Invoering van de nieuwe hielprik: preventie van neurologische schade door erfelijke stofwisselingsziekten op de kinderleeftijd

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Invoering van de nieuwe hielprik: preventie van neurologische schade door erfelijke stofwisselingsziekten op de kinderleeftijd T.J. de Koning Sinds 1 januari 2007 wordt een nieuwe neonatale screening toegepast, waarbij alle pasgeborenen in Nederland op 17 aandoeningen worden onderzocht. Tevens is in een aantal provincies een implementatiestudie gestart voor de screening op cystische fibrose. Het merendeel van de aandoeningen die aan de hielprik zijn toegevoegd, zijn stofwisselingsziekten die zich op de kinderleeftijd presenteren met neurologische symptomen, en vaak leiden tot onherstelbare neurologische schade. In dit artikel zullen in het kort de achtergronden van de nieuwe neonatale screening worden besproken. (Tijdschr Neurol Neurochir 2008;109:230-7) Inleiding In augustus 2005 verscheen het rapport van de Commissie Neonatale Screening van de Gezondheidsraad. 1 In dit rapport bracht de commissie haar advies uit aan de toenmalige staatssecretaris om het aantal aandoeningen waar pasgeborenen door middel van de hielprik op nagekeken worden, uit te breiden van 3 naar 18, met een voorwaardelijk advies voor cystische fibrose (CF). Het advies van de Commissie Neonatale Screening werd integraal overgenomen en onder zeer grote tijdsdruk werd de nieuwe hielprik per 1 januari 2007 ingevoerd. 2 De invoering van deze nieuwe neonatale screening is een belangrijke stap voorwaarts in de preventie van schade door erfelijke stofwisselingsziekten. In dit artikel zullen in het kort de achtergrond van de screening en de aandoeningen waarop gescreend wordt, besproken worden. Recente ontwikkelingen in analytische technieken Complex biochemisch onderzoek van grote aantallen pasgeborenen op meerdere aandoeningen is mogelijk geworden door recente ontwikkelingen in de analytische technieken. Vooral de ontwikkeling van tandem massaspectometrie heeft ertoe bijgedragen dat een groot aantal stofwisselingsziekten op metabolietniveau nagekeken kan worden in een enkele druppel bloed, en dat in een zeer kort tijdsbestek. Metabolietanalyse vormt nog steeds de hoeksteen van de diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten. Vele stofwisselingsziekten kenmerken zich door de ophoping van een kenmerkende metaboliet of metabolietenpatroon. Het aantonen van verhoogde concentraties van deze metabolieten op een hielprikkaart is dan ook zeer suggestief voor de aanwezigheid van een stofwisselingsziekte. Niet alleen is de metabolietanalyse sterk verbeterd, maar ook zijn bepaalde enzymmetingen dusdanig verbeterd, zodat die eveneens in 1 druppel bloed uitgevoerd kunnen worden. In veel landen werden deze technieken dan ook al toegepast om pasgeborenen na te kijken op erfelijke stofwisselingsziekten. In Nederland was tot 1 januari 2007 de omvang van de screening beperkt en werden pasgeborenen op slechts 3 aandoeningen onderzocht, Auteur: dhr. dr. T.J. de Koning, kinderarts metabole ziekten, afdeling Metabole Ziekten, KC , Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht, tel: +31 (0) , fax: +31 (0) , adres: t.dekoning@umcutrecht.nl Trefwoorden: hielprik, hypoglykemieën, kinderleeftijd, leverziekten, multisysteemaandoeningen, neurologische symptomen, neurometabole aandoeningen, stofwisselingsziekten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 10 maart 2008, geaccepteerd 12 augustus T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 109 NR

