Complicaties door verwisseling aminozuurpreparaten

Transcriptie

1 Klinische les omplicaties door verwisseling aminozuurpreparaten doree M. van der Wiel, Mirian.H. Janssen, arla E.M. Hollak en Janneke G. Langendonk Dames en Heren, Patiënten met een erfelijke stofwisselingsziekte moeten een ziektespecifiek dieet volgen, dat bestaat uit een beperking van bepaalde voedingsstoffen en aanvulling van essentiële elementen. Deze dieetpreparaten zijn specifiek geschikt voor de behandeling van patiënten met een bepaalde stofwisselingsziekte. Vergissingen in het leveren van dieetpreparaten kunnen ernstige gevolgen hebben. Deze producten dienen dan ook beschouwd te worden als geneesmiddelen. Door verbeterde diagnostiek en behandeling zijn er steeds meer volwassenen met een erfelijke stofwisselingsziekte. 1 Vaak gaat het om aandoeningen waarbij een enzymdeficiëntie leidt tot ophoping van toxische metabolieten of tot tekorten van tussen- of eindproducten. Het meest bekende voorbeeld is fenylketonurie (PKU). Hierbij is sprake van deficiëntie van fenylalaninehydroxylase, waardoor het essentiële aminozuur fenylalanine zich ophoopt. Dit leidt uiteindelijk tot mentale retardatie. ls PKU tijdig wordt vastgesteld, kan de ziekte goed worden behandeld met een specifiek dieet. PKU is sinds 1974 opgenomen in de hielprikscreening. Ziektespecifieke diëten bestaan in essentie uit het beperken van voedingsmiddelen die de niet-afbreekbare stof bevatten (bij PKU zijn dit natuurlijke eiwitten) aangevuld met essentiële stoffen (bij PKU gaat het om een aminozuurpreparaat zonder fenylalanine). De specifieke producten worden voorgeschreven door een kinderarts of internist, samen met een diëtist die allen zijn gespecialiseerd in metabole ziekten. 2 De apotheek of een facilitair bedrijf gespecialiseerd in onder meer dieetpreparaten levert de producten. Wanneer een patiënt het verkeerde dieetprepaat krijgt, kan dit tot complicaties leiden. Dit illustreren wij aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen. Erasmus M, Rotterdam. fd. Diëtetiek: bc..m. van der Wiel, diëtist. fd. Inwendige Geneeskunde: dr. J.G. Langendonk, internist. UM St Radboud, afd. lgemeen Interne Geneeskunde, Nijmegen. Dr. M..H. Janssen, internist. M, afd. Endocrinologie en Metabolisme, msterdam. Prof.dr..E.M. Hollak, internist. ontactpersoon: dr. J.G. Langendonk (j.langendonk@erasmusmc.nl). Patiënt, een 37-jarige vrouw met maple syrup urine disease, werd opgenomen met uitdroging. Zij was bekend wegens psychomotore retardatie, spastische tetraplegie en epilepsie. Omdat de diagnose maple-syrup-urinedisease laat werd gesteld en omdat het dieetvoorschrift onvoldoende werd opgevolgd door haar verzorgers, was ze volledig rolstoel- en adl-afhankelijk. Sinds haar 11e jaar woonde zij in een instelling voor verstandelijk gehandicapten, waarna de metabole regulatie goed was en ziekenhuisopnames zelden nodig waren. Patiënte presenteerde zich met verbale en motorische NED TIJDSHR GENEESKD. 2013;157:

2 onrust, anorexie en transpireren, metabole ontregeling en een candida-oesofagitis. Na rehydratie en behandeling met fluconazol kon ze 4 dagen later in goede conditie worden ontslagen. Tijdens de opname bleek dat zij voorafgaand aan de opname een ander aminozuurpreparaat dan gebruikelijk had gekregen: UD 2, in plaats van MSUD id III. UD 2 bevat vertakte-keten-aminozuren, die bij maple-syrup-urine-disease juist vermeden moeten worden. Door gebruik van het verkeerde preparaat ontstond een metabole ontregeling met verhoogde plasmaconcentraties van leucine, valine, isoleucine en alloisoleucine en hoge uitscheiding van vertakte-ketenketozuren en hydroxyzuren (ketonen) in de urine. Secundair hieraan was de candida-oesofagitis ontstaan. chteraf bleek dat de groothandel een verkeerd product had geleverd aan de apotheek die dit daarna had afgeleverd bij de instelling. Op grond van de macronutriëntensamenstelling en de aanname dat de diëtist op de hoogte was, werd verondersteld dat het om een vergelijkbaar, alternatief product ging. Patiënt was een Pakistaanse vrouw van 35 jaar. Ze had klassieke homocystinurie die niet gevoelig was voor behandeling met pyridoxine (vitamine 6 ). De