Myeloom afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? Michel van Gelder, hematoloog MUMC

Transcriptie

1 Myeloom afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? Michel van Gelder, hematoloog MUMC

2 Dankzegging Leden van de HOVON Myeloom werkgroep: Niels van de Donk en Sonja Zweegman, hematologen uit VUMC Gerard Bos, hematoloog, MUMC Collega s uit MUMC Jan Damoiseaux, immunoloog Marjolein van de Poel, hematoloog i.o. Sandrine Bours, reumatoloog

3

4 Hoe ga ik het doen? casuïstiek opfrissen en opdoen van kennis interactief

5 een zak met knikkers kost 20 de knikkers zijn 18 duurder dan de zak hoeveel kost de zak? Antwoord: 1 (1 +18 = 19; = 20)

6 een zak met knikkers kost 20 de knikkers zijn 18 duurder dan de zak hoeveel kost de zak? Antwoord: de zak kost 1 (1 +18 = 19; = 20)

7 Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel Myeloom is in de D.D. Waar ga je naar op zoek? En welke tests verricht je dan?

8

9 Anemie, Hypercalciëmie, Osteolyse, Nierinsufficiëntie

10 Eiwitspectrum + Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

11 Eiwitspectrum gammafractie + Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

12 Zware Keten Lichte Keten (kappa of lambda)

13 Lichte Keten (kappa of lambda) Zware Keten Constante delen (Fc)

14 Lichte Keten (kappa of lambda) Zware Keten Constante delen (Fc) Antigeen bindende variabele delen (Fab)

15 Normaal Waarom hebben we antistoffen die verschillen in hun antigeen-bindende delen?

16 Normaal Monoklonale plasmacelziekte

17 Bij monoklonale plasmacelziekte is er een band in het eiwitspectrum? normaal Multipel Myeloom + +

18 Wat is de verklaring voor de band in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte? normaal Multipel Myeloom + +

19 Watis de verklaringvoorde band in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte? Normaal Monoklonale plasmacelziekte

20 Polyklonaleantistoffen verschillen w.b. hun variabele delen in: 1. aantal aminozuren 2. totale lading van de aanwezige aminozuren

21 M-proteines hebben dezelfde grootte en lading; ze komen daarom alle op dezelfde plek uit in eiwitspectrum normaal Multipel Myeloom + +

22 Zware keten genherschikking Fab Hoe ontstaat diversiteit?

23 Samenvattend De band in het eiwitspectrum ontstaat doordat er overproductie is van één enkele antistof door vele plasmacellen die van een enkele afstammen deze afweerstoffen alle dezelfde grootte en lading hebben, in tegenstelling tot polyklonale antistoffen

24 Eiwitspectrum

25 Hoe bevestig je monoklonaliteit van de band in eiwitspectrum?

26 Immuunfixatie normaal serum + Serum 1 Gammafractie van EWS EWS ELP G A M κ λ antistoffen gebruikt tegen menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

27 Immuunfixatie normaal serum + Serum 1 Gammafractie van EWS EWS ELP G A M κ λ normaal 60% kappa en 40% lambda

28 Immuunfixatie normaal serum + Serum 1 waaromis erzo nbrede smear in de gammafractie en bijg, A, M, ƙ en ƛ? EWS ELP G A M κ λ antistoffen gebruikt tegen menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

29 brede smear in de gammafractie is omdat de verschillende antistoffen verschillen in grootte en lading van hun variabele delen + Normaal serum EWS ELP G A M κ λ antistoffen gebruikt tegen menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

30 welkevan dezesera bevatmonoklonaaleiwit? A Serum 1 Serum 2 B C ELP EWS G A M κ λ ELP EWS G A M κ λ Serum 3 Serum 4 D

31 Serum 1 polyklonaal A Serum 1 Serum 2 B C ELP EWS G A M κ λ ELP EWS G A M κ λ Serum 3 Serum 4 D

32 Serum 1 polyklonaal Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal Serum 4 alleenmonoklonaaligg-kappa A Serum 1 Serum 2 B C ELP EWS G A M κ λ ELP EWS G A M κ λ Serum 3 Serum 4 D

