AL AMYLOIDOSE. Annemiek Broyl ErasmusMC

Transcriptie

1 AL AMYLOIDOSE Annemiek Broyl ErasmusMC

2 AMYLOIDOSE OVERVIEW Amyloïdose wordt gekenmerkt door extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren AL amyloidose > neerslagen bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambda ketens De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B- of plasmacelpopulatie.

3 Amyloidose TYPE BRON van AMYLOID BETROKKEN ORGANEN AL (Primaire) amyloidose Amyloid lichte keten AA (Secundaire) Amyloidose Amyloid A eiwit TTR(familiale) Amyloidose Mutant transthyretin SSA (Senile systemische Amyloidose) Beenmerg, lichte ketens geproduceerd door MK B-cel of plasmacelpopulatie Circulerende inflammatoire eiwitten (Serum amyloid A) Onstabiele mutant transthyretin geproduceerd in de lever Wild-type (normaal) transthyretin Nieren, hart, lever, GI, zenuwstelsel Nieren, lever Zenuwstelsel, hart Hart

4 Amyloidfibrillen protofilament β-sheet De structuur van de amyloidfibril maakt het mogelijk dat congo rood kleuring zich tussen de protofilamenten voegt (Merlini, NEJM 349,583,2003)

5 Kenmerken AL amyloid In H&E kleuring van in parrafine-ingebed weefsel, ziet amyloidneerslag eruit als homogeen, eosinofiel-achtig materiaal in het interstitium en wanden van de bloedvaten. Amyloïdneerslag, hoge affiniteit voor kongorood, onder lichtmicroscopie een rode verkleuring, met gepolariseerd licht een typische appelgroene verkleuring

6 Denk aan Amyloidose als: DIAGNOSE AMYLOIDOSE Non-diabetisch nephrotisch syndroom (eiwit verlies urine) Non-ischemische cardiomyopathie of LVH Hepatomegalie zonder afwijkingen bij scan Chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie Atypisch myeloom : urine lichte ketens en BM < 10 % plasma cellen Verricht: M-proteine, lichte ketens in urine, FLC (serum). Biopt: Beenmerg en buikvetbiopt (of aangedaan orgaan). Congo rood kleuring. Vaststellen prognose: ECHO cor, NT-pro-BNP, troponine, urinezuur, β2m Start behandeling: Gebaseerd op prognostische markers

7 DIAGNOSE AL AMYLOIDOSE I Histologisch biopt: congorood kleuring Histologisch biopt van: abdominale subcutane vetpunctie (sens %, spec. 100%); rectumbiopt (sens %, spec. 100%); beenmergbiopt (minder sensitief); indien bovenstaande procedures negatief, en toch sterke verdenking op amyloïd: biopsie verdachte weefsel of orgaan

8 SAP SCAN Serum amyloid protein (SAP) is de identieke serumvorm van amyloid P component Het is tevens een pathologische chaperone voor amyloid, dat zich bindt aan amyloïd; amyloidfibrillen bedekt met SAP zijn beter beschermd tegen fagocytose en proteolyse SAP SAP SCAN Door een koppeling van SAP aan een geringe hoeveelheid radioactief jodium 123 kan de plaats waar SAP zich bindt zichtbaar worden gemaakt via de scintigrafie voor achter voor achter Milt, nieren, bijnier Normaal Amyloidose

9 AANGEDANE ORGANEN STOLLING: Bloedingsneiging door verlaagde stollingsfactoren Antiplasmine, factor X GASTRO-INTESTINAAL: Motiliteitsstoornissen, pseudo-obstructie beeld, diarree, obstipatie, resorptiestoornissen, (pseudo-)poliepeuze zwellingen, ulceraties. HUID: Onderhuidse bloedingen, fragiliteit van bloedvaatjes in de huid, bleke, wasachtige huid, kaalheid, dystrofische nagels. TONG: Vergrote tong met indentaties (afdrukken van de tanden en kiezen in de tongrand). HART: Decompensatio cordis (vooral rechts), geleidingsstoornissen en ritmestoornissen. LONGEN:diffusiestoornissen, onverklaard pleuravocht. NIER: Proteïnurie en nierfunctieverlies. ZENUWEN: Perifere polyneuropathie Autonome neuropathie

10 Ecchymoses en purpura macroglossie KLINIEK Interstitieel beeld Ecchymoses en purpura Polyneuropathie, carpaal tunnel syndroom

11 Amyloidose en stolling Wasbeer ogen (racoon eyes) Factor Xa tekort Factor Xa en α2-antiplasmine tekort als gevolg van binding aan amyloidfibrillen Onvoldoende remming van plasmine

12 Klinische syndromen in amyloidose Orgaan Percentage (%) Cardiale amyloidose 38 Renale amyloidose 30 Polyneuropathie 15 Gastro-intestinale amyloidose 13 Soft tissue amyloidose 7 Rochester, Mayo clinic

13 AL Amyloidose Oorzaken AL amyloidose 30% multipel myeloom 70% MGUS Complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam) Incidentie 8 in Veelal ouderen, gemiddelde leeftijd 67 jaar Prognose < 65 jr, met ASCT: mediane OS 36 maanden < 65 jr met conventionele behandeling: maanden < 65 jr met cardiale betrokkenheid: mediane OS < 12 maanden > 65 jr, geen ASCT: mediane OS 9 maanden

14 Case control study of high-dose treatment with ASCT: survival (Dispenzieri Blood 103, 3960, 2004)

15 M-proteine in amyloidose Serum M-proteine in amyloidose (g/l) Distributie van zware/lichte ketens in amyloidose (%) M K 40 A none GK 10 GL > 1.5 D L

16 PROGNOSTISCHE MARKERS I Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation Dispenzieri, Blood 104, 1881, 2004

17 PROGNOSTISCHE MARKERS II Overall survival from diagnosis was inferior among 502 patients with serum uric acid levels >8 mg/dl vs 8 mg/dl. presence of 1 or more of the following risk factors: 1. uric acid >8 mg/dl, 2. cardiac troponin T >0.035 ng/ml, 3. N-terminal propeptide of brain-type natriuretic peptide >332 pg/ml. Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:

18 Kaplan-Meier curves showing ability of high uric acid levels to identify patients with poorer outcome among patients considered higher risk on the basis of various cardiac abnormalities septal thickness >15 mm (top left), ejection fraction <50% (top right), cardiac troponin T >0.035 ng/ml NTproBNP >332 pg/ml Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83: Mayo Foundation for Medical Education and Research

19 Kaplan-Meier curves demonstrating differences in overall survival Time from diagnosis Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83: Mayo Foundation for Medical Education and Research

20 Kaplan-Meier curves demonstrating differences in overall survival Time from transplant. Median OS uric acid > 8 mg/dl = 55 mo Median OS uric acid 8 mg/dl = 78.6 mo Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83: Mayo Foundation for Medical Education and Research

21 Number of risk factors (uric acid, cardiac troponin, NT-pro-BNP) and OS Risk factors None Median OS from diagnosis (months) Risk factors None Median OS from ASCT (months) Not reached 1 Not reached Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:

22 PROGNOSTISCHE MARKERS III Free light chain Absolute levels of immunoglobulin FLC more relevant than the FLC ratio. Attainment of a low absolute level of involved immunoglobulin free light chain rather than a percentage reduction is the best immunoglobulin FLC predictor for hematologic response, organ response, and overall survival after PBSCT. Pretransplant FLC: prognostic value for OS, appears to be associated with more advanced disease. Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8

23 Behandeling Afhankelijk van prognostisch profiel van patient Uitsluiten ernstig orgaan falen Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie) Adequate ondersteunende behandeling Includeren in klinische studies Als 1 orgaan is aangedaan, kan evt transplantatie een optie zijn Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan

24 Results of treatment of AL amyloidosis Rx Hematological Organ Time to TRM OS response % response % response % yr HDM months 15 > 3 VAD months 7 MP months 2 1,5-6 Thal months 3

25 European Myeloma Network (EMN) Patienten met AL amyloidose: Niet geschikt voor melphalan 200 mg/m 2 en ASCT Geschikt voor ASCT na melphalan 200 mg/m 2, maar weigeren ASCT Fase III trial: Melfalan en Dexamethason (MDex) versus Bortezomib, Melfalan en Dexamethason (BMDex) voor onbehandelde patienten met systemische light-chain (AL) amyloidose Untreated systemic AL amyloidosis Stratification 0. patients eligible for MEL 200 ASCT who refuse transplant 1. cardiac stage I 2. Cardiac Stage II Arm A cycles 1 9 (28 days) M 0.22 mg/kg days 1-4 Dex 40 mg days 1-4 less than PR follow-up Assess after 3 cycles CR or PR+OR PR or better additional 3 cycles Assess after 3 cycles otherwise Randomization Arm B cycles 1 and 2 (28 days) B 1.3 mg/m 2 days 1, 4, 8, 11 M 0.22 mg/kg days 1-4 Dex 40 mg days 1-4 cycles 3-8 (35 days) B 1.3 mg/m 2 days 1, 8, 15, 22 M 0.22 mg/kg days 1-4 Dex 40 mg days 1-4 less than PR follow-up Assess after 3 cycles CR or PR+OR Phase II BMDex trial for cardiac stage III patients PR or better additional 3 cycles Assess after 3 cycles otherwise follow-up additional 3 cycles follow-up additional 2 cycles

26 HOVON104 (nog niet vermeld op hovonsite) Pt < 70 jaar; AL amyloïdose Geschikt voor ASCT fase III: Upfront dexamethason vs. bortezomib met dexamethason gevolgd door HDM en ASCT?

27 Behandeling buiten studie verband Als transplantatie kandidaat (< 65 jaar): Inductie met bortezomib/ dexamethason 1e alternatief: Lenalidomide/ dexamethason (bijv bij presentatie met neuropathie) Als geen transplantatiekandidaat (> 65 jaar/ cardiaal falen) 6 cycli melfalan/prednison/bortezomib of 4-6 cycli bortezomib/ dexamethason

28 Experimental therapies Iodinated doxorubicin Binds to amyloid fibrils SAP inhibitors Clear SAP from amyloid deposits Ligands to tetramers or precursor proteins Bind and clear precursors Immunization against fibrillar proteins Increases clearance of deposits Antisense to precursor genes Reduce production of precursors

29 Conclusies Diagnose: AL amyloidose wordt vaak niet herkend of verkeerd gediagnostiseerd Men moet er aan denken in geval van niet goed verklaarde orgaan falen Vaak meerdere biopten nodig van verschillende aangedane organen Adequate PA kleuring is hierin zeer belangrijk Behandeling: Afhankelijk van type amyloidose en orgaan betrokkenheid vast Afhankelijk van prognose and risico factoren Intensieve behandeling/ ASCT als BNP laag en leeftijd < 65 Amyloidosie vraagt om een multidisciplinaire aanpak