2 Tabel 1. Stofwisselingsziekten in de hielprik. Aandoening Belangrijkste symptomen Behandeling neurometabole aandoeningen fenylketonurie (PKU) psychomotorische retardatie, gedrags- fenylalaninebeperkt dieet, problemen, huidafwijkingen aminozuurmengsel glutaaracidurie type I (GA-1) axiale hypotonie, macrocephalie, lysine- en tryptofaansubdurale bloedingen, beperkt dieet, aminozuurpsychomotore retardatie, extrapyramidale mengsel, L-carnitine bewegingsstoornissen. Maple Syrup Urine Disease axiale hypotonie, hersenoedeem, coma, isoleucine-, valine- en (MSUD) psychomotorische retardatie, leucinebeperkt dieet, extrapyramidale bewegingsstoornissen aminozuurmengsel, L-carnitine, soms thiamine multisysteem aandoeningen met neurologische schade isovaleriaanacidemie (IVA) voedingsproblemen, acidose, hypotonie, leucinebeperkt dieet, convulsies, coma, multiorgaanfalen aminozuurmengsel, L-carnitine, glycine 3-methylcrotonyl-CoA-carbo- doorgaans mild, soms voedingsproblemen, leucinebeperkt dieet, xylase (3-MCC-)deficiëntie acidose, hypotonie, convulsies, coma l-carnitine, glycine biotinidasedeficiëntie metabole acidose, hypotonie, convulsies, biotine psychomotorische retardatie, huidafwijkingen, haaruitval holocarboxylasesynthetase- metabole acidose, hypotonie, convulsies, biotine deficiëntie psychomotorische retardatie, huidafwijkingen, haaruitval homocystinurie myopie, lensluxatie, psychomotorische pyridoxine, methionine retardatie, gedragsproblemen, convulsies, beperkt dieet, betaïne, marfanoïde habitus, osteoporose, foliumzuur, vitamine B12, vasculaire incidenten aminozuurmengsel neurologische schade door hypoglykemieën Medium Chain Acyl-CoA hypoglykemieën, convulsies, coma, lever- L-carnitine, preventie Dehydrogenase (MCAD)- falen langdurige nuchterheid, deficiëntie anticiperen op lage bloedsuikers Long Chain Hydroxyacyl-CoA hypoglykemieën, convulsies, coma, lever- langeketenvetbeperkt dieet, Dehydrogenase (LCHAD)- falen, myopathie, rhabdomyolyse, cardio- preventie langdurige deficiëntie myopathie, ritmestoornissen, polyneuro- nuchterheid, anticiperen op pathie, retinopathie lage bloedsuikers en rhabdomyolyse, soms L-carnitine Very Long Chain Acyl-CoA hypoglykemieën, convulsies, coma, lever- langeketenvetbeperkt dieet, Dehydrogenase (VLCAD)- falen, myopathie, rhabdomyolyse, preventie langdurige deficiëntie cardiomyopathie, ritmestoornissen nuchterheid, anticiperen op lage bloedsuikers en rhabdomyolyse, soms L-carnitine 231 VOL. 109 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

3 Tabel 1. Vervolg. Aandoening Belangrijkste symptomen Behandeling HMG-CoA-lyasedeficiëntie voedingsproblemen, acidose, hypoglyke- leucine- en vetbeperkt mieën, leverfalen dieet, preventie langdurige nuchterheid leverziekten tyrosinemie type I* leverfunctiestoornissen, ascites, lever- nitisinon, tyrosinebeperkt fibrose, hepatocellulair carcinoom, dieet, aminozuurmengsel hypoglykemieën, stollingstoornissen, renale tubulaire acidose, rachitis galactosemie voedingsproblemen, icterus en lever- lactosevrij dieet functiestoornissen, cataract, renale tubulaire disfunctie, sepsis Alle in deze tabel genoemde aandoeningen zijn autosomaal recessief overervende ziekten, * = tijdelijk uit de screening. te weten fenylketonurie (phenylketonuria; PKU), congenitale hypothyroïdie en adrenogenitaal syndroom. De internationale en technische ontwikkelingen op het gebied van neonatale screening hebben ertoe geleid dat in Nederland advies gevraagd is aan de Gezondheids-raad om na te gaan of uitbreiding van de mogelijkheden van neonatale screening in Nederland gewenst zou zijn. Criteria voor het screenen van pasgeborenen op zeldzame ziekten Het doel van neonatale screening is uiteraard het opsporen van aandoeningen voordat ziekteverschijnselen zijn opgetreden, en waarbij een interventie kort na de geboorte evidente gezondheidswinst oplevert. Zo is voorkomen van onherstelbare neurologische schade door tijdige behandeling één van de belangrijkste overwegingen om tot screening van pasgeborenen over te gaan. Er zijn echter ook heel andere overwegingen denkbaar, waarbij neonatale screening voordelen oplevert die niet direct aan een therapeutische interventie gekoppeld hoeven te zijn. Een voordeel van neonatale screening kan bijvoorbeeld het verkorten van een langdurig en belastend diagnostisch traject zijn. Een ander voordeel is het verkrijgen van informatie over het bestaan van een erfelijke aandoening in het gezin en daaruit voortvloeiende mogelijkheden voor gezinsplanning. Met deze voorbeelden zal het evident zijn dat in de literatuur veel discussie is over criteria waaraan moet worden voldaan om pasgeborenen na te kijken op erfelijke aandoeningen. Er zijn internationaal dan ook aanzienlijke verschillen waar pasgeborenen daadwerkelijk op nagekeken worden. 