Homocystinurie. Dr M Janssen Internist Metabole ziekten RUNMC Nijmegen

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Homocystinurie. Dr M Janssen Internist Metabole ziekten RUNMC Nijmegen"

Bernard Bogaerts
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Homocystinurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten RUNMC Nijmegen

2 Diagnose/ complicaties en behandeling van volwassenen

3 Inhoud Achtergrond en kliniek Hoe stellen we de diagnose Behandeling Praktische zaken 3

4 Condities met een verhoogde homocysteine-waarde Erfelijke stofwisselingsziekte CBS deficientie MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel

5 Condities met een verhoogde homocysteine-waarde Erfelijke stofwisselingsziekte CBS deficientie MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel Milde erfelijke factor MTHFR Poly morphisme MAT I/III B12, foliumzuur tekort

6 Condities met een verhoogde homocysteine-waarde CBS deficientie MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel Milde erfelijke factor MTHFR Poly morphisme MAT I/III B12, foliumzuur tekort Verworven factoren Ziekte Medicatie Leefstijl Vaatziekt en Nierziekten Erfelijke stofwisselingsziekte Autoimmuunziekten Psoriasis Kanker 6-Aza- Uridine (CBS) MTX (MTHFR) Nitric Oxide (MS) Vegetarisch Roken Koffie Alcohol

7 Homocystinurie: stofwisseling

8 Homocystinurie door CBS deficientie Klassieke homocystinurie

9 Homocystinurie homocysteine B6 CBS cysteine CBS=Cystathionine-beta-synthase 9

10 Homocystinurie homocysteine B6 CBS cysteine 10

11 Homocystinurie Cofactor behandeling homocysteine B6 CBS cysteine Foliumzuur B12 methionine 11

13 Stapeling: -Methionine -Homocysteine -SAH (S-Adenosyl homocysteine) Tekort: -Cystationine -cysteine (en afgeleide stoffen)

14 Kliniek

15 Klinische presentatie volwassenen Oog: -ectopia lentis (luxatie) -myopie=bijziend -glaucoom -Nervus opticus atrofie -netvliesproblemen

16 Kluijtmans, Am J Hum Gen /29 ectopia lentis

17 Ectopia lentis / ernstige bijziendheid 1 van de 20 patiënten met ectopia lentis / ernstige bijziendheid heeft klassieke homocystinurie 18 van de 20 patiënten met klassieke homocystinurie heeft ectopia lentis / ernstige bijziendheid 17

18 Klinische presentatie volwassenen Skelet -marfanoide habitus -scoliose -arachnodactylie -osteoporose

19 Klinische presentatie volwassenen Bloedvaten Trombose in ader / slagader Beroerte Hartinfarct

20 Vaatproblemen bij onbehandelde patiënten 20% vaatprobleem op leeftijd 20 jaar 50% vaatprobleem..30 jaar 75% vaatprobleem..40 jaar (Mudd HS et al. The natural history of homocystinuria due to cystathione betasynthetase deficiency. Am J Hum Gen 1985; 31 : 1-31)

21 Effect van behandeling op vaatproblemen 85% minder vaatcomplicaties bij behandeling ((Yap S. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001; 21: 2080)

22 Welk type vaatproblemen? Mudd: 629 patienten. 253 events 81 (32%) waren beroerte. Andere: trombosebeen, longembolie, hartinfarct. Onbehandeld trad het 1e event op bij 30 jaar. Behandeld bij 42 jaar. Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen / uitstellen van vaatcomplicaties

23 Welk type vaatproblemen? Yap: 158 patiënten, 2822 patiënt jaren Behandeld met hoge dosis vitamine B6, foliumzuur en betaine 17 vaatproblemen in 12 patiënten Verwacht zonder behandeling: 112 vaatproblemen. 90% reductie! Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen / uitstellen van vaatcomplicaties

