Koemelkallergie. IgE en niet IgE gemedieerde manifestaties. Dr Katrien Coppens

Transcriptie

1 Koemelkallergie IgE en niet IgE gemedieerde manifestaties Dr Katrien Coppens

2 Inhoud Overzicht van allergische reacties tov koemelk Manifestaties van KMA: IgE en niet IgE gemedieerd Diagnose & behandeling Tolerantie-ontwikkeling / reïntroductie van koemelk Timing Gebruik van de melkladder

3 Koemelkallergie Reproduceerbare abnormale immuunrespons tov koemelk- proteïnen - vnl. β-lactoglobuline (weiproteïne) of caseïne Brede waaier klinische manifestaties met verschillend onderliggend immuunmechanisme Prevalentie adverse reactions tov koemelk in zuigelingen: % Prevalentie koemelkallergie (bewezen met provocatietest): 2-3% (boven 6j < 1 %) Presentatie bijna steeds voor de leeftijd van 6 maanden of binnen 2 maanden na blootstelling aan koemelk Kan optreden tijdens borstvoeding

4 Koemelkallergenen Allergische reacties voornamelijk tov β-lactoglobuline (whey proteïn) of caseïne

5 Koemelkallergie IgEgemedieerd Niet-IgEgemedieerd Mixed mechanisme Urticaria Angio oedeem Rhinitis Wheezing GI-symptomen Anafylaxie Ernstige GERZ/kolieken Food protein allergic proctocolitis (FPAP) Food protein enterocolitis (FPIES) Food protein enteropathy (FPE) Atopisch eczeem Eosinofiele oesofagitis

6 Pathogenese KM allergie Genetische predispositie Omgevingsgfactoren: hygiëne hypothesis Darmflora Intestinale permeabiliteit (infecties-immaturiteit) Verminderde Gastric acidity (rol proton pump inhibitoren?) IgE Bron: slide share

7 Immunologische mechanismen IgE-gemedieerd Onmiddellijk na blootstelling Gekend mechanisme Diagnose: anamnese + gevalideerde testen (huidtesten, IgE) Tolerantie-ontwikkeling te volgen ahv specifiek IgE/SPT Niet-IgE-gemedieerd Laattijdige reacties: enkele uren tot 72 uur na blootstelling Mechanisme : T- Cell gemedieerd Geen biochemisch diagnostische test: diagnose op basis van eliminatie/provocatie Overlap tussen beide mechanismen mogelijk

8 Diagnose IgE gemedieerde allergie Anamnese! Huidtest: Kan uitgevoerd worden op elke leeftijd, hoewel huid minder reactief bij zuigelingen < 12 maanden Steeds vergelijken met histamine controle Sensitiviteit : 87 %, specificteit: 68 % Gebruik van verse melk meer sensitief dan commercieel preparaat. Wheal diameter 3 mm (2mm zuigelingen) ondersteunt klinische diagnose Cut off 95 % PPV: 6 mm melk solutie, 8 mm verse melk voor kinderen onder 2 jaar (geen correlatie voor oudere kinderen) Grootte huidtest correleert niet met ernst van allergische reacties, wel met waarschijnlijkheid van allergie.

9 Diagnose IgE gemedieerde allergie Specifiek IgE Cut off waarde specifiek IgE 0.1 ku/l Hoge sensitiviteit (87 %) lage specificteit 48 % sige 5 ku/l : 95 % PPV voor kinderen onder 2 jaar Hogere waarden correleren met grotere waarschijnlijkheid allergie Ook zeer lage waarden kunnen gepaard gaan met ernstige reacties! Specifiek IgE herhalen rond de leeftijd van 12 maanden, loopt vaak op. Component resolved diagnosis kan helpen bij voorspellen van persisterende allergie/ tolerantie verhitte melk/ co-allergie met rundsvlees. Provocatietesten Igv twijfel/diagnose of bij vermoeden tolerantie ontwikkeling. In het ziekenhuis! (Rescue kit voorhanden) Voedingseiwit Gepasteuriseerde koemelk met 3,3% eiwitgehalte 3 mg 91 mg = 0.1 ml 10 mg 303 mg = 0.3 ml 30 mg 909 mg = 0.9 ml 100 mg mg = 3,0 ml 300 mg mg = 9 ml 1000 mg mg = 30 ml 3000 mg mg = 90 ml