33 Serum 1 polyklonaal Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal Serum 4 alleenmonoklonaaligg-kappa A Serum 1 Serum 2 B C ELP EWS G A M κ λ ELP EWS G A M κ λ Serum 3 Serum 4 D

34 Serum 1 polyklonaal Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal Serum 4 alleenmonoklonaaligg-kappa A Serum 1 Serum 2 B C ELP EWS G A M κ λ ELP EWS G A M κ λ Serum 3 Serum 4 D

35 Immuunfixatie A Serum 2 B ELP EWS G A M κ λ C Serum 4 D

36 Samenvattend Immuunfixatie is dé test om vast te stellen of de band in het eiwitspectrum monoklonaal is

37 Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel Myeloom is in de D.D. Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne Myeloom uitgesloten?

38 Vrije lichte ketens (FLC) Kappa Lambda Normaal: Kappa Lambda verhouding 60% - 40%

39 Normaal Multipel myeloom

40 Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC) Serum flc Lambda (mg/l) Normal sera Serum flc Kappa (mg/l) Gevoeligheid 1 4 mg/l

41 Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC) Serum flc Lambda (mg/l) Normal sera Serum flc Kappa (mg/l) Wat gebeurt bij nierinsufficiëntie?

42 Lichte ketens worden renaal geklaard Serum Lambda (mg/l) Normal sera Kappa LCMM Lambda LCMM Renal impairment 0,1 0, Serum Kappa (mg/l) Lancet 2003; 361:

43 Multipel myeloom Serum Lambda (mg/l) Normal sera Kappa LCMM Lambda LCMM Renal impairment 0,1 0, Serum Kappa (mg/l) Lancet 2003; 361: Gevoeligheid 1 4 mg/l

44 niet-secernerend MM (3%) negatieve immuunfixatie in bloed en urine Serum flc Lambda (mg/l) Normal sera Kappa BJ Lambda BJ NSMM Serum flc Kappa (mg/l) Lancet 2003; 361:

45 Eiwitspectrum scheidt o.b.v. grootte en lading en is semi-kwantitatief Polyklonaal Ig verschilt qua grootte en lading Monoklonaal Ig : geen verschil in grootte en lading daarom band in EWS Immuunfixatie bevestigt monoklonaliteit Vrije lichte keten bepaling verhoogt sensitiviteit voor monoklonaliteit tot 99%

46 Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel myeloom is in de D.D. Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne FLC: kappa / lambdaratio 689

47 Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne FLC: kappa / lambdaratio 689 Diagnose Myeloom gesteld?

48 Nee, Myeloom diagnose vraagt in dit geval om aantonen monoklonale plasmacellen

49 Concepten bij indeling klonale plasmacel ziekte Pre-maligne (expectatief beleid) Maligne (behandelen)

50 Klonale plasmacel ziekten zijn Heterogeen

51 Polderen over Criteria die Behandeling Rechtvaardigen RajkumarS V, et al., Lancet Oncology2014, e538

52 Oude benamingen Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom MGUS = monoklonale gammoptahievan onbekende significantie

53 Oude benamingen Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom SmolderingMyeloma= er tussenin MGUS = monoklonale gammoptahievan onbekende significantie

54 Concensus indeling klonale plasmacel ziektes Pre-maligne = Asymptomatisch (expectatief beleid) MGUS Smeulend Myeloom zonder kenmerken met >80% kans op symptomen < 2 jaar Maligne = Smeulend Myeloom met kenmerken met >80% kans op symptomen < 2 jaar (bijna) Symptomatisch (behandelen) Multipel Myeloom

55 Multipel Myeloom huidige diagnostische criteria 10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en 1 van de volgende criteria:

56 Multipel Myeloom huidige diagnostische criteria 10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en 1 van de volgende criteria: gereviseerde oude criteria Hypercalciëmie 0.25 mmol/l > ULN, of > 2.75 Nierfalen klaring < 40 ml/min Anemie Hb> 1.2 mmol/l > ULN, of <6.2 Osteolytische bot laesies 1 osteolytischebotlaesies op CT of PET-CT

