VLAAMS BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL

Transcriptie

1 Draaiboek ```````````````` VLAAMS BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL

2 Inleiding Sinds vele jaren kunnen ouders van pasgeboren baby s in Vlaanderen bij hun kindje vanaf 72 uur na de geboorte, en ten laatste 96 uur na de geboorte, een bloedstaal laten afnemen. Door een prik in een bloedvat in de handrug van de baby worden enkele druppels bloed opgevangen op een kaartje met filterpapier (bloedkaartje). Dat gebeurt meestal in de materniteit, maar bij thuisbevallingen of poliklinische bevallingen neemt de huisarts of de vroedvrouw het bloedstaal. Vroeger gebeurde dat met een prik in de hiel (de zogenaamde hielprik); nu prikt men liever in de rug van het handje. De analyse van het bloedstaal kan belangrijke informatie opleveren over een aantal ernstige aangeboren ziektes of aandoeningen. Tijdig opsporen van deze ziektes is belangrijk om schade aan de gezondheid te voorkomen of te beperken. Dit bevolkingsonderzoek wordt gefinancierd en gecoördineerd door de Vlaamse overheid. De bloedafname en het bloedonderzoek zijn dan ook gratis voor de ouders. De concrete uitvoering op het terrein gebeurt door twee organisaties met terreinwerking: het Provinciaal Centrum voor opsporing van metabole aandoeningen (PCMA vzw) het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren metabole aandoeningen (VCBMA). Zij hebben elk een werkingsgebied en meerdere opdrachten doorheen alle fasen van de organisatie van het bevolkingsonderzoek. Die opdrachten liggen vast in een 5-jarige beheersovereenkomst die loopt van 1 januari 2012 tot en met 31 december 2016 (zie ook Bij de uitvoering van het bevolkingsonderzoek zijn, naast die twee organisaties, nog veel andere actoren betrokken zoals vroedvrouwen, verloskundigen, huisartsen, kinderartsen en verpleegkundigen van Kind en Gezin. De taken van al die betrokken partijen worden zo goed mogelijk op elkaar aangesloten en afgestemd. Bijvoorbeeld door het maken van uniforme afspraken, door het opstellen van richtlijnen en protocollen en door het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal. Deze afspraken worden besproken in de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen 1 en worden opgenomen in dit draaiboek en op de website 1 De Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen volgt de uitvoering van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborene via een bloedstaal op Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 2/49

3 Over dit draaiboek Dit draaiboek is een werkinstrument voor alle betrokken actoren in het Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal, verder het bevolkingsonderzoek, genoemd. Het draaiboek heeft tot doel te informeren en het bevolkingsonderzoek te standaardiseren. Daartoe wordt in de volgende hoofdstukken het hele bevolkingsonderzoek, met inbegrip van specifieke principes en afspraken, beschreven: Hoofdstuk 1. Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek Dit hoofdstuk geeft aan waarom de Vlaamse overheid het belangrijk vindt om bij alle Vlaamse pasgeborenen op systematische wijze een aantal aangeboren aandoeningen op te sporen via een bloedstaal. Er wordt ingegaan op de overwegingen die een rol spelen bij het tot stand komen van het bevolkingsonderzoek, en er wordt kort verwezen naar het breder beleidsmatig kader van bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie. Hoofdstuk 2. De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek De doelgroep van, en de verschillende actoren in het bevolkingsonderzoek, worden kort voorgesteld, m.i.v. hun voornaamste taken. De invulling van die taken wordt duidelijk bij het lezen van de overige hoofdstukken. Hoofdstuk 3. Deelname aan het bevolkingsonderzoek bevorderen en maximaliseren Een belangrijk kwaliteitsaspect van dit bevolkingsonderzoek is het informeren van (toekomstige) ouders en betrokken actoren over het bevolkingsonderzoek. Hoofdstuk 4. De opsporing: 11 aangeboren aandoeningen, staalafname, opsporingstest In dit hoofdstuk wordt het ziektebeeld voor elk van de 11 op te sporen aangeboren aandoeningen bondig beschreven, en er wordt een gedetailleerde omschrijving gegeven van alle stappen in het bevolkingsonderzoek, van de staalafname tot het uitvoeren van de opsporingstest. Hoofdstuk 5. De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat is strikt genomen geen onderdeel van het Vlaams bevolkingsonderzoek. De kwaliteit van die opvolging (diagnose en behandeling) na afwijkend screeningsresultaat, valt onder de verantwoordelijkheid van de centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling. Toch kan een Vlaams bevolkingsonderzoek niet georganiseerd worden zonder zeker te zijn dat opvolging kan gegarandeerd worden. In dit hoofdstuk wordt op dit aspect verder ingegaan en een overzicht gegeven van gespecialiseerde centra in Vlaanderen. Hoofdstuk 6. Registreren van gegevens, kwaliteitsbewaking en evaluatie Het bijhouden van gegevens m.b.t. alle gescreende kinderen in het bevolkingsonderzoek is essentieel om de verschillende aspecten van het bevolkingsonderzoek te kunnen evalueren en de kwaliteit te kunnen bewaken en bevorderen. In dit hoofdstuk wordt hier dieper op ingegaan. Dit draaiboek wordt gepubliceerd op en Omdat de organisatie van een bevolkingsonderzoek een dynamisch gegeven is, wordt dit draaiboek regelmatig aangepast en verder aangevuld. Dit draaiboek is tot stand gekomen in samenwerking met de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Het draaiboek en de bijlagen zijn met zorg samengesteld. Toch kunnen fouten of onvolledigheden voorkomen. Opmerkingen en vragen vanwege de lezer worden zeer gewaardeerd en kunnen per mail bezorgd worden aan

4 Afkortingen CAH: Congenitale bijnierschorshyperplasie CHT: Congenitale hypothyreoïdie LIS: Laboratorium Informatica Systeem N*: Neonatale afdeling NIC: Neonatale Intensive Care dienst 17-OHP: 17-Hydroxyprogesterone PKU: Fenylketonurie of hyperfenylalaninemie Tandem MS: Tandem massaspectrometrie TSH: Thyreoïdstimulerend hormoon MCADD: Middellange keten acyl-coa dehydrogenase deficiëntie MADD: Multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie MMA: Methylmalonacidemie PA: Propionacidemie IVA: Isovaleriaanacidemie GA1: Glutaaracidemie type 1 MSUD: Maple syrup urine disease, Ahornsiroop ziekte