10 Diagnostische evaluatie: componenten Complete Extract ImmunoCAP Components: Alfa-lactalbumin Beta-lactoglobulin Bovine serum albumin (BSA) Casein f2 Bos d 4 (f76) Bos d 5 (f77) Bos d 6 (e204) Bos d 8 (f78) Heat labile Risk for reaction to fresh milk IgE levels fall as tolerance develops Heat labile Risk for reaction to fresh milk IgE levels fall as tolerance develops Heat labile Risk for reaction to fresh milk The main allergen in beef Stable to heat Risk for reaction to all forms of milk High levels are connected with persistent milk allergy IgE levels fall as tolerance develops

11 Diagnose niet IgE gemedieerde KM allergie Gebaseerd op presentatie en klinisch onderzoek Tot op heden geen biomarkers Eliminatie koemelk (of koemelkvrij dieet moeder), gevolgd door provocatie (thuis of in ziekenhuis)

12 Manifestaties Niet IgE KMA Functionele problemen Allergic gut dysmotility Food Protein induced allergic proctocolitis (FPIAP) Food Protein Enterocolitis Syndrome (FPIES) Food Protein Enteropathy (FPE)

13 Allergic gut dysmotility Gastro-oesofagale reflux, kolieken, constipatie: frequente functionele problemen Koemelk, vooral caseïne, vertraagt maagontlediging: kan bijdragen tot functionele klachten Evidentie rol allergie in subgroep van kinderen: Observationele studies: % verbetering na KM-vrij dieet in kinderen met ernstige G-E reflux Evidentie dat KM zure reflux doet toenemen in baby s met KMA Evidentie allergic gut dysmotility : vrijzetting van pro-inflammatoire cytokines door geactiveerde T- cellen en eosinofielen stimuleren enteric nervous system en beinvloeden G-I motiliteit Geïsoleerde constipatie zeldzaam tgv koemelkallergie Aan denken bij persen in combinatie met zachte muceuze stoelgang KMA overwegen Ernstige symptomen en/of multi-systeem aantasting (eczeem, diarree, FTT, wheezing) Therapieresistentie Familiale geschiedenis van atopie Diagnose op basis van eliminatie dieet (2-4 weken) / provocatie Vandenplas et al Acta Pediatrica , Nocerino et al Nutrients 2015, 7(3),

14 FPIAP = Food Protein Induced Allergic Proctocolitis Zuigeling (<6 maand) in goede algemene toestand met streepjes bloed en mucus in stoelgang Allergische inflammatie meestal tgv koemelk en/of soja Treedt ook op tijdens exclusieve borstvoeding (60 %) Vaak familiale atopie (25%) Diagnose: Klinisch, symptomen meestal tussen 2-8 weken BO: soms milde anemie, eosinofilie, gestegen totaal IgE, zeldzaam hypo-albuminemie, sige en huidtesten negatief Zeldzaam rectoscopie met biopsie (eosinofiele colitis) Meestal gunstige respons op extensief hydrolysaat, zelden aminozurenmelk nodig (4-10%) Verbetering meestal uur na eliminatie, maar kan tot 14 dagen duren Resolutie: rond leeftijd van 9-12 maanden (50% recidief op de lft. van 6 maanden) Noak-Wegrzyn et al. J Allergy Clin Immunology, 2015, vol 135,5