57 Multipel Myeloom huidige diagnostische criteria 10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en 1 van de volgende criteria: gereviseerde oude criteria Hypercalciëmie 0.25 mmol/l < ULN, of > 2.75 Nierfalen klaring < 40 ml/min Anemie Hb> 1.2 mmol/l < ULN, of < 6.2 Osteolytische bot laesies 1 osteolytischebotlaesies op CT of PET-CT toegevoegde criteria bij smeulend myeloom 60% klonale plasmacellen in BM FLC kappa/lambdaratio 100 >1 focale laesie ( 5 mm) op MRI skelet

58 lager risico Smeulend Myeloom en MGUS huidige diagnostische criteria Lager risico smeulend myeloom MGUS M-proteïne (IgGof IgA) 30g/L, of urine M-proteïne 500mg/24uur, en/of 10-60% klonaleplasmacellen in beenmerg, en geen Myeloom criteria, en geen aanwijzing voor ALamyloidose M-proteïne (IgGof IgA) <30g/L, en urine M-proteïne <500mg/24uur, en <10% klonale plasmacellen in beenmerg, en geen Myeloom criteria, en geen aanwijzing voor AL amyloidose

59 Hoe kun je klonaliteitvan plasmacellen aantonen?

60 Normaal Plasmacellen in beenmerg verschillen, omdat - ze verschillende afweerstoffen maken - elke plasmacel, naast IgG, of kappa of lambda gebruikt

61 Normaal Klonale plasmacellen

62 Plasmacel klonaliteitin beenmergbiopt Plasmacel kleuring (CD138) kappa lambda

63 komt bij osteoporose spreekuur van de reumatoloog; deze zet, conform de richtlijn, onderzoek in naar alternatieve oorzaken voor osteoporose. Eiwitspectrum: band van 7 g/l in de gammafractie reumatoloog belt internist: is dit myeloom?

64 dilemma Broze botten komen heel veel voor > 50 jaar heeft 5% M-proteïne X-wervels niet altijd zó duidelijk

65 dilemma Broze botten komen heel veel voor > 50 jaar heeft 5% M-proteïne Hoe vaak is sprake van Myeloom bij (verdenking) osteoporose? A. 0.1% B. 0.5% C. 1% D.5%

66 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum Bo Abrahamsen, BMJ 2004

67 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose Bo Abrahamsen, BMJ 2004

68 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 21 M-proteïne Bo Abrahamsen, BMJ 2004

69 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 21 M-proteïne 13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom Bo Abrahamsen, BMJ 2004

70 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 408 geen osteoporose 21 M-proteïne 8(2%) M-proteïne (MGUS) 13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom Bo Abrahamsen, BMJ 2004

71 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 408 geen osteoporose 21 M-proteïne 8(2%) M-proteïne (MGUS) 13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. algehele populatie (95%CI ) PPV 18% number needed to test 122 Bo Abrahamsen, BMJ 2004

72 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 408 geen osteoporose 21 M-proteïne 8(2%) M-proteïne (MGUS) 13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. algehele populatie (95%CI ) PPV 18% number needed to test 122 Bo Abrahamsen, BMJ 2004

73 799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: is sprake van osteoporose? %>70 jaar n=799 DEXA & eiwitspectrum 366 osteoporose 408 geen osteoporose 21 M-proteïne 8 M-proteïne (MGUS) 13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. algehele populatie (95%CI ) PPV 18% number needed to test 122 Fragility fracturen: - alle 3 myeloom patiënten - 28% bij MGUS - 36% bij geen M-proteïne Bo Abrahamsen, BMJ 2004

74 Osteoporose + fractuur + M-proteïne Myeloom

75 Osteoporose + fractuur + M-proteïne Myeloom Je moet op zoek naar osteolyse!

76 Myeloom en nierinsufficiëntie Casus 1 Man, 66 jaar Blanco voorgeschiedenis Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 2400 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 600 Casus 2 Man, 66 jaar 32 jaar DMII, al jaren insuline Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 165 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 14

77 Myeloom en nierinsufficiëntie Casus 1 Man, 66 jaar Blanco voorgeschiedenis Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 2400 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 600 Casus 2 Man, 66 jaar 32 jaar DMII, al jaren insuline Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 165 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 14 Myeloom-gerelateerde nierinsufficiëntie? Nader onderzoek noodzakelijk?

78 Nierinsufficiëntie door Myeloom Uitsluitend cast nefropathie Lichte keten cylinders in de tubuli Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l PA is bewijzend Overdiagnose vermijden Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen AL-amyloidose Cave andere mogelijke oorzaken

79 Cast nefropathie

80 Nierinsufficiëntie door Myeloom Uitsluitend cast nefropathie Lichte keten cylinders in de tubuli Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l PA is bewijzend Overdiagnose vermijden Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen AL-amyloidose Cave andere mogelijke oorzaken

81 Hoe goed zijn we in het vroegtijdig ontdekken van Myeloom bij follow-up van MGUS? Mayo Clinic n=80 met optimale follow-up die Myeloom ontwikkelden 16% o.b.v. afwijkingen bij follow-up 45% na ernstige complicatie 67% hiervan had pathologische fractuur 25% na minder ernstige symptomen 11% tijdens medische work-up voor andere aandoening Bianchi et al., Blood 2010, 2019

82 SEER-MedicarePopulatie analyse naar waarde van follow-up bij MGUS Myeloom patiënten (uit SEER database [USA]) gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties acuut nierfalen en/of dialyse pathologische of compressie fractuur ruggenmerg compressie hypercalciëmie Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 15 maanden eerder? Go et al., ClinLymphMyelomaLeuk 2015

83 SEER-MedicarePopulatie analyse naar waarde van follow-up bij MGUS Myeloom patiënten (uit SEER database [USA]) gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties acuut nierfalen en/of dialyse pathologische of compressie fractuur ruggenmerg compressie hypercalciëmie Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 15 maanden eerder? Vrijwel altijd gaat MGUS vooraf aan Myeloom Go et al., ClinLymphMyelomaLeuk 2015

84 SEER-MedicarePopulatie analyse naar waarde van follow-up bij MGUS Myeloom patiënten (uit SEER database [USA]) gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties acuut nierfalen en/of dialyse pathologische of compressie fractuur ruggenmerg compressie hypercalciëmie Wel of niet een MGUS gecodeerde factuur 4 15 maanden eerder? 6% Go et al., ClinLymphMyelomaLeuk 2015

85 Minder ernstige complicaties indien MGUS bezoek 4-15 maanden voor Myeloom diagnose wel MGUS bezoek geen MGUS bezoek hyperca ++ totaal Go et al., ClinLymphMyelomaLeuk 2015

86 Overlevingsvoordeel voor MGUS bezoek 4-15 maanden voorafgaand aan diagnose Myeloom Myeloom specifiek overall MGUS bezoek geen MGUS bezoek Figure 2 Survival Rates Stratified by Follow-Up and No Follow-Up Cohorts Abbreviations: DSS = disease-specific survival; OS = overall survival. Go et al., ClinLymphMyelomaLeuk 2015

87 Wanneer moet je alles doen om Myeloom uit te sluiten? Punten M-proteïne Concentratie 10 g/l >10 g/l Type IgM IgGof IgA IgDof alleen FLC Punten opgeteld levert Myeloom score Score 1: myeloom niet waarschijnlijk (NPV 95%) Score 2: myeloom goed mogelijk (PPV 80%) Dit alles uiteraard bij afwezige mogelijke of overduidelijke Myeloom definiërende criteria OngF et al., Leuk Lymphoma1997

88 Risk of progression Prediction is very difficult, especially if it s about the future. Niels Bohr

89 Inschatten kans op progressie bij MGUS* * d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10% Aantal risico factoren Kans op progressie < 20 jaar (%) % van alle MGUS risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne 15 g/l, niet-iggm-proteïne RajkumarV et al., Blood 2005, p.812

90 Inschatten kans op progressie bij MGUS* * d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10% Aantal risico factoren Kans op progressie < 20 jaar (%) % van alle MGUS risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne 15 g/l, niet-iggm-proteïne RajkumarV et al., Blood 2005, p.812

91 MGUS en follow-up jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties vragen naar botpijn M-proteïne Hb, kreat, calcium

92 MGUS en follow-up jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties vragen naar botpijn M-proteïne Hb, kreat, calcium zeker bij hogere Myeloom score Myeloom diagnostiek inzetten

93 Samenvatting te verkrijgen via secretaresse: