Atypische femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie

Transcriptie

1 7 Atypische femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie R.M. Holewijn, BSc, L.J.C. Kruijswijk, BSc, dr. I.E.M. Bultink, prof. dr. W.F. Lems, VUmc, Amsterdam LEERPUNTEN Langdurige bisfosfonaattherapie verhoogt het risico op atypische femurfracturen. Atypische femurfracturen kunnen ook optreden bij patiënten zonder bisfosfonaatgebruik. Atypische femurfracturen kunnen ook optreden bij patiënten die met denosumab behandeld worden (ten minste 1 casus beschreven). Pijn in het dij- of liesgebied tijdens langdurige therapie met bisfosfonaten is één van de symptomen die kan passen bij een dreigende atypische femurfractuur. Een röntgenfoto is hierbij geïndiceerd: indien er sprake is van een corticale verdikking of cortical rim kan overleg met een orthopedisch chirurg zinvol zijn. Als er sprake is van een (dreigende) atypische femurfractuur dient de bisfosfonaattherapie bij voorkeur gestaakt te worden. Regelmatige controle kan een zelfde fractuur aan de contralaterale zijde wellicht voorkomen. INTRODUCTIE Van alendronaat, risedronaat, zoledronaat en ibandronaat is duidelijk aangetoond dat behandeling met deze middelen tot reductie van wervelfracturen leidt en (met uitzondering van ibandronaat) ook tot reductie van niet wervel- en heupfracturen. 1 In de regel worden deze middelen vijf jaar voorgeschreven aan patiënten met osteoporose. Na vijf jaar zijn veel minder gegevens over fractuurreductie beschikbaar. In 2005 beschreven Odvina et al. voor het eerst het optreden van atypische femurfracturen na langdurig gebruik van bisfosfonaten. 2 Zij stelden de hypothese op dat langdurige bisfosfonaattherapie de botturnover sterk onderdrukt, wat zou kunnen resulteren in broze botten met een toegenomen fractuurrisico. 2 Als gevolg hiervan is er een langdurende discussie gaande over hoe lang patiënten met osteoporose behandeld moeten worden met bisfosfonaten. Naar aanleiding van deze discussie zijn de afgelopen jaren verschillende onderzoeken gedaan naar atypische femurfracturen onder langdurige Figuur 1. Locaties in het femur van de meest voorkomende heup- en femurfracturen. gebruikers van bisfosfonaten. In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur en behandelen wij de definitie, incidentie, het klinisch beeld, de diagnostiek en behandeling van deze zeldzame complicatie van bisfosfonaatgebruik. METHODE Op PubMed werd gezocht naar publicaties in het Engels in de periode 2005-december 2012 met behulp van de volgende zoektermen: bisphosphonate AND/OR alendronate AND/OR zoledronate AND/OR zoledronic acid AND/OR risedronate AND/OR ibandronate AND/OR ibandronic acid AND atypical AND/OR fracture AND/OR femoral AND/OR femur. Literatuur waarin de relatie tussen bisfosfonaat gebruik en atypische femurfracturen werd besproken, werd gebruikt voor de analyse. Extra literatuur werd vergaard door beoordeling van de referenties. RESULTATEN Atypische femurfracturen In 2010 is de definitie van een atypische femurfractuur geformuleerd door een Task Force van de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), zie tabel 1. 3

2 8 OSTEOPOROSE JOURNAAL April Uitgave van de interdisciplinaire werkgroep osteoporose Tabel 1. Atypische femur fracturen: primaire en secundaire kenmerken. 3 Primaire kenmerken: Fractuur gelokaliseerd in femur, distaal van de trochanter minor tot proximaal van de condylen. Geassocieerd met geen of minimaal trauma, zoals een val van stahoogte of minder. Transverse of schuine fractuurlijn. Niet verbrijzeld. Complete fracturen doorbreken beiderzijds de cortex en zijn mogelijk geassocieerd met een mediale spike ; incomplete fracturen betreffen alleen de laterale cortex. Secundaire kenmerken: Gelokaliseerde periostale reactie van de laterale cortex. Gegeneraliseerde toename in corticale dikte van de diafyse. Prodromale symptomen, zoals pijn in de dij. Bilaterale fracturen en symptomen. Comorbiditeiten zoals vitamine D-deficiëntie, reumatoïde artritis en hypofosfatemie. Medicijngebruik zoals bisfosfonaten, glucocorticoïden en protonpompremmers. Alle primaire kenmerken moeten aanwezig zijn voor de definitie van een atypische femurfractuur. Geen van de secundaire kenmerken zijn nodig, maar worden soms geassocieerd met dit type fractuur. Alle primaire kenmerken moeten aanwezig zijn om te differentiëren tussen een atypische femurfractuur en de meer voorkomende typische femurfractuur. De atypische femurfractuur is geassocieerd met geen of minimaal voorafgaand trauma en subtrochantair gelokaliseerd. Atypische fracturen beperken zich niet tot het femur; uit literatuur is bekend dat dit type fractuur ook in de humerus kan optreden. 