel zo zijn. Alleen in dergelijke gevallen (groot aantal aangetaste klieren, andere prognostisch slechte factoren) en bij gemotiveerde jonge postmenopauzale patiënten is chemotherapie gevolgd door tamoxifen te overwegen. effectiviteit van adjuvante systemische therapie bij patiënten met een mammacarcinoom zonder lymfkliermetastasen in de oksel Patiënten met een primair resectabel mammacarcinoom bij wie geen uitzaaiingen in de okselklieren kunnen worden aangetoond (N0-patiënten) hebben een veel kleinere kans (< 30%) dat er metastasen op afstand aanwezig zijn dan patiënten met een N + -mammacarcinoom. Hoewel er geen verschil in therapiegevoeligheid bestaat tussen patiënten met een N + - of een N0-mammacarcinoom, zal door de kleinere kans op het bestaan van afstandsmetastasen bij N0-patiënten de absolute winst in overlevingsduur kleiner zijn. Daardoor zal behandeling van de gehele groep N0-patiënten leiden tot ongewenste overbehandeling. Additionele prognostische factoren. Het is dus belangrijk bij patiënten met een N0-mammacarcinoom additionele prognostische factoren te vinden waarmee men een onderscheid kan maken tussen patiënten met een 10-jaarsoverleving boven of onder de 80%. Bij een reductie van het relatieve risico op overlijden met 25%, zoals gebruikelijk bij adjuvante systemische therapie, wordt daarmee namelijk de grens tussen wel of niet 5% winst in absolute 10-jaarsoverleving aangegeven. Persoonsgebonden factoren, zoals leeftijd, menopauzale status en gewicht, lijken met uitzondering van een waarschijnlijk slechtere prognose voor zeer jonge patiënten (< 35 jaar) van weinig of geen betekenis. Van de tumorgebonden factoren is de prognostische betekenis beschreven van: grootte; histologisch type; differentiatiegraad; nucleaire gradering; mitoseactiviteitsindex; fractie van de cellen in S-fase; labelingsindex met radioactief thymidine; DNA-ploïdie; productie van urokinaseplasminogeenactivator (UPA), plasminogeenactivatorremmer type 1 (PAI-1) en metalloproteïnase en overexpressie van het HER2-neu-oncogen. Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21) 987

5 Als wij voor de factoren als voorwaarden nemen uitgebreid onderzocht en bepaling algemeen toegankelijk, dan blijven grootte van de tumor, histopathologische kenmerken, differentiatiegraad, nucleaire gradering en de mitoseactiviteitsindex over. Van de jongste generatie prognostische factoren blijken met name de UPA- en de PAI-1-productie in multivariate analysen belangrijk te zijn. De bepaling daarvan is echter nog niet algemeen toegankelijk. Deze bepaling en andere prognostische factoren van de nieuwe generatie zullen in de toekomst zeker een rol gaan spelen bij het vaststellen welke patiënten voor behandeling met adjuvante systemische therapie in aanmerking komen. Risicodifferentiatie. Op basis van de algemeen toepasbare prognostische factoren is consensus bereikt over de volgende risicodifferentiatie. Patiënten met een grootste tumordiameter < 1 cm hebben een overleving na 10 jaar van meer dan 90%. Bij een tumordiameter > 3 cm is deze kans gedaald tot minder dan 70%. Met additionele risicofactoren kan men bij patiënten met een tumordiameter variërend van 1 tot 3 cm een onderscheid maken tussen patiënten die een kans hebben van minder dan 70% tot meer dan 85% op een overleving na 10 jaar. Voor deze risicodifferentiatie kan gebruik worden gemaakt van de gemodificeerde Bloom-Richardson(BR)-gradering voor differentiatiegraad van de tumor: matig tot goed gedifferentieerd (respectievelijk BR I en BR II) levert een prognose van meer dan 85%, slecht gedifferentieerd (BR III) een van minder dan 70%, of van de mitoseactiviteitsindex 17 (< 10 mitosen in het tumorweefsel per 10 microscoopvelden met sterke vergroting komt overeen met een prognose van 90% en 10 mitosen met een prognose van minder dan 70%). De aanwezigheid van ER en PgR is niet belangrijk voor de inschatting van de prognose op langere termijn. Wel wordt de receptorstatus gebruikt als predictieve factor voor de reactie op therapie en dus om te besluiten wel of niet met endocriene therapie te behandelen. Chemotherapie. Er is overtuigend bewijs dat adjuvante chemotherapie resulteert in een beperkte, doch zekere toename van de (ziektevrije) overleving van patiënten met een N0-mammacarcinoom Uit tenminste 2 gerandomiseerde onderzoeken, waarin chemotherapie specifiek werd onderzocht bij patiënten met een N0- mammacarcinoom, is dit voordeel aangetoond Daarbij was wel een selectie gemaakt van N0-patiënten met een hogere dan gemiddelde kans op recidief en overlijden. Uit de gegevens van de meta-analyse voor de totale groep patiënten blijkt, dat de relatieve reductie van de sterftekans niet sterk afhankelijk is van de menopauzale status, doch afneemt met het klimmen van de leeftijd boven de 50 jaar. Dit resulteert in een absolute winst in 10-jaarsoverleving voor premenopauzale N0-patiënten van 7% en voor de gehele groep postmenopauzale N0- patiënten van 2%. Daarbij moet worden opgemerkt, dat bij de postmenopauzale groep het grootste effect wordt gezien bij patiënten met een ER -tumor. Al met al lijken de gegevens vergelijkbaar met die van N + -patiënten, met dien verstande dat bij de N0-patiënten de uitgangsprognose beter is. Endocriene therapie. Ovariëctomie is slechts bij een klein aantal premenopauzale N0-patiënten onderzocht. De relatieverisicoreductie is gelijk aan de reductie bij patiënten met een N + -mammacarcinoom. In de geanalyseerde onderzoeken resulteert dit in een absolute winst in 15-jaarsoverleving van 6%. 1 Het relatieve effect van tamoxifen bij N0-patiënten met een ER + -tumor is eveneens gelijk aan dat bij patiënten met een N + -mammacarcinoom, en is een absolute winst van 6% in 10-jaarsoverleving. 2 Richtlijn voor lymfkliernegatieve patiënten. De richtlijn voor systemische adjuvante behandeling van N0-patiënten is gebaseerd op de richtlijn voor N + -patiënten, die in dit geval wordt toegepast op die N0-patiënten bij wie een 10-jaarsoverleving van minder dan 80% wordt verwacht. Patiënten met een tumor kleiner dan 1 cm of een tumor van 1-3 cm met een mitoseactiviteitsindex < 10 of met een goed/matig gedifferentieerde tumor behoeven geen adjuvante systemische behandeling. Voor de overige patiënten die een duidelijk minder gunstige prognose hebben, is het behandelingsadvies conform het advies bij de groep N + -patiënten (zie de tabel). conclusie Op grond van de huidige beschikbare literatuurgegevens en uitgaande van een beoogde winst in 10-jaarsoverleving van tenminste 5% heeft de stuurgroep bestaande uit vertegenwoordigers van de regionale Integrale Kankercentra, afgevaardigd in het NABON, de behandelingsrichtlijn opgesteld zoals beschreven in de tabel. Aanbevelingen met betrekking tot de volgorde of combinatie van behandeling met chemotherapie en radiotherapie kunnen door het ontbreken van eenduidige gegevens uit gerandomiseerd onderzoek hiernaar niet worden gegeven. Overtuigend is in de literatuur aangegeven dat van de in grote onderzoeken gebruikte doseringen en frequentie van toediening van de chemotherapie zo weinig mogelijk moet worden afgeweken. Adjuvante systemische therapie van borstkanker leidt tot winst in overleving zowel voor vrouwen met als zonder uitzaaiingen in de oksellymfklieren. Verdere verbetering van de behandelingsresultaten is nog steeds gewenst. Dit brengt de noodzaak met zich mee om zoveel mogelijk patiënten te behandelen in onderzoeksverband. Het is te verwachten dat op basis van de resultaten van dergelijke onderzoeken een richtlijn als de hier gepresenteerde met regelmaat moet worden aangepast. Voor borstkanker is hiervoor nu de gewenste overlegstructuur geschapen in het NABON en NVMO. abstract Adjuvant systemic therapy for patients with resectable breast cancer; guideline from the Dutch National Breast Cancer Platform and the Dutch Society for Medical Oncology There is an abundance of evidence that adjuvant systemic therapy with chemotherapy or endocrine therapy results in better survival for all patients with resectable breast cancer. The absolute 10-year survival advantage however varies for the different patient groups. Therefore, for each individual pa- 988 Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21)

6 tient the choice of adjuvant therapy must take into account the potential benefits and the possible side effects. A group of medical oncologists from the Dutch National Breast Cancer Platform (NABON) and the Dutch Society for Medical Oncology (NVMO) prepared a guideline for the treatment of patients with early resectable breast cancer. The criterium for choosing adjuvant systemic therapy for the individual patient is an expected increase in 10-year survival of 5% or more. In the guideline a difference is made between patients with and without axillary lymph node metastasis. In patients with axillary lymph node metastasis the choice for adjuvant systemic therapy depends on the following prognostic factors: menopausal status, age, and the presence of estrogen and progesterone receptors in the tumour. In patients without axillary lymph node metastasis the choice depends also on the following prognostic factors: the size of the tumour, the mitotic activity index, or the histopathologic grade of differentiation. literatuur 1 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Lancet 1996;348: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;352: The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Adjuvant systemic therapy for women with node-positive breast cancer. CMAJ 1998;158 Suppl 3:S The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Adjuvant systemic therapy for women with node-negative breast cancer. CMAJ 1998;158 Suppl 3:S Ravdin PM, Siminoff IA, Harvey JA. Survey of breast cancer patients concerning their knowledge and expectations of adjuvant therapy. J Clin Oncol 1998;16: Lindley C, Vasa S, Sawyer WT, Winer EP. Quality of life and preferences for treatment following systemic adjuvant therapy for earlystage breast cancer. J Clin Oncol 1998;16: Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, Norris BD, Shepherd LE, Abu-Zahra H, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1998;16: Buzdar AU, Hortobagyi GN, Singletary S, Theriault R, Booser D, Asmar L, et al. Long-term efficacy data of FAC-adjuvant therapy in breast cancer a single institution s experience. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:119a. 10 Fisher B, Dignam J, Bryant J, DeCilles A, Wickerham DL, Wolmark N, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88: Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, McDonald CC, Dewar JA, Hawkins RA, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996;74: Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph nodepositive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996;88: Love CDB, Muir DB, Scringeour JB, Leonard RCF, Dillon P, Dixon JM, et al. Investigation of endometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evolution of the role of endometrial screening. J Clin Oncol 1999;17: Mourits MJE, Zee AGJ van der, Willemse PHB, Hoor KA ten, Hollema H, Vries EG de, et al. Discrepancy between ultrasonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol 1999; 73: Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19: Henson DE, Ries L, Freedman LS, Carriaga M. Relationship among outcome, stage of disease, and histologic grade for 22,616 cases of breast cancer. The basis for a prognostic index. Cancer 1991;68: Baak JPA and other collaborators of the Multicenter Morphometric Mammary Carcinoma Project. Selection of lymph node negative unfavourable premenopausal breast cancer patients for adjuvant systemic therapy can be best done by the MAI [abstract]. J Pathol 1999;189S:4. 18 Mansour EG, Gray R, Shatila AH, Tormey DC, Cooper MR, Osborne CK, et al. Survival advantage of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer: ten-year analysis an intergroup study. J Clin Oncol 1998;16: Fisher B, Dignam J, Mamounas EP, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond C, et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: eight-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil. J Clin Oncol 1996;14: Coates A. International Breast Cancer Study Group trials. Recent Results Cancer Res 1998;152: Aanvaard op 16 december 1999 Bladvulling Gemangeld Dr. joseph priestley heeft een rapport uitgebracht over een buurtepidemie van 41 typhoïdgevallen in drie nette straten, terwijl een naburige zeer vervallen buurt vrijgebleven is. Uit een nauwkeurig onderzoek bleek, dat geenerlei voedingsmiddel kon beschuldigd worden, maar dat het mangelgoed, dat buitenshuis te mangelen wordt gegeven, en dat blijkbaar in de wasch niet kiemvrij wordt, de besmetting heeft overgebracht; 26 gevallen behoorden tot de clientèle der 4 hier mangelt men s van de buurt. Vier gevallen liepen doodelijk af. Ontsmetting der woningen, lijf- en beddegoederen en mangels en vervoer van alle lijders naar het gasthuis maakte spoedig een einde aan de epidemie. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1900;44II:741.) Arts en apotheker Een vrederechter had onlangs te beslissen tusschen een apotheker en de erfgenamen van een arts, die hem een rekening hadden toegezonden wegens geneeskundige diensten, door den overledene aan den apotheker bewezen. De laatste beriep zich op de alom bestaande gewoonte, dat een apotheker door den dokter pro deo wordt behandeld. De vrederechter erkende het bestaan dezer gewoonte, doch constateerde, dat die niet zóó algemeen was, om haar als een recht te beschouwen en veroordeelde den apotheker tot betaling. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1900;44II:501.) Ned Tijdschr Geneeskd mei;144(21) 989