Diabetes en nierziekten; een moeilijke combinatie? Prof. Robert Hilbrands diabetoloog-nefroloog Kliniekhoofd Diabeteskliniek UZBrussel

Transcriptie

1 Diabetes en nierziekten; een moeilijke combinatie? Prof. Robert Hilbrands diabetoloog-nefroloog Kliniekhoofd Diabeteskliniek UZBrussel

2 The onset of diabetic nephropathy is a turning point in the life of a diabetic patient Eberhard Ritz Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition 2 titel

3 Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1 als 2 diabetes 3 titel

4 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes egfr Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): n= 4210 Groop et al. Diabetes 2009

5 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): Effect op mortaliteit Normoalbuminurie geen verhoogde mortaliteit Microalbuminurie 2.8x Macroalbuminurie 9.8x Eindstadium nierfalen 18.3x Groop et al. Diabetes 2009

6 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 2 diabetes Adler et al. Kidney Int p 225

7 Hoe vaak komt ESRD voor bij diabetes? Historisch: 25-40% ontwikkelen diabetes nefropathie na 25 jaar ziekte Trend tot afname incidentie over laatste jaren (zowel type 1 als 2) Voornaamste oorzaak ESRD en dialyse (25-55% van alle ESRD) Onvoldoende betrouwbare epidemiologische data

8 Pathofysiologie 8 titel

9 Pathofysiologie Best beschreven bij Type 1 diabetes Type 1 = Type 2? Type 2 eveneens vasculaire ziekte 9 titel

10 Pathofysiologie Slechte glycemie controle niet altijd geassocieerd aan neforpathie Goede glycemie controle voorkomt niet altijd DN Familiale clustering van DN bij zowel Type 1 als 2* Genetische component *Seaquist et al. NEJM titel

11 Pathofysiologie Risico factoren buiten glycemie dragen bij aan de ontwikkeling en progressie van DN Duur diabetes Genetisch (familiale geschiedenis) Roken Bloeddruk Gewicht Hoog urinezuur

12 Moleculaire mechanismen Metabole ontregeling initieert DN DCCT trial 50% reductie DN bij intensieve behandeling UKPDS idem Advanced Glycation End products (AGE) Reidy et al. JCI 2014

13

14

15 Moleculaire mechanismen Morrens a, Gillard P, Claes K; Tijdschrift voor Geneeskunde 2015

16 Moleculaire mechanismen Morrens a, Gillard P, Claes K; Tijdschrift voor Geneeskunde 2015

17 Structurele afwijkingen Reidy K et al. JCI 2014 p2333

18

19 Podocyte weakest link Aantal podocyten correleert met proteinurie en progressie DKD Reidy et al. JCI 2014

20 Kimmelstiel-Wilson nodule (nodulaire glomerulosclerose) Verdikking GBM Diffuse glomerulosclerose

21 Renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) Systemische activatie niet goed bewezen Intra-renale RAAS activatie waarschijnlijk cruciaal Angiotensine II (AT II) extra-renale effecten Verhoogde glomerulaire druk Cel proliferatie Hypertrofie Matrix expansie Cytokine (TFGbeta) synthese *Esteghamati A, Nephol Dial Transplant 2013

22 Kliniek en diagnose

23 Microalbuminurie gecentreerde hypothese

24 Diagnose - consensus Albuminurie >30 mg/g creatinine en/of egfr <60 ml/min/1.73m 2 Microalbuminurie mg/g creatinine Macroalbuminurie >300mg/g creatinine Trend tot rapportering als continue variabele (ADA/KDIGO) Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

25

26 egfr daling versus albuminurie Joslin Study on the Natural History of Early Renal Decline in T1D: Normoalbuminurie 10% egfr dalers (>3.5 ml/min/jaar) Microalbuminurie 32% Macroalbuminurie 50% Tijd tot ESRD Snelste dalers: 5-15 jaar Traagste dalers: jaar Krolewski Diab Care 2015

27 egfr achteruitgang bij macroalbuminurie (n=240) Type 1 diabetes, n=240, normal egfr at study entry 25% 50% 25% Krolewski A Diab Care 2015

28 Eindstadium nierfalen (ESRD) bij type 1 diabetes 33 van 719 patienten (4.6%) ontwikkelen ESRD Gemiddeld 23.6 jaar ( ) na diagnose Gagnum et al. Diabetes Care 2017; p38

29 Diagnose Diabetes Nefropathie (DN) Dus.. Albuminurie is geen perfecte merker Niet iedereen met DN heeft een albuminurie!! Normoalbuminurie sluit DKD niet uit UKPDS (T2D): 51% met egfr <60 ml/min heeft nooit albuminurie

30 Diagnose Verschil in snelheid GFR daling in verschillende studies Waarschijnlijk is DN meer heterogeen dan tot nu gekend Meer kennis noodzakelijk van pathofysiologie

31 Biopsie bij diabetes patiënten Totaal 620 diabetes patiënten Retrospectieve studie 19 patiënten met Type 1 diabetes (meeste T2D) 37% geïsoleerde diabetes nefropathie 36% Niet-diabetes nefropathie 27% Niet-DN op DN achtergrond Sharma et al. cjasn 2013, p1718

32 Diagnose in praktijk - guidelines Albuminurie - nierschade Staal (mg/g creatinine) Sensitiviteit en specificiteit >85% t.o.v. 24h collecte 2 op 3 stalen positief binnen 3-6 maanden Ochtend urine Steriel Glomerulaire filtratie ratio (GFR) nierfunctie Serum creatinine (schatting, egfr) MDRD CKD-EPI (voorkeur) Creatinine klaring (24h urine collecte) Definitieve diagnose = biopt (nefroloog) Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

33 Diagnose - praktisch Meest eenvoudig bij Type 1 diabetes Start screening vanaf 5 jaar na diagnose Microalbuminurie 7-10 jaar na diagnose op 2 van 3 stalen Aanwezigheid van (background) retinopathie (>90%) Aanwezigheid van hypertensie

34 Diagnose - praktisch Moeilijker bij Type 2 diabetes Screening reeds bij diagnose! Vaak late diagnose diabetes, 20-30% reeds microalbuminurie bij diagnose Slechts retinopathie bij 50-60% dus afwezigheid sluit DN niet uit! Hypertensie vaak reeds voordien aanwezig (tot 80%) Vaak al gestoorde GFR Onderliggende vaatziekte, co-morbiditeiten, poly-pathologie Afwezigheid proteïnurie sluit DN niet uit! NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

35 Diagnose DN bij type 2 diabetes Directe oorzaak: Diabetes nefropathie Indirecte oorzaak: autonome dysfunctie blaas, urineweg infecties, macrovasculaire angiopathie Geen oorzakelijke link: Non-Diabetic CKD Retinopathie + >300mg/g suggestief voor DKD Geen retinopathie + <30 mg/g suggestief voor non-dkd

36 Stadium chronische nierinsufficientie Zeer nuttig als de patient zijn stadium kent! 9% 46% 32% 2.5% 0.3% Chawla L NEJM 2014, p58-66

37 Wanneer een andere oorzaak uit te sluiten? Nefroloog Microscopische hematurie Lage egfr (<45 ml/min) of snelle achteruitgang egfr Snel toenemende proteïnurie en nefrotisch syndroom Macroalbuminurie zonder voorafgaande microalbuminurie Proteinurie >1 g/g creatinine Therapie resistente AHT Symptomen van systemische aandoening >30% afname GFR binnen 2-3 maand na opstarten ACEi/ARB <10 jaar type 1 diabetes Afwezigheid (background) retinopathie bij Type 1 (niet Type 2) ADA Guidelines 2015; NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

38 Preventie en behandeling Multifactoriële aanpak

39 Behandeling - multifactorieel Glycemie controle Bloeddruk controle Lipiden controle Gewichtsverlies, beweging Rookstop Gezonde voeding, zoutbeperking Preventieve maatregelen

40 Behandeling - multifactorieel 50% reductie in CV en microvasculaire complicaties STENO-2 study: Gaede et al. NEJM 2003, p383

41 DCCT Incidentie GFR<60 ml/min/1.73m 2 N=46 N=24 ESRD 16 in conventional versus 8 in intensive insuline behandeling DCCT NEJM 2011

42 Type 2 diabetes glycemie controle en preventie van DN UKPDS N=3867 ACCORD N= ADVANCE N= HbA1c intensive group HbA1c standard group Treatment period (years) RR microalbuminuria -33% -21% -9% RR macroalbuminuria -34% -31% -30% RR doubling serumcreatinine -74% n.s. n.s. UKPDS Lancet 1998; ADVANCE NEJM 2008; ACCORD Lancet 2010

43 Glycemie behandeling bij DN Welke doelen?

44 Casus 1. Mevrouw Grootjans, 79 jaar VG 2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas 2010 CKD stadium 3b 2014 AMI waarvoor CABG Slecht ter been, verblijft in rusthuis TM ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker Diabetes behandeling: Metformine 1x500mg/d Uni-diamicron 60mg 1x/d Consulteert U HbA1c 8.0% nu Recente ernstige hypoglycemie.. Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan BD 150/60 mmhg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dl Wat doet u? 44 titel

45 Casus 1. Samengevat: - Vrouw, 79 jaar - Belangrijke comorbiditeiten - Nierinsufficientie stadium 3b - Microvascularie complicaties van diabetes - Beperkte levensverwachting - Minder goede cognitieve toestand, frailty

46 Casus 2. Mevrouw Grootjans, 79 jaar Prioriteit? A. HbA1c 8% B. Ernstige hypoglycemie C. Hypertensie D. LDL-cholesterol Behandelingsopties? A. Start insuline B. Start insuline en stop SU C. Stop metformine D. Stop SU E. Stop SU en start DPP4i F. Stop SU en start SGLT-2 G. Stop SU en start Gliniden H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient 46 titel

47 Casus 1b. meneer Grootjans, 40 jaar VG 2005 T2D, AHT, obesitas leraar TM ACEi, calciumantagonist Diabetes behandeling: Metformine 1x500mg/d Uni-diamicron 60mg 1x/d Consulteert U HbA1c 8.0% nu BD 150/60 mmhg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dl Wat doet u? 47 titel

48 Casus 1. Samengevat: - man, 40 jaar - Geen comorbiditeiten - Normale nierfunctie - Geen complicaties van diabetes - Normale levensverwachting - Weinig fysieke activiteit

49 HbA1c controle praktisch Individualiseren van behandeling Vermijden hypoglycemie Leeftijd en levensverwachting Diabetes duur CV complicaties Rekening houden met vals laag HbA1c bij gedaalde GFR

50 DIABETES: behandeling geïndividualiseerd HbA 1c < 6.5% HbA 1c < 7.0% HbA 1c < 7.5% HbA 1c < 8.0% N levensprognose en <75 jaar N levensprognose en < 75 jaar N levensprognose en 75 jaar levensprognose Diabetes <5 jaar en geen CV anteced. Diabetes 5 jaar en/of CV anteced Indien voorgeschiedenis van ernstige hypoglycemie: gedurende 6 maand: + 0,5%

51 Glycemie behandeling bij DN Welke behandeling?

52 HbA1c controle behandeling VUISTREGEL 1 : voorkom HYPOGLYCEMIE VUISTREGEL 2: gebruik GLUCOSEWAARDEN

53 Hospitalisatie voor hypoglycemie (UK data) 72% opnames in patienten >60 jaar Zaccardi et al. Lancet Diab Endocrinol 2016;

54 Risico factoren voor ernstige hypoglycemie bij patienten onder sulfonylurea (n=139)

55 Anti-diabetica en risico op hypoglycemie ADA, NDT ERBP-EDTA Guidelines 2016

56 Metformine gebruik bij DN ADA/KDIGO guidelines UZ Brussel <70 jaar 70 jaar 3 x 850 mg 3 x 500 mg 2 x 850 mg 2 x 500 mg 1 x 850 mg 1 x 500 mg STOP STOP Meeste vrees lactaat acidose op theoretisch basis en niet ondersteund door klinische evidentie! Onderbreking therapie: - Contrast onderzoek - Heelkundige ingreep - Ernstige ziekte (AMI, sepsis, shock) - Nefrotoxische medicatie Terughoudendheid - Snel progressieve nierziekte - Leverproblemen, alcoholisme (CI) - Opstarten diuretica, ACEi, NSAIDs Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2

57 Glycemie behandeling bij DN en gedaalde egfr Sulfonylurea Voorzichtig bij opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk Gliquidon (glurenorm) fecaal uitgescheiden, laag risico op hypo Glipizide (minidiab, glibenese) metabolisatie lever met inactieve metabolieten Gliquidon/glipidize gebruiken in DN, kan ook bij dialyse patienten Gliclazide (Uni-Diamicron), Glimepride (Amarylle), voorzichtig opstarten. Stop bij egfr <30 ml/min Gliniden Voorzichtig opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk Geen gegevens voor dialyse BCFI; Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014

58 Glycemie behandeling bij DN en gedaalde egfr GLP-1 analoog Weinig gegevens Stop bij egfr<30 ml/min SGLT-2 Niet opstarten zo egfr<60 ml/min Stop bij egfr<45 ml/min DDP-4 inhibitor Lage risico op hypoglycemie, gewicht neutraal Dosis aanpassing bij gedaalde egfr behalve voor Linagliptine (Trajenta) Mogen allemaal bij dialyse patiënten CAVE: risico op pancreatitis? Terugbetaling? BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

59 Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde egfr Insuline Alle insulines mogen worden gebruikt bij DKD en dialyse Werking verandert bij DN doch niet voorspelbaar! Insuline klaring daalt in parallel met egfr Groot belang van educatie, zelf-controle, CGM Hoger risico op hypoglycemie, vooral bij oudere patienten Dialyse lagere insuline nood wegens: verhoogde insuline sensitiviteit door verwijderen inhiberende factoren in dialysaat malnutritie BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

60 Medicatie gebruik bij nierinsufficientie Clemens et al. Diab Obes Metab 2016; 607

61 AHT en CV risico management bij DN

62 Belang van bloeddruk controle Bloeddruk controle is het meest belangrijk om DKD te voorkomen en progressie te vertragen RAAS-blokkers blijven de eerste lijn van de behandeling bij patienten met albuminurie *Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***Fioretto P, NEJM 1998; ****UKPDS Lancet 1998

63 Bloeddruk controle: optimale bloeddruk Streef bloeddruk gemeten op consultatie <140/90 mmhg <130/80 mmhg Alle patiënten met diabetes (type 1 en 2) Albuminurie Chronisch nierinsufficiëntie Hoog CVA risico Jonge patiënten Indien mogelijk met minimale medicatie en zonder nevenwerkingen 63 titel

64 Bloeddruk controle - praktisch Normoalbuminurie normotensief Geen behandeling met ACEi/ARB Onvoldoende evidentie voor effect Microalbuminurie normotensief ACEi/ARB lage dosis 60% minder macroalbuminurie na 2 jaar (type 1) 22% reductie bij na 5 jaar (type 2) Micro/macroalbuminurie hypertensief ACEi/ARB 33-50% reductie doubling serum creatinine Minder ESRD Ann Intern Med 2001, ; Ahmad et al. Diab Res Clinic Practice 2003

65 Belang van lipiden controle Dyslipidemie komt veel voor bij type 2 diabetes Statines (±Ezetimibe) verminderen majeure atherosclerotische events bij DN In zelfde mate als patiënten zonder diabetes Geen bewezen benefit wanneer gevorderde DN (dialyse) Fibraten als alternatief doch verhogen creatinine door verminderde tubulaire secretie, moeite GFR te schatten (egfr<30 ml/min = contra-indicatie) Combinatie statine-fibraat: meer nevenwerkingen Enkel zo HDL<35 mg/dl en TG>200 mg/dl (ACCORD studie) Guidelines: gebruik aangeraden voor alle niet-dialyse afhankelijke DN Streefwaarden/dosis voor DN: geen specifieke guidelines

66 Casus 1. Mevrouw Grootjans, 79 jaar VG 2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas 2010 CKD stadium 3b 2014 AMI waarvoor CABG Slecht ter been, verblijft in rusthuis TM ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker Diabetes behandeling: Metformine 1x500mg/d Uni-diamicron 60mg 1x/d Consulteert U HbA1c 8.0% nu Recente ernstige hypoglycemie.. Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan BD 150/60 mmhg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dl Wat doet u? 66 titel

67 Casus 1. Samengevat: - Vrouw, 79 jaar - Belangrijke comorbiditeiten - Nierinsufficientie stadium 3b - Microvascularie complicaties van diabetes - Beperkte levensverwachting - Minder goede cognitieve toestand, frailty

68 Casus 2. Mevrouw Grootjans, 79 jaar Prioriteit? A. HbA1c 8% B. Ernstige hypoglycemie C. Hypertensie D. LDL-cholesterol Behandelingsopties? A. Start insuline B. Start insuline en stop SU C. Stop metformine D. Stop SU E. Stop SU en start DPP4i F. Stop SU en start SGLT-2 G. Stop SU en start Gliniden H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient 68 titel

69 Casus 3. Mevrouw Silk, 76 jaar VG T1D sinds 46 jaar Retinopathie, ESRD waarvoor hemodialyse 3x/w Osteoporose AHT Niertransplantatie TM nexiam, asaflow, prograft, cellcept, medrol Diabetes behandeling: Insuline basaal-bolus (Lantus-Actrapid) Consulteert U Frequente hypoglycemie, soms ernstig HbA1c 5.4% Wat doet u? Doet u nog screening voor complicaties van diabetes? 69 titel

70 Hoop voor de toekomst? Nieuwe anti-diabetica? SGLT-2 inhibitoren en GLP-1 analogen

71 Nieuwe anti-diabetica en diabetes nefropathie Getest in type 2 diabetes patienten met een zeer hoog CV risico! Nefropathie ELIXA: tendens tot minder percent stijging albumine/creatinine ratio (24% vs 34%, p=0.004) LEADER/SUSTAIN: minder renal events (de novo macroalbuminurie, verdubbeling creatinine, egfr<45)

72 GLP-1 analogen SUSTAIN trial 72 titel

73 SGLT-2 inhibitoren 73 titel

74 SGLT-2 inhibitoren 74 titel

75 Take Home Messages DN sterkste predictor van mortaliteit Albuminurie geen prefecte merker, normoalbuminurie sluit DN niet uit Bloeddruk controle essentieel om progressie te remmen RAAS blokkade als eerste behandeling Hypoglycemie vermijden Dosering medicatie aanpassen