ziekte werd pas op latere leeftijd gediagnosticeerd, waardoor patiënte ernstig mentaal geretardeerd was en visusstoornissen had bij lensluxaties. Zij werd behandeld met een methioninebeperkt en cysteïneverrijkt dieet, aangevuld met een preparaat van essentiële aminozuren zonder methionine (HOM 3-advanta). Daarnaast gebruikte zij betaïne 3 g 2 dd. ij poliklinische controle bleek patiënte sterk verhoogde plasmaconcentraties te hebben van zowel homocysteïne als methionine. Hierbij viel op dat er verlaagde plasmawaarden waren van fenylalanine, arginine, tryptofaan, histidine en leucine. Vooral de plasmaconcentratie fenylalanine was sterk verlaagd (8 μmol/l; referentiewaarde: 39-74). Patiënte had de laatste maanden last van haaruitval en een schilferige huid. ij navraag bij de apotheek bleek dat patiënte al enkele maanden een ander aminozuursupplement dan HOM 3 had gekregen, namelijk PKU 3. Dit supplement wordt gebruikt bij patiënten met PKU en bevat aminozuren, waaronder methionine, maar geen fenylalanine. De apotheek kreeg instructies om het juiste aminozuurpreparaat te leveren. ij poliklinische controle na 2 maanden was het aminozuurpatroon sterk verbeterd. De haar- en huidafwijkingen verdwenen snel na gebruik van het juiste aminozuurpreparaat. Patiënt was een 28-jarige vrouw. Op de kinderleeftijd was ze gediagnosticeerd met ornithine trans carbamylase(ot)-deficiëntie. Sinds ze volwassen was, was ze metabool redelijk goed ingesteld, maar de laatste 3 jaar was de metabole regulatie minder goed. Het aminozuur- gezonde situatie enzymdeficiëntie effect van verwisseling D behandeling D FIGUUR Schematische weergave van een erfelijke stofwisselingsziekte en het effect van behandeling, volgens de één gen-één enzym -hypothese van Sir rchibald Garrod uit De letters,, en D staan voor substraten en de smalle pijlen voor enzymen. De grootte van de letters geeft de hoeveelheid van het substraat weer. ij een enzymdeficiëntie ontstaat een toxisch overschot van, en D, en een tekort van. ehandeling met een dieetpreparaat met beperking van en en suppletie van leidt tot afname of afwezigheid van D. ij verwisseling van een dieetpreparaat ontstaat weer de situatie van een enzymdeficiëntie zonder behandeling. 2 NED TIJDSHR GENEESKD. 2013;157: 5183

3 patroon liet sterk verhoogde glutaminewaarden zien en sterk verlaagde citrulline- en argininewaarden. Tevens was er sprake van toegenomen hyperammoniëmie: de ammoniakconcentratie varieerde tussen 85 en 100 μmol/l (referentiewaarde: 35 μmol/). Tijdens de poliklinische controle vertelde patiënte dat ze vooral buikpijn had. We pasten daarom het dieet aan: we verlaagden de hoeveelheid natuurlijk eiwit en verhoogden de doseringen van natriumbenzoaat en citrulline. Desondanks trad er geen verbetering van het aminozuurpatroon en de afwijkende ammoniakconcentratie op. Toen we alle medicatieverpakkingen bekeken, bleek patiënte al langere tijd ornithine te krijgen in plaats van citrulline. Nadat de citrullinesuppletie hervat was en de ornithine-inname gestaakt, verbeterden de aminozuurwaarden en voelde patiënte zich aanzienlijk beter. eschouwing Een uitgebalanceerde combinatie van beperking van bepaalde voedingsstoffen en aanvulling van essentiële elementen is de hoeksteen van het dieet dat een patiënt met een erfelijke stofwisselingsziekte moet volgen. ls de ziekte een stoornis in het aminozuurmetabolisme betreft, bestaat het dieet uit eiwitbeperking en inname van specifieke en op de patiënt afgestemde aminozuurpreparaten. De figuur geeft een schematische uitleg van het pathofysiologische principe van een erfelijke stofwisselingsziekte en het effect van behandeling. Maple-syrup-urine-disease Maple-syrup-urine-disease is een zeldzame metabole stoornis die wordt veroorzaakt door een verminderde activiteit van het vertakte-keten-2-ketozuur-dehydrogenasecomplex. Dit resulteert in een stoornis in de afbraak van de vertakte-keten-aminozuren leucine, isoleucine en valine. 3 Sinds 2007 is maple-syrup-urinedisease opgenomen in de hielprikscreening. De ziekte dankt haar naam aan de geur van de urine van onbehandelde patiënten. 