15 FPIES Presentatie meestal tussen 4 en 9 maanden Acute T-cell-gemedieerde GI-voedselallergie Meestal koemelk en/of soja (50 % beide) Ook andere voeding (rijst, granen, vis, kippenei ) Niet gerapporteerd bij borstvoeding Kan leiden tot hypovolemische shock Labo: leukocytose (neutrofielen), acidose, methemoglobulinemie 1 major criterion > 3 minor criteria Vomiting in 1 4 hrs & absence of skin and respiratory sxs 1 episode to the same food Repetitive emesis to another food Lethargy Pallor Emergency room visit Need for intravenoeus fluid Behandeling: IV-vocht bolus / ondansetron

16 FPIES Diagnose vaak gemist, DD met gastro-enteritis, sepsis, ileus Chronische FPIES: Braken, diarree, bloed in stoelgang en FTT Gevaar voor acute FPIES bij herintroductie na eliminatie IgE meestal negatief bij diagnose Evolutie naar IgE-gemedieerde allergie in 25 % Resolutie tussen 1,5-5 jaar (sneller voor koemelk dan vaste voeding; vis: 50 % nog symptomen na 6 jaar) Nowak-Wegrzyn et al. J.Allergy Clin Immunology, 2015, vol 135, 5

17 FPE: Food Protein Enteropathy Chronische symptomen: diarree, slechte eetlust, braken Vaak abdominale distentie, malabsorptie Insidieus verloop Presentatie meestal voor leeftijd van 9 maanden Kan ontstaan na gastro-enteritis, gevolgd door chronische diarree (soms verward met post-infectieuse lactoseintolerantie)

18 Food Protein Enteropathy Allergenen: meest frequent koemelk soms soja, granen en kippenei FTT in 50 %, soms hypo-albuminemie Atopie in 50 % Endoscopie met biopsie: villeuze atrofie met lymfocytair infiltraat (te vergelijken met coeliakie)

19 Gemengde IgE en niet IgE gemedieerde manifestaties Eosinofiele oesofagitis Atopisch eczeem

20 Eosinofiele oesofagitis Oesofagale dysfunctie met eosinofiele inflammatie (> 15 eosinofielen/veld) (meerdere biopsies noodzakelijk ) Vnl. aan denken bij braken + dysfagie of voedselaversie + FTT Toenemende incidentie Kan optreden op elke leeftijd Hansen et al. ArchDisChild 2014; 100:

21 Eosinofiele oesofagitis Koemelk, ei, soja, granen, pinda, vis- en schaaldieren zijn meest frequente triggers Mechanisme niet opgehelderd, vermoedelijk mixed Wordt beschouwd als een Th2 ziekte (eosinofielen,t-cell, B-cell, mast-cell, lokale IgE-productie) Allergische sensitisatie/atopie frequent (70 %) Specifiek IgE niet noodzakelijk predictief voor oorzakelijk verband Allergische sensitisatie niet noodzakelijk aanwezig Geen verbetering na behandeling met anti-ige (Omelizumab) Behandeling: eliminatie dieet, protonpompinhibitor en/of swallowed corticosteroids Prognose Onduidelijk (long term follow up data ontbreken) Chronisch verloop, stricturen

22 Atopisch eczeem Omgeving Zepen/parfums Synthetische stoffen Krabben Zweten Contact voeding Immuunsysteem Allergie Infecties Immunisaties Tanden Huidbarrière defect = genetisch Inflammatie thv huid Psychologische factoren Bacteriën thv de huid: staphylococcen

23 Atopisch eczeem Kinderen met matig tot ernstig atopisch eczeem: sensitisatie voor voedselallergenen in % Meest frequente sensitisaties: koemelk, ei, pinda, hazelnoot Sensitisatie correleert niet noodzakelijk met klinische reactiviteit KM hypersensitiviteit mogelijk in afwezigheid van IgE- sensitisatie Mechanisme complex, vaak combinatie IgE / niet-ige (immediate en delayed reactions) KM-allergie verdenken indien: Ontstaan eczeem gerelateerd aan blootstelling/introductie koemelk Ontstaan matig/ernstig eczeem voor de leeftijd van 6 maanden Gastro-intestinale symptomen of failure to thrive aanwezig Familiale anamnese van atopie of koemelkovergevoeligheid Cave: herintroductie na langdurige eliminatie kan acute reactie uitlokken igv IgE-sensitisatie Eczematous reactions to food in atopic eczema :position paper EEACI /GA2LEN. Allergy 2007:62:

24 Vermoeden koemelkallergie Milde - matige symptomen: kolieken, reflux, FPIAP, diarree zonder FTT, eczeem Ernstige symptomen: anafylaxie, FTT, FPIES, EE Behandel gedurende 2-4 weken met EHF Vermindering van de symptomen Behandeling met aminozurenmelk Voldoende Onvoldoende Challenge/ EHF verder Aminozurenmelk? Andere diagnose?

25 Ongeschikte melken bij behandeling KMA Sojamelk ongeschikt voor zuigelingen < 6 maanden: hoge graad co-allergie Niet-IgE-gemedieerde allergie: % IgE-gemedieerde allergie: % Geiten-, ezelinnen-, schapen- en paardenmelk: veel kruisreactiviteit tussen dierlijke melken voldoet niet aan calorische/nutritionele behoeften Rijstmelk: ongeschikt onder 5 jaar plaats van rijsthydrolysaat?

26 Tolerantie-ontwikkeling Snellere tolerantie bij niet-ige-gemedieerde allergie 80-90% voor de leeftijd van 3 jaar Trend naar meer laattijdige tolerantieontwikkeling en persisterende allergie voorige gemedieerde allergie Factoren geassocieerd met persisterende allergie Grootte van huidtest > 5mm/ hoog s IgE, sige bos d 8. Reactie op verhitte melk Geassocieerde andere voedingsallergieën/astma Bij IgE-gemedieerde allergie : 75 % tolerantie voor verhitte melk (20 minuten koken)

27 Hoe koemelk herintroduceren IgE gemedieerde allergie Op geleide van huidtest en /of specifiek IgE koemelk, componenten (bos d8) Provocatietest in ziekenhuis Verhitte melk Niet verhitte koemelk Niet IgE gemedieerde allergie Thuisintroductie Reflux/ constipatie/ kolieken FPAP FPE Kan met de melkladder Ziekenhuisprovocatie FPIES

28 Leeftijd tolerantie-ontwikkeling bij niet-ige-gemedieerde KMA Manifestatie Leeftijd EoE (Eosinophilic Esophagitis)? Reflux/kolieken/constipatie FPIAP (Food Protein Induced Allergic Proctocolitis) 6-12 maanden 9-12 maanden FPIES (Food Protein Induced Enterocolitis syndrome) FPE (Food Protein Enteropathy) 1,5-5 j 1-3 j Atopisch eczeem maanden

29 Melkladder Ontwikkeld voor thuisintroductie van koemelk bij milde tot matige niet- IgE-gemedieerde koemelkallergie Geen wetenschappelijke evidentie aanbeveling van expert panel in UK (NICE guidelines) Gebaseerd op feit dat verhitting van melkproteïnen en verwerking met andere ingrediënten allergeniciteit vermindert Venter et al, Clin Trans Allergy.2013;3-13

30 Waarom de melkladder gebruiken? Koemelkvrij dieet vaak erg belastend voor kind en ouders, duur Ouders vaak terughoudend/bang voor reïntroductie Tolerantie wordt niet altijd volledig bereikt: drempel te bepalen door opklimmen melkladder Bedoeling om een meer uniform advies te geven omtrent veilige introductie van koemelk

31 Versie zuigeling

32 Versie kleuter-kind

33 Besluit Koemelkallergie: brede waaier van klinische manifestaties Variërend van mild tot ernstig, met potentieel levensgevaarlijke reacties (anafylaxie, FPIES) Meeste kinderen ontwikkelen tolerantie IgE-sensitisatie nagaan bij acute reacties en na langdurige exclusie van koemelk Melkladder hulpmiddel bij het reïntroduceren van koemelk in milde en matige niet-ige-gemedieerde koemelkallergie Provocatietest in ziekenhuis bij onmiddellijke reacties/ IgE sensitisatie/ FPIES