5 1 Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek 1.1. AANGEBOREN AANDOENINGEN Aangeboren aandoeningen is een erg ruim begrip, dat een groot aantal verschillende ziekten omvat. In het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen gaat het over een beperkt aantal aangeboren aandoeningen die, in afwezigheid van klinische symptomen of aanwijzingen, bij pasgeborenen worden opgespoord via een bloedstaal. Dat bloedstaal wordt ten vroegste 72 uur na de geboorte en ten laatste 92 uur na de geboorte afgenomen. De aangeboren aandoeningen die momenteel in dit bevolkingsonderzoek worden opgespoord, zijn ofwel stofwisselingsziekten 2 (ook metabole aandoeningen genoemd), ofwel endocriene ziekten (ook hormonale aandoeningen genoemd). De aangeboren aandoeningen waarop het bevolkingsonderzoek betrekking heeft, zijn niet zichtbaar bij de geboorte, maar veroorzaken meestal letsels, bijvoorbeeld hersenbeschadiging, die pas na een bepaalde tijd na de geboorte tot uiting komen. Kenmerkend is dat de schade ernstiger wordt naarmate de tijd verstrijkt. Als de aangeboren aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze in de meeste gevallen ook behandeld worden en kunnen een ernstige handicap of verwikkelingen voorkomen worden. Er kunnen veel aangeboren aandoeningen opgespoord worden op basis van één bloedstaal. Toch komen niet alle opspoorbare aandoeningen in aanmerking om opgenomen te worden in dit bevolkingsonderzoek: niet alles wat op te sporen is, is ook zinvol om op te sporen. Zo dient er een behandeling of andere zinvolle handeling voor handen te zijn voor de opgespoorde aandoening SCREENEN Screening is elk onderzoek naar een ziekte of risicofactoren dat niet gebeurt naar aanleiding van gezondheidsklachten die verband houden met de opgespoorde ziekte of het risico erop. Een screeningsinstrument is het middel, zoals een bevraging, test of meting, dat gebruikt wordt voor screening. Screenen heeft een aantal belangrijke voordelen: doordat de ziekte of het risico eerder wordt vastgesteld kunnen verwikkelingen of een (zwaardere) behandeling vermeden worden en is de kans op herstel groter. Toch is geen enkel screeningsinstrument 100% veilig of betrouwbaar. Screenen heeft dus ook nadelen: valsnegatieven en onterechte geruststelling, vals-positieven en onnodige ongerustheid, over-diagnose en over behandeling en de kost die daarbij komt kijken, en risico s bij toepassen van het screeningsinstrument BEVOLKINGSONDERZOEK 2 Stofwisselingsziekten berusten meestal op een verminderde werking of afwezigheid van een bepaald enzym, waardoor een fase van de stofwisseling wordt geremd of geblokkeerd. Soms worden ze ook veroorzaakt door een transportstoornis waardoor bepaalde stoffen zich in het bloed of weefsels opstapelen.

6 Screenen naar - of opsporen van - risico s of ziekten gebeurt binnen ons gezondheidszorgsysteem courant binnen de arts-patiënt-relatie. Soms wordt screening aangeboden/aanbevolen aan een grote groep personen die geen klachten of symptomen hebben (de doelgroep). Dit is bevolkingsonderzoek. In een bevolkingsonderzoek wordt de hele doelgroep blootgesteld aan de eventuele nadelen van de screening, maar slechts enkele personen uit die doelgroep zullen de voordelen ervan ondervinden. Voordat men bevolkingsonderzoek organiseert moet men dus zeker zijn dat de voordelen opwegen tegen de nadelen. Bovendien bestaat een goed doordacht bevolkingsonderzoek uit meerdere op kwaliteit getoetste stappen, waaronder: is iedereen uit de doelgroep goed geïnformeerd over alle voor- en nadelen? Is het juiste screeningsinstrument gekozen en is het zeker dat er geen andere aanpak meer zinvol is dan screenen? Is de juiste doelgroep gekozen? Is voor alle betrokkenen duidelijk wat de kost van de screening en van eventuele diagnose en behandeling is? Is de samenleving bereidt om die kost (o.a. via het RIZIV) mee te dragen (maatschappelijke aanvaardbaarheid)? Zijn alle relevante partners betrokken bij de organisatie? Worden de resultaten van de screening geregistreerd (met respect voor persoonlijke levenssfeer) zodat men nadien kan evalueren wat het effect en de kwaliteit ervan was? Als de nadelen zwaarder wegen dan de voordelen en de kwaliteit van de verschillende stappen in het bevolkingsonderzoek onvoldoende gegarandeerd kan worden, is het beter om dit bevolkingsonderzoek niet te organiseren. Over deze afweging vindt u meer informatie op BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL Bij het bepalen voor welke aandoeningen het aangewezen is om een bevolkingsonderzoek te organiseren moeten dus de wetenschappelijke accuraatheid, de doelmatigheid en de maatschappelijke relevantie worden afgewogen. Momenteel worden, rekening houdend met bovenstaande argumenten, in Vlaanderen 11 aangeboren aandoeningen opgespoord: fenylketonurie en hyperfenylalaninemie congenitale hypothyreoïdie congenitale bijnierschorshyperplasie biotinidase deficiëntie middellange keten acyl-coa dehydrogenase deficiëntie multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie isovaleriaanacidemie propionacidemie methylmalonacidemie maple syrup urine disease glutaaracidemie type 1 Algemeen kan gesteld worden dat de incidentie van elk van deze aangeboren aandoeningen afzonderlijk relatief klein is - om die reden worden ze vaak ook zeldzame aandoeningen of weesziekten genoemd. Als groep vormen ze echter wél een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Voor Vlaanderen betekent dit dat door vroegtijdige opsporing jaarlijks gemiddeld ongeveer 25 kinderen minder sterven of voorkomen wordt dat ze mentale retardatie ontwikkelen door deze aangeboren aandoeningen Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 6/49