24 Klinische presentatie volwassenen Centraal zenuwstelsel -ontwikkelingsachterstand -epilepsie -bewegingsstoornissen

25 Stellen van de diagnose: Bloed: -Totaal homocysteine Weefsel (fibroblasten, lymfocyten, lever) -CBS activiteit DNA -onderzoek

26 Homocystinurie, erfelijkheid: Autosomaal recessief 1: wereldwijd Ierland 1: Duitsland 1: Noorwegen:6400 Qatar 1:1800 Op chromosoom 21 (21q22.3) >140 mutaties

27 Erfelijkheid

28 Voorkomen in Nederland 70 patiënten met homocystinurie Populatie: 16.5 millioen 0.4/

29 Gevonden patiënten Personen met verhoogd homocysteine Veranderingen in CBS-gen 29

30 Voorkomen van CBS mutaties Kluijtmans, Am J Hum Gen 1999

31 Hoe kunnen we de patiënten beter opsporen? Hielprik? Let op hoog risicogroepen Vaatpatienten Lensluxaties, ernstige bijziendheid. 31

32 Behandeling Pyridoxine (vitamine B6) met/ zonder foliumzuur en/of Vit B12 Methionine beperkt dieet Betaine

33 Nota bene!! Alle kennis is gebaseerd op ervaring Geen gerandomiseerde / gecontroleerde studies vergelijking met een placebo groep is niet mogelijk Geen studies voorhanden die verschillende vormen van therapie vergelijken

34 Behandeling 1 (B6) Cofactor treatment homocysteine B6 CBS cysteine Foliumzuur B12 methionine 34

35 Behandeling met B6 bij patiënten met 833CC PhD Thesis Leo A.J. Kluijtmans, Radboud University Nijmegen, the Netherlands

36 Criteria voor vitamine B6 gevoeligheid: Australie, 1997: (max 200mg/dag) fhcy<20umol/l (N<6.0) NL, 1999: (max 750mg/dag) thcy<50umol/l (N<19)

37 Kluijtmans LAJ, Thesis University of Nijmegen, 1998

38 Pyridoxine (B 6 ) belastingstest 1 Vit B6 gevoelige en ongevoelige vorm De VitB6 gevoeldig vorm is doorgaans milder

39 Pyridoxine (B 6 ) belastingstest 2 Normaal dieet Bloedprik vooraf 100mg Vit B 6 tablet: 24u later bloed prikken Een daling van 30% wil zeggen: Vitamine B6 gevoelig

40 Pyridoxine (B 6 ) belastingstest 3 Indien er geen verandering optreedt: 200 mg + bloedprik na 24 uur. Evt daarna 500mg. Indien nog steeds geen reactie: Vit B 6 ongevoelig

41 Bijwerkingen van vit B6 Sensore neuropathie (prikkelen, tintelen) Schaumburg et al, 1983: in 7 volwassenen na 2 to 6 g vit B6/dag gedurende 4 to 40 maanden Parry et al, 1985: 3 gevallen na mg/dag gedurende 1 tot 3 jaar Bendich et al, 1990, review: doses<500 mg/dag for <2 jaar and total doses <1000g zijn veilig

42 Behandeling (2): betaine Cofactor treatment homocysteine B6 CBS cysteine Folaat, B12 methionine Betaine 42

43 Treatment (3): methionine restrictie CBS B6 Folate B12 Betaïne thcy 1833TC 833TC 250mg 5mg 20 ug TC 833TC 250mg 5mg 10 ug TC 833TC 300mg 5mg 4494GA 833TC 250mg 5mg 1mg/8w 2 dd 3g GA 833TC 500mg 5mg 2 dd 3g TC 833TC 250mg 5mg TC 833TC 250mg 5mg 1mg/8w CG 833TC 250mg 2.5mg 20 µg TC 833TC 300mg 5mg 10 µg GA 833TC 250mg 5mg GA 833TC 250mg 5mg 20 µg TC 833TC 100mg 5mg 10 ug TC 833TC 250mg 5mg TC 833TC 250mg 5mg 1 mg TC 833TC 500mg 5mg 40 µg 2 dd 3g GA 1330GA 250mg 5mg 1mg/8w 2 dd 3g TC 833TC 250mg 5mg 20 µg unknown unknown 250mg 5mg 3 dd 3g TC 833TC 50mg 5mg TC unknown 250mg 5mg 10 µg 2 dd 3g GA 494GA 250mg 5mg 2 dd 3g TC 833TC 150mg 5mg GA 833TC 250mg 5mg TC 833TC 250mg 5mg 1mg/8w 2 dd 3g TC unknown 500mg 5mg 20 µg 2 dd 3g