3 Voor Nederland geldt dat de Gezondheidsraad al in een eerder rapport Genetische Screening voorwaarden had opgesteld waaraan moest worden voldaan om aandoeningen in een landelijke screening op te nemen: 4 1. De aandoening en het natuurlijk beloop moeten goed omschreven zijn; 2. Geschikte opsporingsmethoden moeten voorhanden zijn; 3. Behandeling moet ook daadwerkelijk beschikbaar en voor iedereen toegankelijk zijn; 4. Deelname aan screening is vrijwillig; 5. Deelnemers moeten voorafgaand aan de screening een goede voorlichting krijgen. Bij het tot stand komen van het advies betreffende het screeningsprogramma heeft de Gezondheidsraadcommissie uiteraard bovengenoemde criteria aangehouden, maar ook gekeken waarop gescreend wordt in de landen om ons heen. Dit laatste werd vooral gedaan om na te gaan wat de technische mogelijkheden en beperkingen zijn om screening op bepaalde aandoeningen ook daadwerkelijk in een nationaal programma uit te voeren. De Commissie Neonatale Screening heeft aandoeningen vervolgens ingedeeld in verschillende categorieën. In categorie 1 werden aandoeningen ingedeeld waarvan onomstreden is vastgesteld dat aanmerkelijke en onherstelbare gezondheidsschade kan worden voorkomen door vroegtijdige diagnose en interventie. Van andere aandoeningen is het evident dat een T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 109 NR

4 vroegtijdige opsporing niet leidt tot het afwenden van gezondheidsschade, eenvoudigweg omdat de aandoening op dit moment niet behandelbaar is; dergelijke aandoeningen werden ingedeeld in categorie 3. In categorie 2 kwamen aandoeningen terecht waarvan het nog onvoldoende duidelijk was of de aandoening goed behandelbaar zouden zijn, of wat de aard en omvang van de gezondheidswinst zou zijn. Op grond van deze afwegingen heeft de Commissie het advies gegeven om 18 aandoeningen in de neonatale screening op te nemen. 1 Deze aandoeningen, met uitzondering van CF, behoren alle tot categorie 1. CF werd aangemerkt als categorie 2, met de aantekening dat het een grensgeval betreft. Alhoewel de financiële consequenties van screenen niet van invloed zijn geweest op de indeling in bovengenoemde categorieën, werd uiteraard wel onderzocht of screening kosteneffectief is. 5,6 Uit onderzoek blijkt dat dit inderdaad het geval is. Hierom is het goed verdedigbaar alle pasgeborenen in Nederland na te kijken, om slechts een klein aantal kinderen op te sporen bij wie aanzienlijke gezondheidsschade kan worden voorkomen. Dit artikel zal niet ingaan op de screening op CF, waarvan een implementatiestudie in een aantal provincies in Nederland is opgestart. Evenmin wordt ingegaan op de screening naar sikkelcelziekte en thalassemie. Preventie van neurologische schade Op de lijst van 17 aandoeningen die in de huidige landelijke screening worden onderzocht, valt het grote aantal stofwisselingsziekten op: 14 van de in totaal 17 (zie Tabel 1, pagina 231). Wat verder opvalt, is dat de schade die bij deze stofwisselingsziekten optreedt, in het merendeel van de aandoeningen het centraal zenuwstelsel treft. Alle in de screening opgenomen stofwisselingsziekten zijn erfelijke aandoeningen en erven zonder uitzondering autosomaal recessief over. Het onderzoek en het vroegtijdig vaststellen van de juiste diagnose heeft dus ook belangrijke consequenties voor de ouders, voor wie het mogelijk wordt geïnformeerde reproductieve keuzes te maken. Hieronder worden kort de verschillende stofwisselingsziekten besproken die in de hielprik worden onderzocht. Neurometabole aandoeningen De stofwisselingsziekte PKU zal bij de meeste neurologen en kinderneurologen wel bekend zijn. Sinds 1974 wordt in Nederland op PKU gescreend. Het biochemische defect betreft de verstoorde omzetting van het aminozuur fenylalanine in tyrosine door een deficiëntie van het enzym fenylalaninehydroxylase in de lever. Accumulatie van fenylalanine in het bloed en het verhoogde transport naar de hersenen leiden tot irreversibele schade van het centraal zenuwstelsel, met ernstige mentale retardatie en gedragsproblemen tot gevolg. De verschijnselen ontstaan niet acuut, maar patiënten presenteren zich met een vertraagde psychomotorische ontwikkeling. De screening op PKU is uitermate succesvol geweest, met in de voorbije jaren slechts 6 patiënten (op 6 à 7 miljoen geteste pasgeborenen) die zijn gemist met het onderzoek en een beperkt aantal fout-positieve uitslagen. Patiënten worden behandeld met een zeer streng eiwitbeperkt dieet (fenylalaninebeperkt) in combinatie met een synthetisch aminozuurmengsel, waarin het fenylalanine ontbreekt. Het succes van de dieetbehandeling van PKU vormt nog steeds de basis voor de behandeling van veel aminozuurstoornissen. Glutaaracidurie type I (glutaryl-coa-dehydrogenasedefiëntie; GA-I) is een stoornis in de afbraak van de aminozuren lysine en tryptofaan. GA-I leidt gebruikelijk tot het ontstaan van macrocefalie met kenmerkende frontotemporale atrofie in de eerste levensmaanden. Niet zelden treden op jonge leeftijd subdurale bloedingen op en zijn bij beeldvorming vaak hygromen aantoonbaar. Deze combinatie van verschijnselen kan gemakkelijk leiden tot verwarring met kindermishandeling, hoewel retinabloedingen doorgaans afwezig zijn. 7 Vaak ontstaat een scala van neurologische symptomen met axiale hypotonie, vertraagde psychomotorische ontwikkeling en extrapyramidale bewegingsstoornissen, waarbij dystonie op de voorgrond staat. Kinderen met GA-1 lopen een groot risico bij intercurrente infecties een zogenoemde cerebrale crisis te ontwikkelen, met ernstige neurologische restschade tot gevolg. Ook GA-1- patiënten worden behandeld met een eiwitbeperkt dieet (lysine- en tryptofaanbeperkt), in combinatie met een synthetisch aminozuurmengsel zonder lysine en beperkt in tryptofaan en L-carnitine. Maple Syrup Urine Disease (MSUD; α-ketozuurdehydrogenasedeficiëntie) is een aandoening die zijn naam dankt aan het feit dat de urine van patiënten een kenmerkende geur heeft, namelijk die van siroop of gebrande suiker. Het betreft een stoornis in de afbraak van de vertakteketenaminozuren valine, isoleucine en leucine. MSUD wordt ook wel leucinose genoemd, omdat de neurologische verschijnselen veroorzaakt worden door de accumulatie van leucine. Bewustzijnsveranderingen en axiale hypotonie staan op de voorgrond; vervolgens komen extrapyramidale 233 VOL. 109 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

5 bewegingsstoornissen, hersenoedeem en uiteindelijk coma. De onwillekeurige bewegingen zijn vaak fietsende of boksbewegingen met grofslagige tremor en myoclonus. Net als bij de andere aminozuurstoornissen bestaat de behandeling uit het beperken van de eiwitinname en wordt de eventuele resterende eiwitbehoefte aangevuld met een synthetisch aminozuurmengsel zonder valine, isoleucine en leucine. Multisysteemaandoeningen met neurologische schade In tegenstelling tot de bovengenoemde aandoeningen, waarbij de klinische verschijnselen zich vrijwel beperken tot het centraal zenuwstelsel, resulteren de aandoeningen uit deze groep van stofwisselingsziekten in het disfunctioneren van meerdere organen, waaronder de hersenen. Isovaleriaanacidemie (IVA; isovaleryl-coa-dehydrogenasedeficiëntie) behoort net als GA-1 en MSUD tot de organische acidemieën. IVA is eveneens een stoornis in de afbraak van het aminozuur leucine, maar dan op een ander niveau dan bij MSUD. IVA geeft het klinische beeld van een endogene intoxicatie met voedingsproblemen, braken en metabole acidose. Uiteindelijk ontstaan ernstige neurologische verschijnselen met bewustzijnsveranderingen, convulsies en coma, met overlijden of ernstige neurologische restschade tot gevolg. IVA is vooral bekend om de typische lichaamsgeur (zweetvoeten) die bij patiënten waargenomen kan worden. De patiënten worden behandeld met een eiwitbeperkt dieet (leucinebeperkt) en het toedienen van L-carnitine en glycine om toxische organische zuren via de urine te kunnen elimineren. De eiwitbehoefte wordt gedekt door toediening van een synthetisch aminozuurmengsel zonder leucine. Ook 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase (3-MCC)- deficiëntie is een stoornis in de afbraak van het aminozuur leucine. De klachten kunnen echter sterk wisselen en zijn meestal zeer mild, in tegenstelling tot IVA en de meeste aminozuurstoornissen. Toch zijn er patiënten beschreven met een op IVA gelijkend ziektebeeld met acute metabole ontregeling, convulsies en coma. Per patiënt moet dus nagegaan worden welke behandeling volstaat. Ook voor 3-MCC-deficiëntie bestaat de behandeling uit een leucinebeperkt dieet, L-carnitine en glycine. Doorgaans wordt gestart met L-carnitine en een milde eiwitbeperking, en wordt de therapie individueel aangepast. Biotinidasedeficiëntie en multiple-coa-carboxylasedeficiëntie (ook wel holocarboxylasesynthasedeficiëntie genoemd) zijn stoornissen in het metabolisme of de functie van de cofactor biotine (vitamine H, ofwel vitamine B8). Biotine is een cofactor voor een bepaalde groep enzymen in het lichaam (carboxylasen), die betrokken zijn bij onder andere de cellulaire energievoorziening, maar ook bijvoorbeeld bij het hierboven genoemde enzym 3-MCC. De klinische presentatie is voor beide aandoeningen identiek aan die van de organische acidemieën, en gaat gepaard met metabole acidose, hypotonie, convulsies, ernstige psychomotorische retardatie, huidafwijkingen, haaruitval en immunologische afwijkingen. Doorgaans presenteert multiple-coa-carboxylasedeficiëntie zich eerder dan biotinidasedeficiëntie en wordt dan ook beschouwd als een letale aandoening indien niet tijdig met de behandeling wordt gestart. Beide aandoeningen kunnen eenvoudig worden behandeld door oraal biotine toe te dienen, en er treden geen klinische verschijnselen op indien de behandeling levenslang wordt voortgezet. Multiple-CoA-carboxylasedeficiëntie is uiterst zeldzaam; in Nederland zijn nauwelijks patiënten bekend. Door de screening zal duidelijk worden of deze aandoening in het verleden wellicht gemist werd of inderdaad bijna niet voorkomt in Nederland. Homocystinurie (cystathionine-β-synthasedeficiëntie) geeft, in tegenstelling tot de meeste ziektebeelden die opgenomen zijn in de screening, geen acuut ziektebeeld. Net als bij PKU ontstaan de klachten geleidelijk en bestaan uit ernstige myopie, lensluxaties, psychomotorische retardatie, gedragsproblemen, convulsies en op latere leeftijd een marfanoïde habitus. Patiënten met homocystinurie lopen daarnaast een verhoogd risico op vasculaire complicaties en osteoporose. Van het enzymdefect zijn varianten bekend die vitamine B 6 -responsief zijn en varianten die niet op vitamine B 6 -toediening reageren. Responsieve vormen worden uiteraard behandeld met vitamine B 6. De andere patiënten worden daarnaast behandeld met betaïne, vitamine B 12 en een eiwitbeperkt dieet, eventueel aangevuld met een methioninevrij en cystineverrijkt synthetisch aminozuurmengsel. Neurologische schade door hypoglykemieën Er is een aantal aandoeningen in de screening opgenomen die behoren tot de groep van vetzuuroxidatiestoornissen. Vetzuuroxidatiestoornissen zijn defecten in de afbraak van vetzuurketens van een specifieke ketenlengte. De oxidatie van vet is een complex proces, waarbij ketenlengtespecifieke enzymen vetzuurmoleculen afbreken, onder andere T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 109 NR

6 voor de cellulaire energievoorziening. Vetzuuroxidatiestoornissen geven aanleiding tot verstoringen en schade aan die organen waar de verbranding van vet een belangrijke rol speelt, zoals het hart, de skeletspieren en de lever. In de hersenen vindt nauwelijks vetzuuroxidatie plaats en neurologische schade ontstaat dan ook vooral door hypoglykemieën, in aanvulling op het feit dat er geen of veel te weinig ketonlichamen worden gevormd. Ketonlichamen kunnen evenals lactaat als alternatieve brandstof voor de hersenen dienen. In de screening zijn opgenomen de stoornissen in de afbraak van middenlangeketenvetzuren ( medium chain acyl-coa dehydrogenase -deficiëntie; MCAD), langeketenvetzuren ( long chain hydroxyacyl-coa dehydrogenase - deficiëntie; LCHAD) en zeer-langeketenvetzuren ( very long chain acyl-coa dehydrogenase -deficiëntie; VLCAD). Bij MCAD-deficiëntie staan de hypoglykemieën op de voorgrond met uiteraard bewustzijnsveranderingen, convulsies en coma. De hypoglykemieën ontstaan vaak tijdens infecties, zoals een gastro-enteritis, of na langdurig nuchter zijn (bij operatieve ingrepen). Patiënten met MCAD-deficiëntie kunnen zich echter ook met leverfalen presenteren (reyesyndroom), terwijl problemen van het hart en de skeletspieren zich eigenlijk niet voordoen. Dit is in contrast met LCHADen VLCAD-deficiëntie, waarbij zowel hypoglykemieën voorkomen, alsook leverfalen, cardiomyopathie, ritmestoornissen, myopathie en rhabdomyolyse kunnen optreden. Kenmerkend voor LCHAD-deficiëntie is dat naast bovengenoemde verschijnselen, ook retinopathie en polyneuropathie optreden in het beloop van de ziekte. De behandeling van vetzuuroxidatiestoornissen bestaat voor een belangrijk deel uit preventie van ziekteverschijnselen, door langdurig nuchter zijn te voorkomen en te anticiperen op hypoglykemieën bij intercurrente infecties. Vaak wordt L-carnitine bijgegeven als de plasmaconcentraties verlaagd zijn. Voor stoornissen in de verwerking van langeketenvet, wordt een langeketenvetbeperkt dieet voorgeschreven en gekozen voor een dieet met middenlangeketenvet. Tot slot is hydroxymethylglutaryl-coa-lyasedeficiëntie opgenomen in de screening. Deze aandoening geeft verschijnselen die heel erg lijken op de hierboven besproken groep van vetzuuroxidatiestoornissen. Het biochemische defect leidt eveneens tot een stoornis in de synthese van ketonlichamen met hypoglykemieën, metabole acidose, braken en leverfalen (reyesyndroomachtig ziektebeeld) tot gevolg. De behandeling bestaat, net als bij de vetzuuroxidatiestoornissen, vooral uit het verhinderen van langdurig nuchter zijn. Daarnaast wordt een vetbeperkt en mild eiwitbeperkt dieet voorgeschreven in combinatie met L-carnitine. Een eiwitbeperkt dieet is voor deze patiënten van toepassing, omdat ketonlichamen ook vanuit het aminozuur leucine gevormd kunnen worden. Leverziekten In de screening zijn 2 stofwisselingsziekten opgenomen, waarbij acute verstoringen van de leverfunctie op de voorgrond staan. Het gaat om galactosemie (galactose- 1-fosfaaturidyltransferasedeficiëntie) en tyrosinemie type I (fumarylacetoacetasedeficiëntie). Bij galactosemie ontstaan klachten door een intolerantie voor melksuiker (lactose). Lactose is in grote hoeveelheden aanwezig in borstvoeding en in zuigelingenvoeding. De klachten zijn voedingsproblemen, spugen, icterus en leverfunctiestoornissen, renale tubulaire disfunctie en het snel ontstaan van cataract. De zuigelingen lopen mede door het leverfalen een hoog risico op sepsis en multiorgaanfalen, wat niet zelden de oorzaak van overlijden is. In de acute fase treedt neurologische schade vooral op als restschade na de sepsis. Op latere leeftijd verschijnen, ondanks het strikt naleven van het dieet, doorgaans toch cognitieve stoornissen en neurologische verschijnselen met vaardigheids- en taalstoornissen, en bewegingsstoornissen (vooral tremor en ataxie). Bij meisjes is er bovendien vaak sprake van infertiliteit door ovariële insufficiëntie. Bij tyrosinemie type I ontstaan in de acute fase eveneens ernstige leverfunctiestoornissen met ascites, hypoglykemieën en stollingstoornissen in combinatie met renale tubulaire acidose. Bij een chronischer beloop staan failure to thrive, leverfibrose, hepatocellulair carcinoom, nierfunctiestoornissen en rachitis meer op de voorgrond. De aandoening wordt behandeld met nitisinone in combinatie met een eiwitbeperkt (phenylalanine- en tyrosinebeperkt) dieet. Nitisinone remt een hoger gelegen enzym in de tyrosineafbraakroute en maakt van tyrosinemie type I type II, zodat hepatotoxische metabolieten niet meer kunnen ontstaan. Tyrosinemie type II heeft een veel milder ziektebeeld met betrekking tot de lever- en nierproblematiek, maar gaat wel gepaard met mentale retardatie; om deze reden is er zorg over de lange termijn follow-up van deze behandeling. Op dit moment is tyrosinemie type I tijdelijk uit de screening gehaald, omdat de gebruikte testmethode niet voldeed om patiënten daadwerkelijk op te sporen. 235 VOL. 109 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