7 Welke aandoeningen worden opgespoord binnen het bevolkingsonderzoek, is geen statisch gegeven. Wetenschappelijke evoluties op vlak van screeningsinstrumenten, diagnose en behandeling, kunnen aanleiding geven tot het herzien van het huidige panel van op te sporen aandoeningen. Het is de taak van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen om het agentschap en de minister te adviseren over nieuwe evoluties over dit onderwerp. Op dit moment is een studie gestart door het federaal Kenniscentrum voor de Volksgezondheid (KCE) die tot doel heeft een instrument te ontwikkelen waarmee het huidige panel van neonataal op te sporen aangeboren aandoeningen kan worden geëvalueerd en aangepast. Het is mogelijk dat het aantal op te sporen aandoeningen binnen dit bevolkingsonderzoek op basis van de resultaten van die studie door het KCE zal wijzigen, na advies van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek 3 ( 3 De Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek adviseert de minister over de zin en de onzin van bevolkingsonderzoeken georganiseerd door derden, of bevolkingsonderzoeken georganiseerd namens de Vlaamse Regering Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 7/49

8 2 De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek 2.1 DE DOELGROEP Omdat de opsporing gebeurt bij pasgeborenen (die zelf niet kunnen beslissen over deelname aan het bevolkingsonderzoek) wordt een onderscheid gemaakt tussen de doelgroep voor screening, Vlaamse pasgeborenen, en de doelgroep voor informeren, namelijk de (toekomstige) ouders en betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek. De doelgroep voor screening bestaat uit alle Vlaamse pasgeborenen zowel kinderen die geboren worden in een materniteit (al dan niet poliklinisch) als kinderen die thuis geboren worden: pasgeborenen die op het moment van de screening verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie in het Vlaamse gewest of in een uni-communautair ziekenhuis in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad (wat moet blijken uit de werking, de interne beheersstructuur en de taalkundige inrichting); pasgeborenen die op het moment van de screening niet verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie, maar wel gevolgd worden door een individuele zorgaanbieder, werkzaam in het Vlaamse gewest of werkzaam in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad, voor zover de individuele zorgaanbieder op vrijwillige basis is toegetreden tot een verband dat zelf georganiseerd is op een zodanige wijze dat blijk gegeven wordt van een band met de Vlaamse Gemeenschap. In geval van poliklinische bevalling is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de procedure poliklinische bevallingen (zie punt 4.5 of Om in aanmerking te komen voor deelname aan het Vlaams bevolkingsonderzoek is dus niet de woonplaats van belang, maar de locatie van de zorgverlenende instantie waarop op dat moment een beroep wordt gedaan. De doelgroep voor informeren bestaat uit alle (toekomstige) ouders van de doelgroep voor screening, maar ook alle betrokken actoren moeten voldoende en juist geïnformeerd zijn. 2.2 ACTOREN IN HET BEVOLKINGSONDERZOEK Twee organisaties met terreinwerking Sinds 1 januari 2012 zijn er twee organisaties met terreinwerking erkend door de Vlaamse Gemeenschap voor de uitvoering van het bevolkingsonderzoek: het Provinciaal Centrum voor opsporing van metabole aandoeningen (PCMA vzw); het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren metabole aandoeningen (VCBMA). Die erkenning is het automatische gevolg van het sluiten van een beheersovereenkomst met beide organisaties voor de periode van 1 januari 2012 tot en met 31 december Jaarverslagen worden elk jaar op de website van Zorg en Gezondheid gepubliceerd. Zij hebben meerdere opdrachten in dit bevolkingsonderzoek. Samengevat zijn de doelstellingen: - verstrekken van informatie aan alle actoren binnen het bevolkingsonderzoek (vroedvrouwen, huisartsen, kinderartsen, verloskundigen en Kind en Gezin) en aan de (toekomstige) ouders; - bewaken en bevorderen van de kwaliteit van staalafname; - uitvoeren van kwantitatieve analyses van de bloedstalen binnen een zo kort mogelijke tijdspanne; - systematisch registreren van de screeningsresultaten; - informeren over gepaste opvolging bij afwijkend screeningsresultaat.

9 Samenwerking tussen beide organisaties onderling en met alle betrokken actoren is essentieel. De beide organisaties staan, samen met de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen, ook in voor de coördinatie van het bevolkingsonderzoek. De organisaties met terreinwerking hebben een vast werkingsgebied. Afhankelijk van de vestigingsplaats van de materniteit (of het adres van de ouders bij thuisbevallingen), wordt het bloedkaartje naar één van de twee organisaties gestuurd voor de analyse. De juiste werkingsgebieden kan u terugvinden op de website van de Vlaamse overheid ( of op afbeelding 1. Afbeelding 1: werkingsgebieden van de organisaties met terreinwerking voor uitvoering van het Vlaams Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen Indien er onduidelijkheden zijn over deze werkingsgebieden of naar wie u de bloedkaartjes moet sturen, kan contact opgenomen worden met een van beide organisaties met terreinwerking. De contactgegevens van de organisaties met terreinwerking zijn: vzw PCMA VCBMA Verantwoordelijke: Prof. Dr. François EYSKENS Verantwoordelijke: Prof. Dr. Linda DE MEIRLEIR Doornstraat 331 Laarbeeklaan Antwerpen 1090 Brussel tel tel fax fax francois.eyskens@provincieantwerpen.be neonatalescreening@uzbrussel Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 9/49

10 Andere actoren in het bevolkingsonderzoek Verpleegkundigen, vroedvrouwen en kinderartsen informeren de ouders over het belang van het bevolkingsonderzoek. Ook andere actoren, bijvoorbeeld gynaecologen die de zwangerschap opvolgen, kunnen een rol opnemen in het sensibiliseren en informeren van (toekomstige) ouders. De verpleegkundige in de kraamafdeling waar het kindje geboren wordt, staat in voor de staalafname, nodig voor het uitvoeren van de test. Bij een thuisbevalling of poliklinische bevalling informeert de vroedvrouw die de ouders thuis begeleidt de ouders over het bevolkingsonderzoek, en neemt het bloedstaal af. In geval van poliklinische bevalling is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de procedure poliklinische bevallingen (zie punt 4.5 of Voor vroedvrouwen is een korte en gerichte samenvatting van dit draaiboek beschikbaar op Kind en Gezin fungeert in het bevolkingsonderzoek als laatste vangnet. In geval er geen staal genomen werd tijdens het verblijf in de materniteit - omwille van bijvoorbeeld vroegtijdig ontslag of een poliklinische bevalling - kan aan de verpleegkundige van Kind en Gezin die de kraambezoeken uitvoert gevraagd worden de ouders te contacteren om op zeer korte tijd een bloedafname te regelen. In geval de behandelende arts of vroedvrouw er niet in slaagt de ouders te bereiken, kan ook beroep worden gedaan op Kind en Gezin (zie ook procedure poliklinische bevallingen in punt 4.5 of op De centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling van de opgespoorde metabole of hormonale aandoeningen staan in voor de diagnostiek en behandeling van aangeboren aandoeningen. De lijst van deze centra is beschikbaar op Een goede communicatie in twee richtingen tussen de organisaties met terreinwerking en deze actoren is noodzakelijk om een goede opvang van afwijkende screeningsresultaten te verzekeren Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 10/49

11 3 Deelname aan het bevolkingsonderzoek bevorderen Het onderzoek naar de 11 aangeboren aandoeningen is niet verplicht, maar wordt sterk aanbevolen. De aandoeningen die worden opgespoord zijn levensbedreigend en kunnen blijvende hersenschade veroorzaken. Als de aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze sneller behandeld worden, en kunnen ernstige handicaps, chronische verwikkelingen of overlijden voorkomen worden. De wijze van informeren moet ouders in staat stellen een geïnformeerde keuze te maken over al dan niet deelnemen van hun baby aan het bevolkingsonderzoek. De informatie moet minstens de volgende aspecten omvatten: welke ziekten worden opgespoord en hoe staalafname gebeurt, voor- en nadelen van de screening, hoe en waarom registratie van gegevens gebeurt, mogelijke consequenties bij afwijkend screeningsresultaat (bijv. nood aan een tweede test (confirmatie), de stappen die ondernomen moeten worden na een afwijkend screeningsresultaat en na het stellen van de diagnose), financiële implicaties en tot slot de mogelijkheid tot niet deelname en de procedure hiertoe. Er is een folder beschikbaar op waarin het bevolkingsonderzoek op summiere wijze wordt toegelicht. Gedrukte exemplaren zijn verkrijgbaar bij de organisaties met terreinwerking. 3.1 VOOR DE GEBOORTE Iedereen die zwangere vrouwen begeleidt, wordt geacht de toekomstige ouders informatie te geven over het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Hoe dit kan gebeuren, en met welk materiaal, wordt geconcretiseerd en bekendgemaakt door de organisaties met terreinwerking. Op kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden. 3.2 NA DE GEBOORTE Aan alle ouders van pasgeborenen wordt het aanbod gedaan om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Ze worden hierover ingelicht bij de geboorte van hun kind, door de vroedvrouw of de kinderarts bij bevalling in een ziekenhuis, of door de vroedvrouw bij een thuisbevalling. Op dat moment ontvangen ze minstens de folder met informatie over het bevolkingsonderzoek. Op kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden. Ouders kunnen ook beslissen niet in te gaan op het aanbod om deel te nemen aan dit bevolkingsonderzoek. In dat geval is het belangrijk dat zij een weigering om het bloedstaal af te nemen ondertekenen (zie model van weigering op

12 4 De opsporing 4.1 KORTE BESCHRIJVING VAN DE 11 OPGESPOORDE AANGEBOREN AANDOENINGEN Tabel 1. De Prevalentie bij geboorte van de 11 opgespoorde aangeboren aandoeningen. 11 aangeboren aandoeningen Totaal aantal gescreende zuigelingen tussen 1 januari 2012 en 31 december 2014 Totaal aantal positieve gevallen tussen 1 januari en 31 december 2014 prevalentie bij geboorte in Vlaanderen Fenylketonurie (PKU) :8.446 Congenitale hypothyreoïdie (CHT) :3.495 Congenitale bijnierschorshyperplasie : (CAH) Middellange keten acyl-coa dehydrogenase deficiëntie (MCADD) Multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie (MADD) : <1: Isovaleriaanacidemie (IVA) : Methylmalonacidemie (MMA)/ : Propionacidemie (PA) Glutaaracidemie type 1 (GA1) : Maple Syrup Urine Disease (MSUD) : Biotinidase deficiëntie : Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie Voorkomen in onze populatie De prevalentie van Fenylketonurie (PKU) in Vlaanderen is 1:8.446 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Hyperfenylalaninemie of fenylketonurie is de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte. Alhoewel de diagnose gesteld wordt vooraleer fenylketonen gevormd en uitgescheiden worden in de urine, wordt de afkorting PKU nog vaak gebruikt om deze stofwisselingsziekte aan te duiden. Fenylketonurie is meestal het gevolg van een deficiënte enzymactiviteit van het fenylalanine hydroxylase in de lever, dat het aminozuur L-fenylalanine omzet in het aminozuur L-tyrosine. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase. De opstapeling in de weefsels van fenylalanine en zijn abnormale afbraakproducten begint na de geboorte omdat de afbraak van fenylalanine door de moeder stopt. Vooral de hersenen zijn gevoelig aan beschadiging door hyperfenylalaninemie.

13 De aandoening is in het eerste levensjaar klinisch weinig opvallend waardoor de klinische diagnose vaak laattijdig gesteld wordt. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot ernstige irreversibele hersenbeschadiging, ontwikkelingsachterstand, epilepsie en spasticiteit. Opsporing en diagnostiek De opsporing gebeurt door bepaling van fenylalanine in een bloedspot door middel van tandem massaspectrometrie (tandem MS). De afkapgrens is 2,5 mg/dl of 150 µmol/l. Vals-negatieve resultaten worden veroorzaakt wanneer de screening uitgevoerd wordt voor de eerste 24 uur postpartum. De fenylalanine/tyrosine ratio kan echter al afwijkend zijn in deze periode. Vals-positieve resultaten worden veroorzaakt door: prematuriteit of ziekte; totale parenterale voeding; bloedtransfusie; leverdysfunctie (bij voorbeeld in geval van klassieke galactosemie) Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma of serum; elke pasgeborene met afwijkend resultaat voor fenylalanine moet bijkomend gescreend worden op een stoornis in het BH4 metabolisme (1-3% van de afwijkende screeningsresultaten). Dit onderzoek wordt ingepland in de verdere diagnostiek. Behandeling en opvolging Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in een multidisciplinair expertise centrum of Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA). Vroegtijdige behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld. Om irreversibele hersenbeschadiging te voorkomen dient de dieetbehandeling voor de tweede levensweek ingesteld. De dieetbehandeling bestaat uit een restrictie van de natuurlijke eiwitten, aangevuld met aminozurenmengsels vrij van fenylalanine. De dieetbehandeling is levenslang. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase - het tetrahydrobiopterine (BH4) - op basis van verschillende gekende defecten in de synthese van deze cofactor. Deze patiënten ontwikkelen zeer snel neurologische afwijkingen bij relatief lage concentraties van fenylalanine in het bloed en onder dieetbehandeling. Deze patiënten dienen dringend behandeld te worden met neurotransmitters (L-dopa en 5-hydroxytryptofaan). Recent is er de mogelijkheid om de ontbrekende cofactor BH4 per oraal toe te dienen. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Gezien de preklinische asymptomatische - periode in het ziekteverloop van PKU, wordt de diagnose op klinische symptomen en tekens altijd te laat gesteld. Er is geen alternatief voor de neonatale screening in het vroegtijdig opsporen van PKU. Naast de screening voor congenitale hypothyreoïdie, is PKU de enige opgespoorde aandoening waarvoor een kosten/baten analyse is gebeurd die sterk in het voordeel van de screening voor deze aandoeningen uitviel. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot irreversibele motorische en mentale handicap. De neonatale opsporing op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare methode die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 13/49

14 Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van patiënten vergelijkbaar is met die van gezonde personen. Genetica Fenylketonurie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap) Congenitale hypothyreoïdie (CHT) Voorkomen in onze populatie De prevalentie van CHT in Vlaanderen is 1/3.495 pasgeborenen. Dit betekent dat in Vlaanderen jaarlijks een 16- tal kinderen met deze ziekte worden geboren. Meer meisjes dan jongens worden getroffen door deze ziekte (2,3 keer meer meisjes dan jongens). De incidentie van CHT is verhoogd bij kinderen met het Down syndroom. Congenitale hypothyroïdie is slechts in 10% van de gevallen familiaal gebonden. Verloop van de ziekte Congenitale hypothyreoïdie is het gevolg van een aangeboren tekort aan schildklierhormonen. Een normale schildklierfunctie is onmisbaar voor de normale lengtegroei en de ontwikkeling van de hersenen van het kind. Wordt CHT binnen enkele weken na de geboorte onderkend en adequaat behandeld, dan groeien de kinderen normaal op en hebben ze een normale intellectuele en motorische ontwikkeling, of hooguit met zeer geringe beperkingen, afhankelijk van de ernst van de stoornis en het tijdstip van de behandeling. De klinische symptomen van CHT zijn vaak subtiel en vele pasgeborenen blijven daarom niet gediagnostiseerd bij de geboorte. Dit is mede het gevolg van de gedeeltelijke passage van maternaal schildklierhormoon doorheen de placenta. Bovendien is er bij de meest klassieke vorm van CHT nog een gedeeltelijke werking van de schildklier aanwezig. Bij de geboorte kan soms een grote anterieure fontanel worden aangetroffen en is de schedelomtrek vaak hoger dan verwacht. Pasgeborenen met CHT zijn vaak eerder stil, bewegen weinig en slapen veel. Andere symptomen, die zich ontwikkelen in de volgende weken zijn moeilijk drinken, een hese schrei, constipatie en een aanhoudende geelzucht. Bij lichamelijk onderzoek zijn naast een grote anterieure fontanel ook een umbilicale hernia, een opgezwollen gezicht, macroglossia, een koude, gevlekte huid, een opgezette buik, een veralgemeende hypotonie, hypothermie en bradycardie op te merken. Sommige kinderen met CHT hebben ook een opgezwollen schildklier. Transiënte CHT kan veroorzaakt worden door maternale en neonatale factoren. Maternale factoren zijn ondermeer medicatie, transplacentale thyreotropine receptor blokkerende antilichamen en blootstelling aan jood deficiëntie of overvloed. Neonatale factoren aan de andere kant zijn neonatale jood overload ( door joodhoudende antiseptica of contrastmiddelen). Permanente CHT wordt in 85% van de gevallen veroorzaakt door een schildklierdysgenesis. In de andere 15% van de gevallen is er een aangeboren afwijking in de productie van het schildklierhormoon, ook wel dyshormonogenesis genoemd, of een defect in het transport, het metabolisme of de actie van de thyroxine. Er bestaan drie vormen van thyreoïddysgenesis: ectopie, athyreosis en hypoplasia. Ectopie komt voor in 2/3 van de gevallen, vooral bij meisjes met meestal een ligging onder de tong. Athyreosis refereert naar de volledige afwezigheid van schildklierweefsel. Athyreosis en hypoplasie van de schildklier zijn verantwoordelijk voor de resterende 1/3. Opsporen en diagnostiek De opsporing van congenitale hypothyreoïdie gebeurt op basis van een immuunassay, waarbij het niveau van het thyreotropine hormoon of thyroid stimulating hormoon (TSH) wordt bepaald op een gedroogde bloedspotje op een filterpapiertje. De afkapwaarde is > 15 μu/ml.bij een TSH resultaat tussen 15 en 40 μu/ml wordt een controle bloedkaartje via de post gevraagd. Bij een resultaat boven 40 μu/ml wordt de Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 14/49

15 behandelende arts telefonisch verwittigd, voor de uitvoering van een controle bloedkaartje, maar ook voor een bloedafname voor de dringende bepaling van het TSH,het vrije thyroxine (FT4), het thyroglobuline en TSH receptor antistoffen. Bij elke bevestigde hypothyreoïdie of aanhoudende TSH verhoging wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd. Een TSH 40 µu/ml in het bloedspotje is een indicatie voor het dringend opstarten van een behandeling met thyroxine. De bevestiging van de diagnose en de opstart van de behandeling gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Voor prematuren wordt het volgende bij het resultaat vermeld : Dit resultaat kan vals-negatief zijn als gevolg van immaturiteit van de hypothalamo-hypofysaire as. Behandeling en opvolging L-thyroxine dient onder tabletvorm te worden toegediend. De medicatie kan niet tezamen ingenomen worden met sojamelk, ijzer of calciumpreparaten, daar dit leidt tot een verminderde absorptie van het thyroxine. De opvolging gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoeningen Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt congenitale hypothyreoïdie tot irreversibele motorische en mentale handicap. Bij de meeste pasgeborenen met een congenitale hypothyreoïdie zijn de klinische symptomen onopvallend. Indien er toch symptomen zijn, zijn deze zeer aspecifiek zoals bewegingsarmoede, hypotonie, aanhoudende geelzucht, waardoor de klinische diagnose laattijdig gesteld wordt. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van een immuunassay is een betrouwbare, praktisch haalbare en relatief betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van een gezonde persoon bekomen kan worden Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Voorkomen in onze populatie De prevalentie van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) in Vlaanderen bedraagt 1: pasgeborenen. Verloop van de ziekte Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt veroorzaakt door een enzymstoornis in de hormonenproductie in de bijnierschors, waar zowel cortisol, aldosterone, en de bijnierandrogenen (zwakke mannelijke hormonen) geproduceerd worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt in ruim 95% van de gevallen veroorzaakt door een defect in het enzym steroid-21-hydroxylase (CYP21). De tweede belangrijkste oorzaak is een defect in het steroid-11-hydroxylase (CYP11). Het tekort aan cortisol heeft via een overdreven ACTH afgifte een continue stimulering van de bijnierschors tot gevolg, waardoor de bijnier zal vergroten en een overmaat aan androgenen zal produceren. Bij meisjes ontstaat door de overmaat aan androgenen een virilisatie of vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen tijdens de foetale ontwikkeling. De vermannelijking kan zo uitgesproken zijn dat meisjes met deze hormonale stoornis aanvankelijk verkeerdelijk als jongens aanzien worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie is de meest frequente onderliggende oorzaak van ambigue genitaliën bij pasgeboren meisjes. Jongens vertonen weinig klinische tekens bij de geboorte, behalve soms een eerder grote penis en donkere pigmentatie van het scrotum. In 30-60% van de gevallen wordt de diagnose bij meisjes bij klinisch onderzoek gemist. De overmaat van androgenen geeft een versnelde groei en botuitrijping met het risico voor kleine gestalte op volwassen leeftijd, zeker bij laattijdige detectie en niet adequate behandeling Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 15/49

16 Zowel jongens (70-90%) als meisjes (40-50%) lopen door het tekort aan aldosterone een risico op ernstig zoutverlies, met als gevolg, vanaf de tweede levensweek, het optreden van urinair zoutverlies, braken, uitdroging, hypotensie, en zelf shock en acuut overlijden. Het tekort aan cortisol geeft aanleiding tot slecht drinken, mindere tonus en het optreden van hypoglycemie. Deze acute bijniercrisissen kunnen fataal aflopen, zeker indien geassocieerd aan ernstige hypoglycemie en hyperkaliëmie. De kinderen die deze crisissen overleven kunnen ernstige hersenbeschadiging overhouden. Opsporing en diagnostiek De opsporing voor CAH berust op de bepaling op het bloedkaartje van 17-alfa-hydroxyprogesterone (17-OHP), die sterk stijgt als gevolg van de enzymstoornissen 21- en 11-hydroxylase. De bepaling gebeurt op basis van een immunoassay via een fluorometer. Voor de leeftijd van 2 dagen is de waarde van 17-OHP verhoogd als gevolg van het geboorteproces. Ook bij zieke pasgeborenen dient men rekening te houden met verhoogde waarden als gevolg van de stress respons. 17-OHP kan bij pasgeborenen met CAH verlaagd zijn door een bloedtransfusie en door corticoïden die prenataal werden toegediend om de longrijping te beïnvloeden. Deze pasgeborenen dienen een tweede bepaling te ondergaan twee weken postpartum. De interpretatie van de analyseresultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en prikdatum 72 uur postpartum: 17-OHP (nmol/l bloed) ZW duur Negatief Negatief negatief negatief Dubieus 33+1 t/m 35+0 Negatief Negatief Dubieus Dubieus Afwijkend 35+1 t/m 36+0 Negatief Negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend 36+1 Negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend Sterk afwijkend Bij prematuren blijft de melding bij het resultaat belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot valspositieven bij deze analyse (zie ook punt 4.3.). Geboortegewicht wordt best niet gebruikt voor de interpretatie van 17-OHP omdat laag geboortegewicht of dysmaturiteit geen invloed heeft op uitrijpingsstoornissen van het sterolmetabolisme. De diagnose berust op het terugvinden van een verhoogd 17-OHP bij een 21-hydroxylase deficiëntie en een verhoogd 11-deoxycortisol bij een 11-hydroxylase deficiëntie. In urgentie dient een bepaling van de serum electrolyten (verlaagd natrium, verhoogd kalium, verlaagd bicarbonaat) en het bloedglucose te worden uitgevoerd. Bij ambigue genitaliën en zeker bij het niet terugvinden van testes bij het lichamelijk onderzoek dient in urgentie een geslachtschromosoom bepaling door FISH te worden uitgevoerd in het kader van diagnostiek bij een ernstige vorm van virilisatie bij een meisje. Wanneer de toestand van de zuigeling vrij stabiel is en er geen risico voor een levensbedreigende shock bestaat, kan bij twijfel of bij geringe 17-OHP verhoging en in samenspraak met een kinderendocrinoloog, een ACTH of corticotropin stimulatietest uitgevoerd worden om een onderscheid te maken tussen een valsverhoogd 17-OHP en een onderliggend enzymdefect. Behandeling De behandeling bestaat in het toedienen van hydrocortisone en ingeval van geassocieerd zoutverlies, van fludrocortisone. Bij een niet-urgente presentatie is de initiële dosering van hydrocortisone 3 x 5 mg/dag en van fludrocortisone 100 µg in 1 à 2 keer. De behandeling dient opgevolgd in een (universitaire) dienst voor kinderendocrinologie. Correctie van externe genitaliën bij meisjes wordt best uitgevoerd in een expertise centrum voor kinderen met een geslachtsontwikkelingsstoornis, waar niet alleen de nodig chirurgische expertise maar ook een multidisciplinaire aanpak (inclusief psychologische ondersteuning) beschikbaar is Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 16/49

17 Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Door overproductie van mannelijke hormonen door de bijnierschors treed milde tot ernstige virilisatie of vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen van meisjes op, met ambigue genitaliën tot gevolg, die problemen kunnen geven bij het toekennen van het geslacht. In de tweede levensweek kan een ernstige, levensbedreigende shock optreden als gevolg van het overmatig zout- en vochtverlies. Doel van de vroegtijdige opsporing van deze aandoening is dan ook het voorkomen van overlijden tijdens een bijniercrisis en het mogelijk maken van een vroege correcte geslachtstoewijzing. De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met hydrocortinone en fludrocortisone voorkomt overlijden en hersenbeschadiging. Genetica Beide enzymdefecten bij CAH worden autosomaal recessief overgeërfd (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap). Mutatie analyse van de pasgeborene en beide ouders is noodzakelijk voor de genetische bevestiging van de diagnose. Genetisch onderzoek van oudere kinderen binnen hetzelfde gezin (zelfs indien nog asymptomatisch) is noodzakelijk Middellange keten acyl-coa dehydrogenase deficiëntie of MCADD Voorkomen in onze populatie De MCADD is de meest voorkomende mitochondriale vetzurenverbrandingsstoornissen in tal van populaties, waaronder eveneens Vlaanderen, met een prevalentie van 1: Verloop van de ziekte De klinische verschijnselen zijn in het algemeen vrij mild met echter potentieel gevaar voor decompensatie tijdens toestanden van stress (langdurig nuchter blijven, infectie, operatieve ingreep, ) met ontwikkelen van ernstige hypoglycemie en plotse dood. Deze decompensatie wordt gekenmerkt door progressief toenemende sufheid, braken, evolutie naar coma en acuut ademhalings- en hartstilstand (Reye-like syndrome). Het gevaar van decompensatie neemt af met de leeftijd. De natuurlijke evolutie van deze stofwisselingsziekte wordt gunstig beïnvloed door een vroegtijdige diagnose door middel van de neonatale opsporing. Door deze vroegtijdige diagnose wordt het risico op plotse dood sterk verminderd en worden de neurologische restletsels (epilepsie, verlammingsverschijnselen, gedragsstoornissen, ontwikkelingsstoornissen) na decompensatie gehalveerd. Opsporing en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van octanoyl-carnitine (C8), in associatie met C10:1, C6 en C10 acylcarnitines. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. De stofwisselingsziekte kan bevestigd worden door DNA analyse, eventueel aangevuld door organische zuren analyse in de urine en enzymdiagnostiek in lymfocyten. Behandeling en opvolging De behandeling bestaat uit frequente, gespreide voedingen met introductie van trage koolhydraten. Nuchter blijven dient steeds voorkomen te worden. L-carnitine kan secundair deficiënt zijn bij deze patiënten en dient gesupplementeerd te worden. Sommige patiënten blijven eveneens als volwassene perorale L-carnitine suppletie nodig hebben. Opvolging: deze kinderen dienen in de eerste 5-7 levensjaren goed opgevolgd te worden om decompensatie te voorkomen of snel op te vangen. Dit kan door de huisarts in samenwerking met een gespecialiseerd centrum. Bij dreigende decompensatie als gevolg van braken of voedselweigering zal de huisarts en/of de kinderarts het kind snel doorverwijzen naar een ziekenhuis voor een glucose infuus. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Kinderen met MCADD, zolang zij niet aan stress blootgesteld zijn, zijn volledig asymptomatisch. De eerste Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 17/49

18 ziekte-episode kenmerkt zich door een acute decompensatie waardoor hoog risico bestaat op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plots optreden van de ernstige symptomen is preventie van een acute decompensatie heel belangrijk. MCADD is de meest frequent voorkomende aangeboren stoornis in het vetzuurmetabolisme en is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MCADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap) Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) of Glutaaracidurie type II Prevalentie in onze populatie De prevalentie in Vlaanderen is minder dan 1: pasgeborenen. Verloop van de ziekte Men onderscheidt tenminste twee types bij MADD: een ernstige en een milde type. Bij MADD zijn er meerdere enzymen die niet goed werken. Dit komt omdat een hulpfactor, die al deze enzymen gemeenschappelijk hebben, niet werkt. Niet alleen de vetzurenverbranding is volledig verstoord, maar ook de afbraak van verschillende aminozuren: valine, isoleucine, leucine, lysine en tryptofaan. De ernst van de ziekte hangt af van de mate waarin de hulpfactor nog werkzaam is. Bij het ernstige type zijn de klachten al kort na de geboorte aanwezig. Ook worden bij dit type soms aangeboren afwijkingen gevonden (hersenafwijkingen, nierafwijkingen, hartafwijkingen). Deze patiënten overlijden meestal op zeer jonge leeftijd. Bij het milde type kunnen de eerste ziekteverschijnselen na weken, maanden of zelfs jaren optreden. Deze verschijnselen zijn o.a. episodische hypoglycemie, Reye-like syndroom, spierzwakte en cardiomyopathie. Omdat er bij MADD niet voldoende energie gemaakt kan worden uit de verbranding van vetten, komen patiënten met deze ziekte in de problemen als het lichaam behoefte heeft aan extra energie, dus bij langer vasten en bij ziekte. Het gaat zowel om acute problemen als om problemen die na langere tijd optreden. Dat leidt tot verschijnselen van lage bloedsuiker (hypoglycemie) : bleekheid, zweterig aanvoelen en sufheid overgaand in coma. Als er niet snel glucose wordt toegediend kan de patiënt overlijden. Omdat het lichaam niet in staat is om vetten normaal af te breken, komen er veel zure afbraakstoffen in het bloed. Daardoor treedt verzuring van het bloed (= acidose) op. Dit zien we aan een diepe, versnelde ademhaling en braken. Opsporen en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van C4 tot C18 acylcarnitines en van C5-DC (glutarylcarnitine) in stabiele omstandigheden in de neonatale periode, en tijdens decompensatie op latere leeftijd. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. De diagnose kan ook gesteld worden op het profiel van de organische zuren in de urine. Bevestiging van de diagnose gebeurd aan de hand van enzymdiagnostiek in fibroblasten en/ of DNA analyse. Behandeling en opvolging Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 18/49

19 Het belangrijkste doel van de behandeling is ervoor te zorgen dat het bloedglucosegehalte voldoende blijft. Dit betekent dat een patiënt regelmatig moet eten. De voeding moet voldoende koolhydraten (trage koolhydraten) bevatten en niet te veel vet. Omdat het lichaam bij ziekte behoefte heeft aan extra energie kan opeens een snelle (levensbedreigende) ontregeling optreden. Omdat patiënten daarbij vaak braken en veel glucose nodig hebben, is vaak een ziekenhuisopname nodig met toediening van een glucose-infuus. Daarnaast kan geprobeerd worden de werking van het defecte enzym te verbeteren met behulp van riboflavine (vitamine B2), meestal efficiënt bij de milde vormen. Ook wordt carnitine gegeven, noodzakelijk voor de mitochondriale vetverbranding. Opvolging: Deze patiënten worden levenslang opgevolgd in een metabool centrum en volgen de behandelingen als hierboven beschreven Argumenten voor bevolkingsonderzoek Bij MADD is het tijdstip van optreden en de ernst van de symptomen zeer variabel. De eerste ziekte episode wordt veroorzaakt door acute decompensatie met hoog risico op overlijden of irreversibele neurologische schade tot gevolg. Omwille van het plotse optreden van de ernstige symptomen is preventie van acute decompensatie belangrijk. MADD is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap) Isovaleriaan acidemie (IVA) Voorkomen in onze populatie De prevalentie van IVA in Vlaanderen ligt rond de 1/ pasgeborenen. Verloop van de ziekte IVA is een stoornis in de leucine afbraak door deficiëntie van isovaleryl-coa dehydrogenase (IVD), een mitochondriaal enzym dat isovaleryl-coa oxideert naar 3-methylcrotonyl-CoA. Er zijn twee fenotypes: het eerste kenmerkt zich door een acute neonatale presentatie met binnen de twee weken braken, lethargie en coma. Een tweede groep heeft een relatief weinig specifiek klinisch beeld met failure to thrive en/of psychomotore achterstand. Het gaat hier meer om een spectrum van symptomen en zelfs asymptomatische patiënten zijn beschreven. De acute neonatale presentatie kenmerkt zich door een encefalopathie (hypotonie, epilepsie, coma), braken en multi-orgaanfalen. Deze patiëntjes kunnen hypoterm en gedehydrateerd zijn. Een karakteristieke geur van zweetvoeten kan aanwezig zijn. Acidose is karakteristiek en hyperammoniemie, hyper- of hypoglycemie en hypocalcemie kunnen aanwezig zijn. Deze acute episodes kunnen verward worden met ketoacidosis door diabetes, acute pancreatitis, myeloproliferatief of Fanconi syndroom, Reye syndroom en hartaritmieën. Pancytopenie, zowel als geïsoleerde neutropenie en thrombocytopenie, kunnen voorkomen als gevolg van beenmerg suppressie. Wanneer patiëntjes niet worden behandeld, kan dit leiden tot een comateuse toestand en zelfs de dood door cerebraal oedeem of bloedingen. Het algemene klinische patroon kan niet onderscheiden worden van andere organische acidemieën en mitochondriale vetzurenoxidatie defecten. Opsporing en diagnostiek Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 19/49

20 Het algemene klinische beeld is aspecifiek en de typische geur kan mild of afwezig zijn, wat een klinische diagnose zeer moeilijk maakt. Opsporing gebeurt dan meestal door neonatale screening van C5 (isovalerylcarnitine) en de verhouding C5/C2 op gedroogd bloed met tandem MS. Omdat een verhoogde concentratie van C5 het gevolg kan zijn van een mix van verschillende acylcarnitines is second tier testing nodig. De diagnose wordt bevestigd door organische zuren in de urine. De definitieve bevestiging gebeurt aan de hand van enzymdiagnostiek in lymfocyten en DNA analyse. Behandeling en opvolging Er zijn drie doelstellingen in de behandeling van IVA. Eerste doelstelling is het voorkomen van metabole decompensatie door zorgvuldige klinische observatie van het kind. Gedurende perioden van metabole stress (ziekte en vasten), is het belangrijk het anabolisme te behouden. Het reduceren, maar niet verwijderen, van natuurlijke proteïnen in het dieet gedurende een periode van 24 uur kan hierbij helpen, onder toevoer van voldoende calorieën om katabolisme tegen te gaan. De tweede doelstelling is het reduceren van de productie van toxische metabolieten door een dieet beperkt in natuurlijke eiwitten. Totale proteïne en calorie inname dient echter voldoende te zijn om een normale groei en ontwikkeling van het kind toe te laten. Hiertoe kan een supplement met een aminozurenmengsel arm aan leucine nodig zijn. De derde en laatste doelstelling is het voorkomen van de opstapeling van toxische metabolieten door het verhogen van alternatieve metabole wegen zodanig dat er alternatieve niet toxische componenten worden geproduceerd die kunnen uitgescheiden worden. Gecombineerde therapie van L-carnitine en glycine laat een effectievere eliminatie van isovaleriaanzuur toe. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt IVA tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden als gevolg. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. IVA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling levert goede vooruitzichten op een goede motorische en mentale ontwikkeling op. Genetica IVA is een autosomale recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap) Methylmalonacidemie (MMA) Voorkomen in onze populatie De prevalentie van methylmalonacidemie is ongeveer 1: pasgeborenen in Vlaanderen. Verloop van de ziekte Defecten in de afbraak van organische zuren, ook organische acidemiën genoemd, zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde componenten van proteïnen zoals vertakte aminozuren niet kan afbreken. Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in de organen, het bloed, het cerebrospinaal vocht en de urine, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen. Bij methylmalonacidemie wordt methylmalonyl-coa niet of onvoldoende omgezet tot succinyl-coa, wat leidt tot een accumulatie van methylmalonzuur in het lichaam. Dit is het gevolg van een defect in het enzym methylmalonyl-coa mutase (MUT) of een deficiëntie of probleem met het verwerken van vitamine B12 (cobalamine defect Cbl), welke een cofactor is van het enzym methylmalonyl-coa mutase Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal 20/49