44 Principes van het dieet Per kg lichaamsgewicht: methionine-beperking: Peuter mg Kind mg Volwassene 8-10 mg Cystine-supplement: mg

46 Beperking van het dieet Erg lastig! Compliance bij (jonge) volwassenen is een illusie Alternatief: betaine + foliumzuur +/- vit B12 (+vitb6)

48 Behandeling (4): cysteine Cofactor treatment homocysteine B6 CBS cysteine Folate, B12? Betaine methionine 48

49 Zonulaire vezels, hoog cysteine gehalte

50 Kostenplaatje Incidentie van vaatziekten bij HCU: 50% B6 therapie: 90% reductie Vitamin B6 100 mg ~~ 10 eurocent Kost per jaar (500 mg/dag) ~~ 180 euro 50

51 Welk percentage bereikt volledige controle? Ongeveer 50%, De rest heeft suboptimale controle. Het is niet bekend hoeveel effect dit heeft op complicaties.

52 Additionale effecten van verlagen van homocysteine: Minder osteoporotische breuken Minder lens luxatie Minder IQ verlies Minder vaatcomplicaties

53 Praktische aspecten - Anticonceptie? Orphan 2012

54 Praktische aspecten - Anticonceptie? Orale anticonceptiepil relatieve contraindicatie Mirena spiraal Progesteron- bevattende pil (cerazette)

55 Praktische aspecten - zwangerschap Hoger homocysteine is geassocieerd met: Lager geboortegewicht Lager placenta-gewicht Prematuriteit (te vroeg geboren) Pre-eclampsie (hoge bloeddruk)

56 Praktische aspecten - zwangerschap 1. Instelling zo optimaal mogelijk 2. Preventief antistolling gedurende laatste 3 maanden en 6 weken na bevalling 3. Indien patiënt al tevoren een vaatprobleem heeft meegemaakt antistolling gedurende hele zwangerschap en kraambed.

57 Erfelijkheid Erfelijkheidsonderzoek nodig voor zwangerschap?

58 Is erfelijkheidsonderzoek geindiceerd? Klinisch Geneticus Testen van partner Homocysteine bepaling bij kind

59 Conclusie (1) Homocystinurie is een zeldzame maar behandelbare erfelijke stofwisselingsziekte, behandeling heeft grote invloed op de gezondheid. Het voorkomen zou onderschat kunnen worden, en gevallen kunnen gemist worden door gebrek aan screening (hielprik) en te weinig alert zijn van (vaat)dokters 59

60 Conclusies (2) Behandeling moet niet beperkt worden tot alleen homocysteine verlaging. Methionine en cysteine spiegels zijn ook belangrijk. Bij vitamine ongevoelige gevallen zou een methionine beperking nog steeds overwogen moeten worden. Het is belangrijk dat verzekeringsmaatschappijen vitb6 voor homocystinurie patiënten vergoeden. Vit B6 is niet alleen een supplement. 60

Vergelijkbare documenten

Klassieke homocystinurie. Een gids voor ouders, patiënten en families

Klassieke homocystinurie. Een gids voor ouders, patiënten en families Klassieke homocystinurie Een gids voor ouders, patiënten en families Introductie U of uw kind heeft de diagnose homocystinurie gekregen (ook wel klassieke homocystinurie genoemd). In het begin is alle