7 De hielprik in 2007 De invoering van de nieuwe screening heeft onder grote tijdsdruk plaatsgevonden en kende een tumultueus begin. In de eerste maanden van 2007 waren er grote aantallen fout-positieve uitslagen voor galactosemie en bleek dat de gekozen testmethode voor tyrosinemie niet de juiste was. In 2007 waren er in totaal ruim 460 verwijzingen naar de academische centra vanwege een afwijkende hielprikuitslag op een totaal van onderzochte pasgeborenen (0,25%). Op dit moment is gebleken dat bij 11% van deze verwijzingen daadwerkelijk sprake was van een stofwisselingsziekte. Van vrijwel alle aandoeningen werden patiënten opgespoord, met uitzondering van homocystinurie, holocarboxylasedeficiëntie, tyrosinemie type I en isovaleriaanacidemie (dr. G. Visser, persoonlijke mededeling). De meeste patiënten werden gevonden met MCAD-deficiëntie, PKU en biotinidasedeficiëntie. Zoals viel te verwachten bij de screening, werden ook zuigelingen met marginale enzymdeficiënties opgepikt. Dit was vooral het geval voor biotinidasedeficiëntie, waarbij patiënten met een geringe verlaging van de biotinidaseactiviteit een fenotype hebben van milde huidafwijkingen. Anderzijds werden ook patiënten opgepikt die uiteindelijk een andere aandoening bleken te hebben dan waarop gescreend werd. Vooral binnen de groep van vetzuuroxidatiestoornissen werden andere diagnosen gesteld. Twee van deze patiënten overleden uiteindelijk aan een stofwisselingsziekte, waarbij de hielprik duidelijk richting gaf aan het diagnostische traject en leidde tot de juiste diagnose. Nieuwe uitdagingen Door de vroege interventie zal het natuurlijke beloop van de aandoeningen die opgenomen zijn in de screening, drastisch gaan veranderen, maar komen er ook nieuwe uitdagingen bij. Om te voorkomen dat zich in de toekomst daadwerkelijk geen neurologische en andere ziekteverschijnselen voordoen, zal een zorgvuldige follow-up moeten gaan plaatsvinden van een levenslange behandeling met dieet, voedingssupplementen, vitamines en/of medicatie. De patiënten uit de screening zullen in de toekomst dan ook niet enkel meer door de kinderarts vervolgd worden. In toenemende mate zullen patiënten na vroege diagnostiek en behandeling de volwassen leeftijd bereiken. Er zullen zich dan andere vragen gaan aandienen, bijvoorbeeld wat het effect van zwangerschap zal zijn voor vrouwelijke patiënten met een aandoening uit de screening. Daarnaast kunnen neurologische en cognitieve verschijnselen bij volwassen patiënten alsnog optreden door een slechte naleving van het dieet of het niet gebruiken van de voedingssupplementen of medicatie. Een voorbeeld hiervan is vitamine B 12 -deficiëntie bij volwassenen met PKU, wanneer het aminozuurmengsel niet of onvoldoende ingenomen wordt. Ten slotte laat de invloed van de stofwisselingsziekte zich ook niet voorspellen wanneer patiënten een middelbare of oudere leeftijd bereiken en het zenuwstelsel langdurig aan verhoogde concentraties van bepaalde metabolieten werd blootgesteld. Het lijkt reëel te veronderstellen dat neurologen in toenemende mate met bovengenoemde problemen geconfronteerd zullen gaan worden. De neuroloog kan echter nu ook al geconfronteerd worden met stofwisselingsziekten (ook die in de screening opgenomen zijn), waarvan de verschijnselen zich pas op volwassen leeftijd openbaren. Meer en meer wordt duidelijk dat erfelijke stofwisselingsziekten niet uitsluitend tot het werkgebied van de kinderarts behoren. Recentelijk verscheen dan ook een reviewartikel om de neuroloog handvatten te bieden bij de diagnostiek van volwassenen met stofwisselingsziekten. 