4 Deze urine ruikt zoetig en als ahornsiroop ( maple syrup ), een stroop uit anadese esdoorns. Zonder behandeling worden de meeste patiënten niet ouder dan weken tot enkele jaren. 5 Door de sterk verhoogde concentraties van vooral leucine ontstaat neurologische schade met psychomotore retardatie, epilepsie, ketoacidose, coma en plotse dood. Deze ernstige gevolgen kunnen worden voorkomen met een specifiek dieet met strenge beperking van de hoeveelheid natuurlijk eiwit; alle natuurlijke eiwitten bevatten namelijk leucine, isoleucine en valine. Om inname van een gezonde hoeveelheid aminozuren te waarborgen wordt een aminozuurpreparaat voorgeschreven dat geen vertakte-ketenaminozuren bevat. De resterende enzymactiviteit, katabole stress (door vasten, infecties) en de mate waarin de patiënt zich aan het dieet houdt zijn van invloed op de ernst van de neurologische schade. Homocystinurie Klassieke homocystinurie is een zeldzame, autosomaal recessief overervende aandoening die wordt veroorzaakt door een sterk verminderde activiteit van cystathionine-beta-synthase. Dit enzym is belangrijk voor de omzetting van homocysteïne in cystathionine; homocysteïne kan wel worden geremethyleerd tot methionine. ystathionine-beta-synthase is afhankelijk van pyridoxine (vitamine 6 ), en remethylering is afhankelijk van foliumzuur (vitamine 11 ) en hydroxocobalamine (vitamine 12 ). De klinische symptomen van homocystinurie hebben vooral betrekking op het centraal zenuwstelsel (mentale retardatie), de ogen (ectopia lentis en ernstige myopie) en het skelet (Marfan-achtige deformaties, osteoporose). Ook hebben patiënten een verhoogd risico op tromboembolische complicaties; deze vormen de voornaamste oorzaak van vroegtijdig overlijden. 6 Homocystinurie kent een pyridoxinegevoelige en -ongevoelige variant; patiënten met de pyridoxineongevoelige variant hebben vaak een ernstiger ziektebeeld. ij de pyridoxineongevoelige variant bestaat de behandeling uit een streng eiwitbeperkt dieet, aangevuld met een methioninevrij aminozuurpreparaat. 7 Hieraan kunnen betaïne, foliumzuur en hydroxocobalamine worden toegevoegd, omdat deze stoffen een alternatieve remethylering van homocysteïne naar methionine induceren. Ornithinetranscarbamylasedeficiëntie OT-deficiëntie is een zeldzaam erfelijk defect in de ureumcyclus. Het enzym ornithinetranscarbamylase zorgt voor de omzetting van ornithine (met carbamylfosfaat) naar citrulline. Wanneer geen citrulline wordt gemaakt, is er minder regeneratie van arginine. Dit heeft een stijging van glutamine, orootzuur en ammoniak tot gevolg. Glutamine en ammoniak zijn zeer neurotoxisch. 8 Sterk verhoogde waarden van glutamine en ammoniak kunnen resulteren in hersenoedeem, dat zich klinisch uit in gedragsstoornissen en somnolentie. Zonder medisch ingrijpen wordt een patiënt comateus op basis van encefalopathie en overlijdt. Patiënten met een ureumcyclusdefect worden behandeld met een natuurlijk-eiwitbeperkt dieet. 9 Vaak is ook suppletie van natriumbenzoaat, citrulline en arginine nodig om de ammoniakconcentraties te normaliseren. Hoewel OT het enige enzym in de ureumcyclus is dat X-gebonden overerft, kunnen vrouwen ook zijn aangedaan door onevenredige inactivatie van het normale OT-allel ten opzichte van het gemuteerde OT-allel. NED TIJDSHR GENEESKD. 2013;157:

4 Leerpunten Patiënten met een erfelijke stofwisselingsziekte hebben een ziektespecifiek dieet nodig, dat bestaat uit een beperking van bepaalde voedingsstoffen en aanvulling van essentiële elementen. Wanneer patiënten met een stofwisselingsziekte het verkeerde dieetpreparaat krijgen, kan dit tot ernstige complicaties leiden. Het voorschrijven en de controle van de levering van speciale dieetpreparaten moet met dezelfde wettelijke voorzorgsmaatregelen gebeuren als die gelden voor reguliere geneesmiddelen. Epicrise De naam van het aminozuurpreparaat komt vaak overeen met de afkorting van de stofwisselingsziekte waarvoor het bestemd is, wat vergissingen zou moeten voorkomen. MSUD id III bevat geen vertakte-keten-aminozuren en is daarom geschikt voor patiënten met maple-syrupurine-disease. Patiënt kreeg per abuis het preparaat UD 2, waarbij UD staat voor ureumcyclusdefect. UD 2 is bedoeld voor patiënten met ureumcyclusstoornissen, zoals OT-deficiëntie; het bevat vertakte-ketenaminozuren. HOM 3 is een methioninevrij preparaat voor de behandeling van homocystinurie. Patiënt had homocystinurie, maar kreeg PKU 3. In PKU 3 zit geen fenylalanine en het is daarom geschikt voor patiënten met fenylketonurie; het bevat wel methionine. Patiënt kreeg ornithine in plaats van citrulline. Maar bij patiënten met OT-deficiëntie kan ornithine juist niet worden omgezet in citrulline. Rol van de apotheek Voor dieetpreparaten gelden niet dezelfde wettelijke eisen als voor receptgeneesmiddelen. Een eindcontrole door de apotheker bij uitgifte van het preparaat is bijvoorbeeld niet verplicht. Daarnaast weten apothekersassistenten veel minder over dieetpreparaten dan over receptgeneesmiddelen, deels omdat dieetpreparaten niet in de opleiding aan bod komen en deels omdat deze producten zelden worden geleverd door openbare apotheken. Een compleet naslagwerk van alle specifieke preparaten, zoals het Farmacotherapeutisch Kompas, ontbreekt in de gemiddelde apotheek. In onze casussen werd hierdoor het onderscheid tussen speciale en meer reguliere dieetvoeding niet gemaakt en werd de ernst van een mogelijk foutieve verwisseling van preparaten niet beseft. Om vergissingen te voorkomen zijn het elektronisch voorschrijven van dieetpreparaten vanuit het elektronisch patiëntendossier en het toevoegen ervan aan de medicatielijst in het zorgprotocol van de individuele patiënt essentieel. Daarnaast adviseren wij een formele controle bij de uitgifte door de apotheker, zoals gebruikelijk bij receptgeneesmiddelen. De fout die was gemaakt bij patiënt werd door de betrokken apotheek gemeld aan de entrale Medicatie-incidenten Registratie (MR), de landelijke databank voor medicatiegerelateerde incidenten (www. medicatieveiligheid.info). lle ziekenhuizen zijn via de ziekenhuisapotheek aangesloten op de MR. Wij zullen de beschreven casuïstiek nog extra onder de aandacht van de apothekers brengen door een artikel in het Pharmaceutisch Weekblad. Ook ligt er een voorstel om informatie over dieetpreparaten beschikbaar te stellen op een algemeen toegankelijke website, zodat patiënten en zorgverleners zich eveneens bewust zijn van de indicaties van de preparaten en de mogelijke gevaren bij verkeerd gebruik ervan. Dames en Heren, het verwisselen van specifieke dieetpreparaten kan grote gevolgen hebben voor de patiënt en onnodige kosten met zich meebrengen door ziekenhuisopnames. Net als geneesmiddelen kunnen dieetpreparaten bijwerkingen hebben, zeker bij verkeerd gebruik. Het voorschrijven en de controle van de uitgifte van speciale dieetpreparaten zou daarom met dezelfde wettelijke voorzorgsmaatregelen moeten gebeuren als die gelden voor reguliere geneesmiddelen. Ook voor dieetpreparaten is een indicatiestelling, een omschrijving van de contra-indicaties, een evaluatie van het effect en definiëring van de gewenste therapieduur nodig. elangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. anvaard op 24 oktober 2012 iteer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:5183 > Kijk ook op 4 NED TIJDSHR GENEESKD. 2013;157: 5183

5 Literatuur 1 Lee PJ. Growing older: the adult metabolic clinic. J Inherit Metab Dis. 2002;25: Wilson JHP, Langendonk JG, de Rooij FWM. Rare inherited metabolic diseases, a challenge for modern healthcare. Public Service Review, European Science & Technology. 2012;15: Ogier de aulny H, Saudubray JM. ranched-chain organic acidurias. Semin Neonatol. 2002;7: Morton DH, Strauss K, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI. Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients. Pediatrics. 2002;109: Rousson R, Guibaud PJ. Long term outcome of organic acidurias: survey of 105 French cases ( ). J Inherit Metab Dis. 1984;7(Suppl 1): lom HJ, Smulders Y. J Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. 2011;34: Yap S. lassical homocystinuria: vascular risk and its prevention. J Inherit Metab Dis. 2003;26: Walker V. mmonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes Obes Metab. 2009;11: Singh RH. Nutritional management of patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2007;30: NED TIJDSHR GENEESKD. 2013;157: