Diabetes Nefropathie

Transcriptie

1 Diabetes Nefropathie multidisciplinaire aanpak en challenges Prof. Dr. Robert Hilbrands Diabetoloog-Nefroloog Diabeteskliniek UZBrussel 23 januari 2016 Diaβetes Clinic

2 The onset of diabetic nephropathy is a turning point in the life of a diabetic patient Eberhard Ritz Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition

3 Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1 als 2 diabetes

4 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes egfr Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): n= 4210 Groop et al. Diabetes 2009

5 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): Effect op mortaliteit Normoalbuminurie geen verhoogde mortaliteit Microalbuminurie 2.8x Macroalbuminurie 9.8x Eindstadium nierfalen 18.3x Groop et al. Diabetes 2009

6 Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 2 diabetes * Creatinine >2 mg/dl Adler et al. Kidney Int p 225

7 Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1 als 2 diabetes Diabetes + nieraantasting: tot 20 maal hoger risico!!

8 Incidentie van diabetes nefropathie (DN) Historisch: 25-40% ontwikkelen diabetes nefropathie na 25 jaar ziekte Trend tot afname incidentie over laatste jaren (zowel type 1 als 2) Voornaamste oorzaak ESRD en dialyse (25-55% van alle ESRD) Onvoldoende betrouwbare epidemiologische data

9 Pathofysiologie

10 Pathofysiologie Best beschreven bij Type 1 diabetes Type 1 = Type 2? Type 2 eveneens vasculaire ziekte

11 Pathofysiologie Slechte glycemie controle niet altijd geassocieerd aan DN Goede glycemie controle voorkomt niet altijd DN Familiale clustering van DN bij zowel Type 1 als 2* Genetische component *Seaquist et al. NEJM 1989

12 Pathofysiologie Risico factoren buiten glycemie dragen bij aan de ontwikkeling en progressie van DN Duur diabetes Genetisch (familiale geschiedenis) Epigenetisch Roken Bloeddruk Gewicht Hoog urinezuur

13 Moleculaire mechanismen Metabole ontregeling initieert DN Hyperfiltratie Glomerulaire overdruk Hemodynamische afwijkingen (RAAS activatie) Advanced Glycosylation Endproducts (AGE) Oxidatieve stress en chronische inflammatie Structurele afwijkingen Glomerulus maar ook tubulair! Endotheeldisfunctie Daling GFR en ontstaan albuminurie Reidy et al. JCI 2014, Morrens et al. Tijdschrift v. Geneeskunde 2015

14 Structurele afwijkingen Reidy K et al. JCI 2014 p2333

15 Podocyte weakest link Aantal podocyten correleert met proteinurie en progressie DKD Reidy et al. JCI 2014

16 Kimmelstiel-Wilson nodule (nodulaire glomerulosclerose) Verdikking GBM Diffuse glomerulosclerose

17 Angiotensine II en RAAS Systemische activatie niet goed bewezen Intra-renale RAAS activatie waarschijnlijk cruciaal Angiotensine II (AT II) extra-renale effecten Verhoogde glomerulaire druk Cel proliferatie Hypertrofie Matrix expansie Cytokine (TFGbeta) synthese Aldosterone? Versnelde progressie onafhankelijk van AT II in proefdieren Verminderd proteinurie (46-72%) wanneer toegevoegd aan ACEi/ARB* Geen effect op achteruitgang GFR* Risico op hyperkalemie beperkt? *Esteghamati A, Nephol Dial Transplant 2013

18 Kliniek en diagnose

19 Microalbuminurie gecentreerde hypothese

20 Diagnose - consensus Albuminurie >30 mg/g creatinine en/of egfr <60 ml/min/1.73m 2 Microalbuminurie mg/g creatinine Macroalbuminurie >300mg/g creatinine Trend tot rapportering als continue variabele (ADA/KDIGO) Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

21

22 egfr daling versus albuminurie Joslin Study on the Natural History of Early Renal Decline in T1D: Normoalbuminurie 10% egfr dalers (>3.5 ml/min/jaar) Microalbuminurie 32% Macroalbuminurie 50% Tijd tot ESRD Snelste dalers: 5-15 jaar Traagste dalers: jaar Krolewski Diab Care 2015

23 egfr achteruitgang bij macroalbuminurie (n=240) Type 1 diabetes, n=240, normal egfr at study entry 50% 25% 25% Krolewski A Diab Care 2015

24 Evolutie bij T1D patienten met microalbuminurie (DCCT/EDIC) Bij Afrikaanse populatie vaak niet reversibel!! 40% regressie! (24% onder ACEi) De Boer et al. Arch Int Med 2011

25 Diagnose Diabetic Kidney Disease (DKD) Dus.. Albuminurie is geen perfecte merker Niet iedereen met DKD heeft een albuminurie!! Normoalbuminurie sluit DKD niet uit UKPDS (T2D): 51% met egfr <60 ml/min heeft nooit albuminurie

26 Diagnose Verschil in snelheid GFR daling in verschillende studies Waarschijnlijk is DKD meer heterogeen dan tot nu gekend Meer kennis noodzakelijk van pathofsyiologie

27 Biopsie bij diabetes patiënten Totaal 620 diabetes patiënten Retrospectieve studie 19 patiënten met Type 1 diabetes (meeste T2D) 37% geïsoleerde DKD 36% Non-DKD FSGS (22%), nefrangiosclerose (18%), ATN (17%), IgA (11%), membraneuze GN (8%), pauci-immune GN (7%) 27% Non-DKD op DKD achtergrond ATN (43%), nefrangiosclerose (19%), FSGS (13%), IgA (7%) Sharma et al. cjasn 2013, p1718

28 Diagnose in praktijk - guidelines Albuminurie - nierschade Staal (mg/g creatinine) Sensitiviteit en specificiteit >85% t.o.v. 24h collecte 2 op 3 stalen positief binnen 3-6 maanden Ochtend urine Steriel Glomerulaire filtratie rate (GFR) nierfunctie Serum creatinine (schatting, egfr) MDRD CKD-EPI (voorkeur) Creatinine klaring (24h urine collecte) Definitieve diagnose = biopt (nefroloog) Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

29 Diagnose - praktisch Meest eenvoudig bij Type 1 diabetes Start screening vanaf 5 jaar na diagnose Microalbuminurie 7-10 jaar na diagnose op 2 van 3 stalen Hyperfiltratie op egfr (CKD-EPI) Grote nieren op echografie Aanwezigheid van (background) retinopathie (>90%) Aanwezigheid van hypertensie

30 Diagnose - praktisch Moeilijker bij Type 2 diabetes Screening reeds bij diagnose! Vaak late diagnose diabetes, 20-30% reeds microalbuminurie bij diagnose Slechts retinopathie bij 50-60% dus afwezigheid sluit DKD niet uit! Hypertensie vaak reeds voordien aanwezig (tot 80%) Weinig kenmerken hyperfiltratie/hypertrofie Vaak al gestoorde GFR Onderliggende vaatziekte, co-morbiditeiten, poly-pathologie Afwezigheid proteïnurie sluit DKD niet uit! NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

31 Diagnose DKD bij type 2 diabetes Directe oorzaak: Diabetes nefropathie Indirecte oorzaak: autonome dysfunctie blaas, urineweg infecties, macrovasculaire angiopathie Geen oorzakelijke link: Non-Diabetic CKD Retinopathie + >300mg/g suggestief voor DKD Geen retinopathie + <30 mg/g suggestief voor non-dkd

32 Wanneer een andere oorzaak uit te sluiten? Nefroloog Lage egfr (<45 ml/min) of snelle achteruitgang egfr Snel toenemende proteïnurie en nefrotisch syndroom Macroalbuminurie zonder voorafgaande microalbuminurie Proteinurie >1 g/g creatinine Microscopische hematurie Therapie resistente AHT Symptomen van systemische aandoening >30% afname GFR binnen 2-3 maand na opstarten ACEi/ARB <10 jaar type 1 diabetes Afwezigheid (background) retinopathie bij Type 1 (niet Type 2) ADA Guidelines 2015; NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

33 Verwijzing naar nefroloog (en biopt) Glomerulonefritis met onderliggende DKD Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition

34 Verwijzing naar nefroloog (en biopt) IgA nefropathie op onderliggende diabetes nefropathie Sharma et al. cjasn 2013, p1718

35 Preventie en behandeling Multifactoriële aanpak

36 Behandeling - multifactorieel Glycemie controle Bloeddruk controle Lipiden controle Gewichtsverlies, beweging Rookstop Gezonde voeding, zoutbeperking Preventieve maatregelen

37 Behandeling - multifactorieel 50% reductie in CV en microvasculaire complicaties STENO-2 study: Gaede et al. NEJM 2003, p383

38 Belang van glycemie controle Studies tonen bij HbA1c 7% slechts 9% ESRD na 25 jaar in type 1 patienten (40% in historische controle)* DCCT (type 1) toont verminderde progressie van normo- naar microalbuminurie bij intensieve glycemie controle + legacy effect ** UKPDS, ACCORD, ADVANCE data (type 2) tonen verminderde progressie naar microvasculaire complicaties inclusief nefropathie*** *Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***UKPDS Lancet 1998

39 DCCT Incidentie GFR<60 ml/min/1.73m 2 N=46 N=24 ESRD 16 in conventional versus 8 in intensive insuline behandeling DCCT NEJM 2011

40 Type 2 diabetes glycemie controle en preventie van DKD UKPDS N=3867 ACCORD N= ADVANCE N= HbA1c intensive group HbA1c standard group Treatment period (years) RR microalbuminuria -33% -21% -9% RR macroalbuminuria -34% -31% -30% RR doubling serum-creatinine -74% n.s. n.s. UKPDS Lancet 1998; ADVANCE NEJM 2008; ACCORD Lancet 2010

41 Glycemie behandeling bij DKD Welke doelen?

42 HbA1c controle praktisch Individualiseren van behandeling Vermijden hypoglycemie Leeftijd en levensverwachting Diabetes duur CV complicaties Rekening houden met vals laag HbA1c bij gedaalde GFR

43 DIABETES: behandeling geïndividualiseerd HbA 1c < 6.5% HbA 1c < 7.0% HbA 1c < 7.5% HbA 1c < 8.0% N levensprognose en <75 jaar N levensprognose en < 75 jaar N levensprognose en 75 jaar levensprognose Diabetes <5 jaar en geen CV anteced. Diabetes 5 jaar en/of CV anteced Indien voorgeschiedenis van ernstige hypoglycemie: gedurende 6 maand: + 0,5%

44 HbA1c bij gedaalde GFR Niet altijd betrouwbaar Vals laag RBC survival verkort Toegenomen aanmaak (EPO) Hb-pathie Vals hoog Polyglobulie (post-tx) Uremische toxines (enkel bij oude methodologie) Alternatieven Fructosamine (geen terugbetaling) Reflectie 2-3 weken Nefortisch syndroom vals laag Alumine-correct Fructosamine* AlbF = (fructo (mcmol/l) x 100/Alb (g/l)) Geglycosyleerd albumine Niet in UZBrussel Continue glucose monitoring (CGM) *Mittman et al. Kidney Int 2010

45 Glycemie behandeling bij DKD Welke behandeling?

46 HbA1c controle behandeling VUISTREGEL 1 : voorkom HYPOGLYCEMIE VUISTREGEL 2: gebruik GLUCOSEWAARDEN

47 Metformine gebruik bij DKD ADA/KDIGO guidelines UZ Brussel <70 jaar 70 jaar 3 x 850 mg 3 x 500 mg 2 x 850 mg 2 x 500 mg 1 x 850 mg 1 x 500 mg STOP STOP Meeste vrees lactaat acidose op theoretisch basis en niet ondersteund door klinische evidentie! Onderbreking therapie: - Contrast onderzoek - Heelkundige ingreep - Ernstige ziekte (AMI, sepsis, shock) - Nefrotoxische medicatie Terughoudendheid - Snel progressieve nierziekte - Leverproblemen, alcoholisme (CI) - Opstarten diuretica, ACEi, NSAIDs Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014

48 Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde egfr GLP-1 analoog Weinig gegevens Stop bij egfr<30 ml/min SGLT-2 Niet opstarten zo egfr<60 ml/min Stop bij egfr<45 ml/min DDP-4 inhibitor Lage risico op hypoglycemie, gewicht neutraal Dosis aanpassing bij gedaalde egfr behalve voor Linagliptine (Trajenta) Mogen allemaal bij dialyse patiënten CAVE: risico op pancreatitis? Terugbetaling? BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

49 Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde egfr Sulfonylurea Voorzichtig bij opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk Gliquidon (glurenorm) fecaal uitgescheiden, laag risico op hypo Glipizide (minidiab, glibenese) metabolisatie lever met inactieve metabolieten Gliquidon/glipidize gebruiken in DKD, kan ook bij dialyse patienten Gliclazide (Uni-Diamicron), Glimepride (Amarylle), voorzichtig opstarten. Stop bij egfr <30 ml/min Gliniden Voorzichtig opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk Geen gegevens voor dialyse BCFI; Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014

50 Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde egfr Insuline Alle insulines mogen worden gebruikt bij DKD en dialyse Werking verandert bij DKD doch niet voorspelbaar! Insuline klaring daalt in parallel met egfr Groot belang van educatie, zelf-controle, CGM Hoger risico op hypoglycemie, vooral bij oudere patienten Dialyse lagere insuline nood wegens: verhoogde insuline sensitiviteit door verwijderen inhiberende factoren in dialysaat malnutritie BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

51 AHT en CV risico management bij DKD

52 Diagnose hypertensie bij diabetes patiënten Type 1 diabetes Altijd renale origine Wijst op onderliggende nefropathie Type 2 diabetes Vaak reeds aanwezig voor diabetes onset (79%!!) Minder goede correlatie met DKD

53 Belang van bloeddruk controle Bloeddruk controle is het meest belangrijk om DKD te voorkomen en progressie te vertragen ACEi/ARB blijven de eerste lijn van de behandeling bij patienten met albuminurie (zeker bij >300 mg/g) Combinatie ACEi/ARB te vermijden Combinatie ACEi/ARB + Reninine inhibitor = contra-indicatie egfr<45 ml/min: voorzichtig met ACEi/ARB en Spironolactone voor hyperk + Doel regressie albuminurie: geen duidelijke richtlijnen *Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***Fioretto P, NEJM 1998; ****UKPDS Lancet 1998

54 Welke calcium-antagonist? DHP neutraal effect op proteïnurie Non-DHP positief effect op proteïnurie DHP (Amlodipine etc.) best niet in monotherapie! Dilatatie afferente arteriole, verhoogde glomerulaire druk en proteïnurie Richtlijnen: geen Opinie: non-dhp preferentieel indien proteïnurie Beperkingen: bradycardie effect non-dhp in combinatie met bèta blokker of moxonidine Bloeddruk controle is essentieel en idem bij beide producten Geen toename proteïnurie waargenomen Bakri et al. Kidney Int 2004

55 Bloeddruk controle - praktisch Normoalbuminurie normotensief Geen behandeling met ACEi/ARB Onvoldoende evidentie voor effect Microalbuminurie normotensief ACEi/ARB lage dosis 60% minder macroalbuminurie na 2 jaar (type 1) 22% reductie bij na 5 jaar (type 2) Micro/macroalbuminurie hypertensief ACEi/ARB 33-50% reductie doubling serum creatinine Minder ESRD Ann Intern Med 2001, ; Ahmad et al. Diab Res Clinic Practice 2003

56 Bloeddruk controle streefdoel op consultatie <140/90 mmhg <130/80 <125/75 mmhg Alle patiënten met diabetes Micro/macro albuminurie Chronisch nierinsufficiëntie Hoog CVA risico Jonge patiënten Geen coronaire atheromatose Indien mogelijk met minimale medicatie en zonder nevenwerkingen JCN/ADA 2014

57 Belang van lipiden controle Hoge prevalentie dyslipidemie bij type 2 diabetes Statines (±Ezetimibe) verminderen majeure atherosclerotische events bij DKD In zelfde mate als patiënten zonder diabetes Geen bewezen benefit wanneer gevorderde DKD (dialyse) Fibraten als alternatief doch verhogen creatinine door verminderde tubulaire secretie, moeite GFR te schatten (egfr<30 ml/min = contra-indicatie) Combinatie statine-fibraat: meer nevenwerkingen Enkel zo HDL<35 mg/dl en TG>200 mg/dl (ACCORD studie) Guidelines: gebruik aangeraden voor alle niet-dialyse afhankelijke DKD Streefwaarden/dosis voor DKD: geen specifieke guidelines

58 Dosis aanpassing statines bij nierinsufficientie NDT ERBP-EDTA Guidelines 2015

59 Opvolging nierfunctie en albuminurie bij diabetes egfr>60 ml/min: jaarlijks egfr ml/min: elke 6 maanden egfr ml/min: elke 3 maanden egfr<30 ml/min: opvolging nefroloog

60 Challenges

61 Challenges Huidige behandeling kan progressie van DKD naar ESRD niet voorkomen Onvoldoende impact op pathogene mechanismen? Geen perfecte merker gekend voor DKD

62 Nieuwe behandelingen op basis van pathogenese Gericht tegen hemodynamische afwijkingen Endotheline receptor antagonisten (ERA) SONAR studie (2017): ERA+RAAS blokkade Gericht tegen metabole afwijkingen Advanced Glycosylation End products (AGE) remmers Safety concerns (CV) Gericht tegen inflammatie Mycophenolate Mofetil, atnf Ethische bezwaren? Risk-benefit? Podocyte activatie CTLA4-Ig (Abatacept) Pentoxifylline Onvoldoende trials

63 Nieuwe behandelingen op basis van pathogenese (Selectieve) mineralocortioid receptor antagonist Minder proteïnurie, hyperkalemie? Pioglitazone (Actos) Anti-inflammatoir, minder proteïnurie Fase 4 studie loopt SGLT2 inhibitors (Jardiance, Invokana) Trend tot minder albuminurie, studies lopende Allopurinol/Febuxostat CKD + hyperuricemie zonder jicht: FEATHER trial Sevelamer (Renagel, Renvela) Reductie inflammatoire merkers maar geen effect egfr/albuminurie

64 Take Home Messages DKD sterkste predictor van mortaliteit Albuminurie geen prefecte merker, normoalbuminurie sluit DKD niet uit Bloeddruk controle essentieel om progressie te remmen RAAS blokkade als eerste behandeling Bedankt voor jullie aandacht!!