De betekenis van het Glutamaat systeem in de dagelijkse praktijk nieuwe interventie strategieën

Transcriptie

1 De betekenis van het Glutamaat systeem in de dagelijkse praktijk nieuwe interventie strategieën Richard Bruggeman Universitair Centrum Psychiatrie/UMCG Rob Giel Onderzoekcentrum RijksUniversiteit Groningen

2 Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor Speakerbureau BMS fase 3 onderzoek Roche

3 Glutamaat als neurotransmitter Psychose Positieve symptomen Negatieve symptomen, cognitie en stemming Depressie en dementie Stoffen met interactie met glutamaat Conclusie voor de praktijk

4 Glutamaat als neurotransmitter Pas in de 70 erkend als neurotransmitter 70 Exitatory AminoAcid receptors 80 NMDA en non-nmda receptor 90 NMDA, AMPA, kainaat en mglu receptor Belangrijkste excitatoire transmitter Bij 90% van de synapsen betrokken Zeer sterke opname na afgifte (high affinity transporters) Zeer algemene functies (bv geheugen)

5 Glutamaat = aminozuur

6 Glutamaat: 2 type receptoren snel: ion kanaal receptoren (ionotropic) neuromodulatie: G-protein gekoppelde receptoren (metabotropic)

7 Snel, directe activatie Langzaam, modulatie

8 snelle NMDA receptor glutamaat werkt alleen in aanwezigheid van co-agonist glycine!

9 Synthese, opslaan in vesicles, heropname, degradatie

10 Glutamaat banen: vooral tussen de cortex en de daaronder liggende gebieden

11 sensorimotor association limbic CORTEX + + D STRIATUM D 1 Indirect pathway - Gpe STN - VTA/ SNc - + Gpi SNr _ Direct pathway - - THALA MUS 11

12 Glutamaat als neurotransmitter Psychose Positieve symptomen Negatieve symptomen, cognitie en stemming Depressie en dementie Stoffen met interactie met glutamaat Conclusie voor de praktijk

13 Het MK-801 model PCP,MK-801 en Ketamine : NMDA receptor antagonisten (hallucinaties, wanen, denkstoornis, negatieve sympt) terugval in mensen met schizofrenie werken ook direct op D2 receptoren zelf Psychomimetische effecten kunnen ook door D2 receptor effect verklaard worden Maar dat geldt niet voor de emotionele vervlakking, anhedonie, teruggetrokkenheid

14 Dopamine hypothese van schizofrenie

15 Glutamaat hypofunctie: toename dopamine afgifte - mesolimbisch

16 Glutamaat hypofunctie afname dopamine -mesocorticaal

17 Middelengebruik en de VTA Reward system: VTA, Nucl Acc., Amygdala PCP, Ketamine : NMDA antagonisten => NMDA hypoactiviteit => disinhibitie van Dopamine Is er dan ook een rol voor ketamine bij depressie?

18 WARNER BROS/THE KOBAL COLLECTION B held my hand and we started our roller coaster out... I can't feel my body anymore except this overriding general fuzziness. The lines on the ceiling become a tunnel and I am flying down it faster than sound... Then the room does a somersault and I with it... I'm scared... this is a thrill ride and the car is the dimensions of existence.

19 Ketamine als antidepressivum? Fig. 1 Peak response rates following acute

20 Monoaminergic SERT, additional 5- HT targets TGBA01AD Reuptake blockade; Additiona l 5-HT modulatio n Fabre-Kramer Pharmaceutica ls antidepressants? Reversible Monoaminergic MAO-A CX157 enzyme CeNeRx Pharma inhibitor Monoaminergic SERT DSP-1053 Monoaminergic SERT, NET, DAT SEP Monoaminergic SERT, NET, DAT Tedatioxetine Cholinergic Muscarinic M1 receptor Reuptake blockade Reuptake blockade Reuptake blockade Sunovion Pharmaceutica ls Sunovion Pharmaceutica ls Lundbeck Phase II Phase I Phase I Phase I Phase I BCI-224 Partial agonist BrainCells Phase I Glutamatergic NMDAR AZD6765 Antagonist AstraZeneca Phase II Glutamatergic NMDAR GLYX-13 Glycine-site partial agonist Naurex Phase II Glutamatergic mglur5 RG7090 Antagonist Roche Phase II Glutamatergic mglur2/3 BCI-632 Antagonist BrainCells Phase I HPA axis modulation HPA axis modulation Glucocorticoid receptor Vasopressin-1b receptor What s new in Mifepristone Antagonist Corcept Therapeutics Phase III ABT-436 Antagonist Abbott Laboratories Phase I Neuropeptide Galanin-3R HT-2157 Antagonist Dart NeuroScience Phase I/II

21 Glutamaat en Dementie Glutamaat overstimulering, Calciumstapeling, zuurstof radicalen en geprogrammeerde celdood

22 Normale neurotransmission, Nodig voor neuronale activiteit : long-term potentiation, memory formation en synaptogenesis; Excessive excitatoire neurotransmissie patiënt ervaart symptomen zoals psychose, manie, paniek Excitotoxicity Leidt tot schade van dendrieten, maar nog niet tot celdood Langzaam progressieve excitotoxiciteit Leidt tot neuronale degeneratie van veel neuronen over een langere periode; zoals bij ziekte van Alzheimer en misschien ook schizofrenie; Acute en catastrofale excitotoxiciteit Leidt tot neurodegeneratie met verlies van groot aantal neuronen tegelijkertijd, zoals bijvoorbeeld bij een herseninfarct.