8 Screening in de toekomst Met de uitbreiding van de hielprik en de invoering van nieuwe analytische technieken kunnen de nieuwe mogelijkheden wellicht benut worden om veel meer aandoeningen vroegtijdig op te sporen. Het gaat hier om aandoeningen die door de Commissie Neonatale Screening van de Gezondheidsraad zijn benoemd als categorie 2 (waarvan de gezondheidswinst op het moment van evaluatie nog onzeker was, of het natuurlijk beloop onvoldoende gedocumenteerd). Bij veel van de aandoeningen in categorie 2 is het technisch gezien geen enkel probleem om deze aandoeningen mee te testen, en in sommige landen in Europa maken deze aandoeningen wel deel uit van de screening. 9 Voor deze aandoeningen zal dan ook binnen afzienbare tijd gedocumenteerd zijn wat de gezondheidswinst van screening is, waardoor ze dan wellicht ook in Nederland aan de screening worden toegevoegd. Daarnaast zullen de ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling maken dat aandoeningen toegevoegd kunnen worden, omdat nieuwe therapieën beschikbaar komen. Het gaat hier bijvoorbeeld om aandoeningen uit de groep van lysosomale stapelingsziekten, zoals de ziekte van Hurler (mucopolysaccharidosis type I) of de ziekte van Pompe. Voor beide aandoeningen geldt dat vroegtijdige interventie door middel van een stamceltransplantatie (ziekte van Hurler) of enzymtherapie (ziekte van Pompe) tot grote gezondheidswinst kan T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 109 NR

8 leiden. 10 Voor meerdere lysosomale stapelingsziekten is enzymtherapie beschikbaar en voor alle aandoeningen geldt dat hoe eerder de behandeling gestart wordt, hoe beter de uitkomst zal zijn. Conclusie De invoering van de nieuwe hielprik is een belangrijke stap voorwaarts in de preventie van schade door zeldzame stofwisselingsziekten. Het merendeel van de aandoeningen die aan de hielprik zijn toegevoegd, zijn stofwisselingsziekten die schade aan het centraal zenuwstelsel geven en waar de schade eenvoudig voorkomen kan worden. Met het voortschrijden van de diagnostische en therapeutische mogelijkheden en een beter inzicht in de gezondheidswinst van screening, zullen er in de komende jaren ongetwijfeld nog aandoeningen aan de hielprik worden toegevoegd. Referenties 1. Gezondheidsraad. Neonatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatienr 2005/11. Te raadplegen op: (bekeken op 22 augustus 2008). 2. Niermeijer MF, De Koning TJ, Meutgeert-Dekker HK. Neonatale screening te snel uitgebreid; capaciteit voor onderzoek bij risico-pasgeborenen is nog ontoereikend. Medisch Contact 2007;62: Pollitt RJ. Introducing new screens: why are we all doing different things? J Inherit Metab Dis 2007;30: Gezondheidsraad: Commissie Screening erfelijke en aangeboren aandoeningen. Genetische screening. Publicatienr 1994/ 22. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publicatienr 1994/22. Te raadplegen op: (bekeken op 22 augustus 2008). 5. Van Der Hilst CS, Derks TG, Reijngoud DJ, Smit GP, TenVergert EM. Cost-effectiveness of neonatal screening for medium chain acyl-coa dehydrogenase deficiency: the homogeneous population of The Netherlands. J Pediatr 2007;151: Sederbaum S. Newborn Screening: The spigot is open and threatens to become a flood. J Pediatr 2007;151: Bishop FS, Liu JK, McCall TD, Brockmeyer DL. Glutaric aciduria type 1 presenting as bilateral subdural hematomas mimicking nonaccidental trauma. Case report and review of the literature. J Neurosurg 2007;106(Suppl): Sedel F, Lyon-Caen O, Saudubray JM. Therapy insight: inborn errors of metabolism in adult neurology: a clinical approach focused on treatable diseases. Nat Clin Pract Neurol 2007;3: Bodamer OA, Hoffmann GF, Lindner M. Expanded newborn screening in Europe J Inherit Metab Dis 2007;30: Beck M. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: enzyme replacement, small molecules and gene therapy. Hum Genet. 2007;121: VOL. 109 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E