4 Röntgenopnamen tonen een mediale spiek en een transverse of schuine breuk, zie figuur 2. De secundaire kenmerken, zoals prodromale pijn in Figuur 2. Bovenstaande röntgenfoto toont een atypische fractuur van de femurschacht. De witte pijl geeft een schuine transversale fractuur aan, de zwarte pijl geeft een mediale spiek aan. 1 de dij of lies, worden regelmatig in de literatuur geassocieerd met atypische femurfracturen, maar kunnen afwezig zijn. Een voorbeeld hiervan is de prodromale pijn in de dij; tot 70% van de patiënten heeft dit ervaren in een periode van enkele weken vóór het oplopen van de fractuur. 3 Wat men niet moet vergeten is dat atypische femurfracturen ook kunnen voorkomen bij patiënten die geen bisfosfonaten gebruiken 5 en inmiddels ook zijn beschreven bij gebruik van denosumab. 6 De incidentie van dit type fractuur onder bisfosfonaatgebruikers wordt geschat op 1:1.000 patiënten per jaar. 7 Pathofysiologie Op het moment van schrijven is er nog geen exact pathofysiologisch proces bekend dat de relatie tussen atypische femurfracturen en bisfosfonaten verklaart. Het meest waarschijnlijke is dan ook een combinatie van verschillende processen. Bij postmenopauzale vrouwen is er sprake van een negatieve balans van de botturnover: er wordt meer bot geresorbeerd dan aangemaakt. De belangrijkste eigenschap van bisfosfonaten is het onderdrukken van de osteoclastactiviteit waardoor de balans tussen botaanmaak en botafbraak positief wordt en de BMD stijgt. 8 Echter, er zijn ook sterke aanwijzingen voor een toegenomen risico op het brozer worden van het bot ten gevolge van de sterke suppressie van de botremodelering. 9 Er zijn aanwijzingen uit caseseries dat als gevolg van deze suppressie microfracturen niet meer gerepareerd worden en er accumulatie van deze beschadigingen optreedt, 2,10,11 echter door tegenstrijdige data uit dierexperimenteel onderzoek blijft

3 9 De relatie tussen langdurig bisfosfonaatgebruik en atypische femurfracturen onder de loep In The New England Journal of Medicine verschenen de volgende twee artikelen over de relatie tussen langdurig bisfosfonaatgebruik en atypische femurfracturen. Black et al. rapporteerden een lage incidentie van atypische femurfracturen (2,3 per patiëntjaren), zelfs bij langdurig bisfosfonaatgebruik (tien jaar). 5 Zij vinden geen significante toename van het risico op subtrochantaire of diafyse fracturen bij langdurig bisfosfonaatgebruik ten opzichte van placebo. Black et al. voerden een secundaire analyse uit van drie gerandomiseerde trials; de FIT trial (3-4 jaar alendronaat versus placebo), de FLEX trial (5 jaar alendronaat of placebo na 3-4 jaar alendronaat) en de HORIZON-PFT trial (3 jaar zoledroninezuur versus placebo). Na de revisie van 284 dossiers van femur- of heupfracturen (bij patiënten) werden in totaal 12 fracturen (N=10) geclassificeerd als een diafyse of subtrochantaire fractuur. In vergelijking met de placebobehandelde groep was de hazard ratio 1,03 (95% BI, 0,06 16,46) voor alendronaatgebruik in de FIT trial, 1,50 (95% BI, 0,25 9,00) voor zoledroninezuurgebruik in de HORIZON-PFT trial, en 1,33 (95% BI, 0,12 14,67) voor gecontinueerd alendronaatgebruik in de FLEX trial. Echter, uit het onderzoek van Black et al. kunnen weinig conclusies getrokken worden over het effect van langdurig bisfosfonaatgebruik omdat slechts 186 patiënten langdurig bisfosfonaattherapie kregen, en het aantal heup- en femurfracturen beperkt was (284). In tegenstelling tot bovengenoemde studie meldden Schilcher et al. in een veel grotere studie een fors verhoogd, voor leeftijd gecorrigeerd, relatief risico van 47 (95% BI, 25,6 87,3) op atypische femurfracturen bij langdurig gebruik van bisfosfonaten, zie tabel Het absolute risico nam echdit controversieel. 9,12 16 Onderzoek naar de invloed hiervan op de biomechanica moet nog worden uitgebreid. Bisfosfonaten hebben ook invloed op de BMD-distributie (BMDD). Bot waarvan de BMDD heterogeen verdeeld is, is minder vatbaar voor microschade. Bisfosfonaattherapie onderdrukt de botremodelering en stimuleert de botmineralisatie, wat leidt tot homogeen bot met als gevolg een toename in het risico op microschade en fracturen. Daarnaast is er een negatief effect op de collageenmatrix in het bot beschreven waarbij de mechanische eigenschappen van het bot aangetast kunnen worden. 17 Kortom, er zijn dus aanwijzingen die pleiten vóór een verband tussen microfracturen en atypische fracturen en aanwijzingen tegen, waardoor de klinische relevantie twijfelachtig is. 18 Stressfracturen herstellen door middel van botremodelering, waardoor behandeling met bisfosfonaten door suppressie van remodelering het herstel van deze fracturen belemmeren. Dit doet het risico stijgen dat deze fracturen zich ontwikkelen tot complete fracturen, zonder aanleiding of na gering trauma. Een groot deel van het pathofysiologische effect van bisfosfonaten wordt verklaard door de langdurige aanwezigheid van het medicijn in het bot, 19,20 waardoor de optimale therapieduur moeilijk te bepalen is. Atypische femurfracturen Hieronder zullen we de meest relevante publicaties betreffende atypische femurfracturen bij bisfosfonaatgebruik bespreken. De definitie voor een atypische femurfractuur verschilt per studie. De meest betrouwbare definitie is die van de ASBMR Task Force, mede op basis van röntgenopnamen. 3 De kwaliteit van een onderzoek is in grote mate afhankelijk van de wijze waarop de fracturen geclassificeerd zijn en de grootte van de onderzoekspopulatie. Tabel 2. Naar Schilcher et al. 21 Leeftijd gecorrigeerd relatief risico (95% BI) Geen bisfosfonaatgebruik 1,0 (referentie) Bisfosfonaatgebruik 47,3 (25,6-87,3) Tabel 3. Naar Schilcher et al. 21 Multivariabele gecorrigeerde OR (95% BI) Tijd sinds laatste bisfosfonaatgebruik <1,0 jaar 47,5 (19,2-117,6) 1,0-1,9 jaar 3,7 (0,3-41,6) 2 jaar 9,0 (1,8-45,8) Risico op fractuur per jaar sinds laatste gebruik 0,28 (0,21-0,38)

4 10 OSTEOPOROSE JOURNAAL April Uitgave van de interdisciplinaire werkgroep osteoporose ter toe met slechts 5 gevallen per patiëntjaren (95% BI, 4 7). Zij voerden een landelijk cohortonderzoek uit in Zweden: vrouwen met een leeftijd boven de 55 jaar hadden een femurfractuur opgelopen in het jaar Met behulp van röntgendiagnostiek werden 59 atypische fracturen geïdentificeerd uit alle subtrochantaire of femurschachtfracturen. Deze 59 patiënten werden vergeleken met 263 controlepatiënten met klassieke subtrochantaire of femurschachtfracturen. Daarnaast constateerden de auteurs dat bij het staken van bisfosfonaattherapie het risico op atypische femurfracturen afneemt met 70% per jaar (OR 0,28; 95% BI, 0,21 0,38), zie tabel 3. Deze resultaten pleiten voor intermitterend bisfosfonaatgebruik of een tijdelijke onthouding, omdat het positieve effect van de middelen langer aanhoudt, terwijl het risico op atypische femurfracturen snel afneemt. 3,22 De resultaten van Schilcher et al. zijn in overeenstemming met de resultaten van een groot retrospectief onderzoek van Dell et al., waarbij fracturen geclassificeerd werden op basis van röntgenfoto s. 23 Deze auteurs rapporteerden een sterke relatie tussen de therapieduur en het risico op atypische femurfracturen. Na 2 jaar bisfosfonaatgebruik was de incidentie 2 per patiëntjaren, na 8 jaar bisfosfonaatgebruik was dit gestegen tot 78 per patiëntjaren. Ook de resultaten van de studie van Meier et al. tonen een verhoogd risico op atypische femurfracturen bij langdurig bisfosfonaatgebruik. 24 Langdurig gebruik van bisfosfonaten (5-9 jaar) was geassocieerd met een toegenomen risico op atypische femurfracturen (OR 117; 95% BI, ) in vergelijking met kortdurend gebruik (2 jaar) (OR 35; 95% BI, ), zie tabel 4. OVERWEGINGEN EN ADVIEZEN De meerderheid van de gepubliceerde studies in de periode 2005-december 2012 toont een significant verhoogd risico op atypische femurfracturen bij langdurig bisfosfonaatgebruik, echter de absolute incidentie is laag. 7 Het risico op een atypische femurfractuur neemt toe naarmate de therapieduur toeneemt en neemt sterk af na het stoppen van deze therapie. 21 Op basis van de nu beschikbare literatuur bespreken wij hieronder adviezen voor de dagelijkse praktijk. Als een patiënt zich presenteert met pijn in het dij- of liesgebied, bestaat de differentiaal diagnose onder andere uit coxartrose, bursitis subtrochanterica en uitstralende pijn bij rugklachten. Als deze patiënt al gedurende enkele jaren bisfosfonaten gebruikt, moet röntgendiagnostiek van beide femora naar eventuele stressfracturen en verdikking van het corticale bot 17 verricht worden, omdat atypische femurfracturen vaak bilateraal voorkomen. 25,26 Er is bewijs dat zoledroninezuur langdurig effect blijft houden na het stoppen van de therapie. 27 Voor alendronaat zijn dezelfde aanhoudende effecten gevonden. 22 Echter, bij het stoppen van risedronaat zijn er aanwijzingen dat de BMD sneller zou kunnen dalen en literatuur over eventuele aanhoudende effecten van ibandronaat is nog niet beschikbaar. 28 Hoe kan de kans op het ontstaan van deze problematiek van atypische fracturen gereduceerd worden? Geadviseerd wordt om therapie met een bisfosfonaat te stoppen, na vijf jaar, bij vrouwen die geen heup- of wervelfracturen in de voorgeschiedenis hebben en een T-score boven de -2,5 aan het eind van de behandeling 29,30, omdat deze patiënten een laag fractuurrisico hebben. Patiënten met een T-score lager dan -2,5 en patiënten met langdurig prednisongebruik hebben het hoogste risico op wervelfracturen en zullen daarom waarschijnlijk het meest profiteren van het continueren van therapie met bisfosfonaten. 28 Bij de afweging van de voor- en nadelen bij deze patiënten is het daarom in de meeste gevallen het beste om de therapie met bisfosfonaten vooralsnog te continueren. Als therapie met bisfosfonaten wordt gestopt, moet de patiënt op reguliere basis gecontroleerd worden, bijvoorbeeld door een herhaalde DXA- en IVA-meting, ten minste drie jaar na stoppen van Tabel 4. Naar Meier et al. 24 Niet-gecorrigeerde OR (95% BI) Duur van bisfosfonaatgebruik Geen 1 (referentie waarde) <2 35,1 (10,1-123,6) ,9 (14,2-154,4) ,1 (34,2-401,7) >9 175,7 (30,0-1027,6)

5 11 de bisfosfonaatmedicatie. Bij het optreden van nieuwe fracturen of als het fractuurrisico sterk toeneemt bij het starten met langdurig prednisongebruik, kan worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te hervatten. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen wat de effecten zijn van intermitterend gebruik van bisfosfonaten, waarbij perioden met bisfosfonaattherapie worden afgewisseld met een drug holiday. Bij het diagnosticeren van een atypische femurfractuur is het advies van de ASBMR Task Force de bisfosfonaattherapie direct te stoppen, zelfs als de fractuur incompleet is. 3 Incomplete fracturen kunnen zich namelijk ontwikkelen tot complete fracturen. 31 Als röntgenfoto s geen afwijkingen tonen of een atypische femurfractuur niet met voldoende zekerheid kunnen uitsluiten, kan aanvullend MRI-onderzoek en/of botscintigrafie nuttig zijn. 3 Voor behandeling van complete of incomplete fracturen geldt een apart advies. 3 In beide gevallen dient de anti-resorptieve therapie gestopt te worden en dient suppletie van calcium en vitamine D gecontinueerd te worden. Het advies is om bij een patiënt met een complete atypische femurfractuur de fractuur te stabiliseren. Sommige auteurs adviseren profylactische reconstructieve nagelfixatie in het geval van een incomplete femurfractuur. Als een patiënt met een incomplete fractuur na 2 tot 3 maanden van conservatieve therapie (voornamelijk bestaande uit het minimaliseren van belasting) geen symptomatische of radiologische verbetering toont, moet men alert zijn op de vorming van een complete fractuur. Ook voor deze patiënten wordt dan profylactische nagel fixatie geadviseerd. REFERENTIES 1. CBO Richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie (derde herziening), Odvina CV, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 90, , Shane E, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 25, , Yavropoulou MP, et al. Low-energy fractures of the humeral shaft and bisphosphonate use. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 27, , Black D, Kelly M. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. The New England Journal of Medicine , Paparodis R, Buehring B, Pelley E, Binkley N. A Case of an Unusual Subtrochanteric Fracture in a Patient Receiving Denosumab. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists 1-17, 2013.doi: / EP12367.CR 7. Schilcher J, Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta orthopaedica 80, 413-5, Russell RGG, et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Annals of the New York Academy of Sciences 1117, , Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 95, , Visekruna M, Wilson D, McKiernan FE. Severely suppressed bone turnover and atypical skeletal fragility. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 93, , Armamento-Villareal R, et al. Bone turnover in bone biopsies of patients with low-energy cortical fractures receiving bisphosphonates: a case series. Calcified tissue international 85, 37-44, Mashiba, T, et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 28, , Li J, Mashiba T, Burr DB. Bisphosphonate treatment suppresses not only stochastic remodeling but also the targeted repair of microdamage. Calcified tissue international 69, 281-6, Allen MR, Burr DB. Three years of alendronate treatment results in similar levels of vertebral microdamage as after one year of treatment. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 22, , Allen MR, Iwata K, Phipps R, Burr DB. Alterations in canine vertebral bone turnover, microdamage accumulation, and biomechanical properties following 1-year treatment with clinical treatment doses of risedronate or alendronate. Bone 39, 872-9, Mashiba T, et al. Bone remodeling at the iliac crest can predict the changes in remodeling dynamics, microdamage accumulation, and mechanical properties in the lumbar vertebrae of dogs. Calcified tissue international 77, 180-5, Rizzoli R, et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporosis international: a journal established as

6 12 OSTEOPOROSE JOURNAAL April Uitgave van de interdisciplinaire werkgroep osteoporose result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA 22, , Allen MR, Burr DB. Bisphosphonate effects on bone turnover, microdamage, and mechanical properties: what we think we know and what we know that we don t know. Bone 49, 56-65, Bagger YZ, Tankó LB, Alexandersen P, Ravn P, Christiansen C. Alendronate has a residual effect on bone mass in postmenopausal Danish women up to 7 years after treatment withdrawal. Bone 33, , Papapoulos S, Cremers S. Prolonged Bisphosphonate Release after Treatment in Children. The New England Journal of Medicine , Schilcher J. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. The New England Journal of Medicine 364, , Black D, Schwartz A. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. JAMA : the journal of the American Medical Association 296, , Dell R, Greene D, Ott S. A retrospective analysis of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years 2007 to 2009 (abstract). ASMBR 2010 annual meeting, Meier RPH, Perneger TV, Stern R, Rizzoli R, Peter RE. Increasing Occurrence of Atypical Femoral Fractures Associated With Bisphosphonate UseAtypical Femoral Fractures and Bisphosphonate Use. Archives of internal medicine 172, 930-6, Meier RPH, Perneger TV, Stern R, Rizzoli R, Peter RE. Increasing occurrence of atypical femo- ral fractures associated with bisphosphonate use. Archives of internal medicine 172, 930-6, Lo JC, et al. Clinical correlates of atypical femoral fracture. Bone 51, 181-4, Black D, Reid I. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment of Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 27, 240-2, Black D, Bauer D. Continuing Bisphosphonate Treatment for Osteoporosis For Whom and for How Long? The New England journal of medicine , Bauer DC. Invited Commentary: Atypical Femoral Fracture Risk in Patients Treated with bisphosphonates. Archives of internal medicine 172, , Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis where do we go from here? The New England journal of medicine 366, , Koh JSB, Goh SK, Png MA, Kwek EBK, Howe T. Sen Femoral cortical stress lesions in long-term bisphosphonate therapy: a herald of impending fracture? Journal of orthopaedic trauma 24, 75-81, Siris ES, Pasquale MK, Wang Y, Watts NB. Estimating bisphosphonate use and fracture reduction among US women aged 45 years and older, Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 26, 3-11, 2011.