23 Beneficial Effects of Memantine (NMDA antagonist) on Function in AD Outpatients (I) 16 weeks drug treatment Mean change (±SEM) from baseline in ADCS-ADL 19 item scores (US trial) Get around outside of his/her home Dispose of garbage or litter # * Find his/her personal belongings Clear dishes from table after meal Pay attention to conversation Watch television Use a telephone * * # Memantine Placebo Worsening Improvement * p < 0.05, # p < 0.10 Doody et al., Dement Geriatr Cogn Disord, in press

24 Glutamaat als neurotransmitter Psychose Positieve symptomen Negatieve symptomen, cognitie en stemming Depressie, en dementie Stoffen met interactie met glutamaat Conclusie voor de praktijk

25 Als positieve of negatieve symptomen niet verdwijnen Rikus Knegtering, Richard Bruggeman en Johan Arends samenwerking tussen Lentis, UMCG en GGZ Drenthe i.s.m Roche en Quintiles

26

27 Glutamaat Hypothese van Schizofrenie: verstoorde prikkeloverdracht van de NMDA (glutamaat) receptor NMDA blokkers (PCP / ketamine) Veroorzaken schizofrenie achtige symptomen Verergeren symptomen bij schizofrenie Cortical glutamate input exerts inhibitory control of sub-cortical dopamine through NMDA receptors on GABA neurons. In schizophrenia deficient inhibitory control due to NMDA hypofunction assumed to result in an abnormal dopamine system NMDA functie verbeterende stoffen (glycine / serine / D-cyclo-serine / sarcosine) Verbeteren symptoms in schizofrenia, in het bijzonder negatieve symptomen 27

28 Interventies op NMDA hypo-functie Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) Lamotrigine memantine M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) LY Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) Glycine Serine D-alanine D-cycloserine GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) Sarcosine GSK (1e studie 2010 afgerond) ACPPB bitopertin

29 Anti-epileptica en Anti-Alzheimer Clozapine verbetert werking mglur5 en NMDA receptor activiteit (via glycine-site en glycine heropname remmer) Lamotrigine inhibitie van glutamaat release en release GABA Add-on 20-30% verbetering in clz resistentie Memantine- NMDAR antagonist Klinische verbetering vs placebo in mensen met Therapie Resistente-Schizofrenie

30 LY (Patil et al 2007) MGlu 2/3 prodrug Chronisch SCZ ; N=100 ; 4 weken 33% responders Geen EPS, gewichtstoename, hyperprl

31 Interventies op NMDA hypo-functie Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) Lamotrigine, topiramaat memantine M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) LY Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) Glycine Serine D-alanine D-cycloserine GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) Sarcosine GSK (1e studie 2010 afgerond) ACPPB bitopertin

32 NMDA antagonisten -initiatief verlies -hallucinaties

33 Direkt aangrijpen op glycine-site

34

35 Meta analyse betreffende de werkzaamheid voor negatieve symptomen Glycine ++ D-Serine + D-Alanine + D-cyloserine -? Er is veel discussie over de juiste dosis. Veel onderzoek is nog gaande Jiawan e.a Tijdschr v Psychiatrie, Kenniscentrum Schizofrenie Reeks deel 7 (2012), Multidisciplinaire Richtlijns schizofrenie 2012 Hoenders e.a. In voorbereiding

36 Interventies op NMDA hypo-functie Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) Lamotrigine memantine M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) LY Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) Glycine Serine D-alanine D-cycloserine GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) Sarcosine bitopertin

37 Sarcosine GSK ACPPB Bitopertin

38 Glycine Re-uptake Inhibitors (GRIs) Glycine Re-uptake Inhibitors (GRI) functioneren door het blokkeren van glycine transport uit de synapsspleet. Er komt netto meer glycine beschikbaar Meer glycine naar de NMDA receptor met als netto gevolg versterking van NMDA activatie door glutamaat (ook wel Glycine transport inhibitors (GTIs))

39 Sarcosine Een natuurlijk aminozuur o.a. gevonden in spieren en andere weefsels Type 1 glycine transporter remmer en glycine agonist glycine => sarcosine ( Glycine-N-methyl transferase) sarcosine =>glycine (via sarcosine dehydrogenase) Verhoogt glycine concentraties in het brein en dus NMDA receptor activatie 2 g/dag sarcosine als add-on therapie bij antipsychotica (niet clozapine??) geeft significante reductie van positieve en negatieve symptomatologie Wordt goed verdragen

40 Vermindering van de PANSS negatieve symptomen factor met bitopertin 10 en 30 mg RG1678 (Bitopertin) of Placebo in combinatie met AP Δ PANSS negative symptom factor score 10 mg vs placebo p< mg vs placebo 30 mg vs placebo p< mg vs placebo p< mg vs placebo 30 mg vs placebo p<0.05 MMRM analysis 40 ITT at 8 weeks: 10 mg/d vs. placebo: p=0.07; 30 mg/d vs. placebo: p=0.09

41 Conclusies Glutamaat als neurotransmitter: overal en exciting! Psychose Positieve symptomen PCP Negatieve symptomen, cognitie en stemming mogelijk effect Depressie en dementie interessante ontwikkelingen Stoffen met interactie met glutamaat komen er aan! Conclusie voor de praktijk: GLUTAMAAT is belangrijker dan u dacht

42 Dank voor uw aandacht! Met dank aan Rikus Knegtering en Therese van Amelsvoort