Intraperitoneale chemotherapie bij het ovariumcarcinoom LEVENSVERLENGEND BIJ GESELECTEERDE PATIËNTENGROEPEN

Transcriptie

1 STAND VAN ZAKEN Intraperitoneale chemotherapie bij het ovariumcarcinoom LEVENSVERLENGEND BIJ GESELECTEERDE PATIËNTENGROEPEN P.B. (Nelleke) Ottevanger In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1000 patiënten een epitheliaal ovariumcarcinoom vastgesteld. De prognose van deze ziekte is ongunstig, met een 5-jaarsoverleving van ongeveer 40%. 3 grote gerandomiseerde studies en 4 kwalitatief hoogwaardige meta-analyses toonden aan dat bij het ovariumcarcinoom toevoeging van intraperitoneale chemotherapie aan intraveneuze chemotherapie leidde tot een langere overlevingsduur dan alleen intraveneuze chemotherapie. De toxiciteit van de intraperitoneale behandeling is echter aanzienlijk, waardoor de discussie over deze therapie opnieuw is opgelaaid. Terughoudendheid blijft gewenst, maar intraperitoneale chemotherapie met cisplatine en paclitaxel kan na een optimale debulkingoperatie leiden tot een waardevolle verlenging van de overlevingsduur bij patiënten in een goede algemene conditie met een ovariumcarcinoom in stadium III volgens de classificatie van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Nader onderzoek ter vermindering van de toxiciteit van intraperitoneale chemotherapie blijft noodzakelijk. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Medische Oncologie, Nijmegen. Dr. P.B. Ottevanger, medisch oncoloog (p.ottevanger@onco.umcn.nl). In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1000 patiënten een epitheliaal ovariumcarcinoom vastgesteld. De prognose van deze ziekte is ongunstig, met een 5-jaarsoverleving van ongeveer 40% ( Optimale debulkingoperaties met tumorresten kleiner dan 1 cm diameter en in opzet curatieve chemotherapie met platinabevattende middelen in combinatie met een taxaan zijn in de afgelopen jaar de standaardbehandeling geworden voor patiënten in een vergevorderd ziektestadium. 1-4 Sinds eind vorige eeuw zijn 3 grote gerandomiseerde studies gepubliceerd die overlevingswinst aantoonden bij intraperitoneale chemotherapie. 5-7 Op grond hiervan was de aanbeveling van het National Cancer Institute in de Verenigde Staten in 2006 om deze vorm van chemotherapie te gebruiken (Clinical announcement on intraperitoneal therapy for ovarian cancer: clinicaltrials/developments/ipchemo-digest). Daarnaast werd er in 2006 een meta-analyse gepubliceerd door de Cochrane Collaboration en in 2007 verschenen nog eens 3 meta-analyses die het overlevingsvoordeel bij intraperitoneale therapie bevestigden Toch heeft dit alles niet geleid tot een geaccepteerde standaardbehandeling. De genoemde publicaties en de aanbeveling hebben echter de discussie over de waarde en het gebruik van intraperitoneale chemotherapie opnieuw doen oplaaien. 7 Het concept van intraperitoneale chemotherapie bij het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B24 1

2 TABEL 1 Behandelschema s in 3 gerandomiseerde trials met intraperitoneale chemotherapie bij patiënten met ovariumcarcinoom EERSTE GERANDOMISEERDE TRIAL In 1996 werd de eerste gerandomiseerde studie met voldoende statistisch onderscheidingsvermogen ( power ) gepubliceerd. 5 Dit was tevens de studie met de zuiverste vraagstelling en studieopzet. In de experimentele onderzoeksarm werd de dosering cisplatine die destijds gebruikelijk was voor intraveneuze toediening, namelijk 100 mg/m 2, intraperitoneaal toegediend, in combinatie met cyclofosfamide 600 mg/m 2 intraveneus. In de contro- randomisatiearm schema Alberts 5 i.p. cyclofosfamide 600 mg/m 2 en cisplatine 100 mg/m 2 i.p., 3-wekelijks 6 kuren cyclofosfamide 600 mg/m 2 en cisplatine 100 mg/m 2, 3-wekelijks 6 kuren Markman 6 i.p. carboplatine (AUC 9)*, 4-wekelijks 2 kuren, gevolgd door paclitaxel 135 mg/m 2 op dag 1 en cisplatine 100 mg/m 2 i.p. op dag 2, 3-wekelijks 6 kuren paclitaxel 135 mg/m 2 en cisplatine 75 mg/m 2, 3-wekelijks 6 kuren Armstrong 7 i.p. paclitaxel 135 mg/m 2 op dag 1, cisplatine 100 mg/m 2 i.p. op dag 2 en paclitaxel 60 mg/m 2 i.p. op dag 8, 3-wekelijks 6 kuren paclitaxel 135 mg/m 2 en cisplatine 75 mg/m 2, 3-wekelijks 6 kuren i.p. = intraperitoneaal; = intraveneus. *AUC 9 = oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve ( area under the curve ) gelijk aan 9 mg/ml min. ovariumcarcinoom bestaat al lang; het berust op de waarneming dat uitbreiding en metastasering van het ovariumcarcinoom voor een belangrijk deel plaatsvinden in de buikholte. Door intraperitoneale toediening van chemotherapeutica kunnen veel hogere lokale concentraties bereikt worden, terwijl de systemische blootstelling relatief beperkt blijft en daarmee ook de systemische bijwerkingen. 12,13 In dit artikel ga ik in op de argumenten van voor- en tegenstanders van intraperitoneale chemotherapie. Daarbij baseer ik mij op de 3 grote gerandomiseerde studies. OPZET EN RESULTATEN VAN DE GROTE GERANDOMISEERDE STUDIES TABEL 2 Resultaten van intraperitoneale chemotherapie bij patiënten met ovariumcarcinoom in 3 gerandomiseerde trials Alberts 5 Markman 6 Armstrong 7 aantal patiënten FIGO-stadium III III III diameter tumorresten < 2 cm 1 cm 1 cm randomisatie randomisatie randomisatie i.p. i.p. i.p. mediane progressievrije overleving in maanden 27,9 22,2 23,8 18,3 mediane overleving in maanden 49,0 41,0 63,0 52,0 65,6 49,7 HR voor overleving 0,76 (0,61-0,96)* 0,81 (0,65-1,00) 0,75 (0,58-0,97) FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics; i.p. = intraperitoneaal; = intraveneus; HR = hazardratio. *p = 0,02. p = 0,05. p = 0,03. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B24

3 TABEL 3 Toxiciteit van behandelschema s in 3 gerandomiseerde trials met intraperitoneale chemotherapie bij patiënten met ovariumcarcinoom toxiciteit Alberts 5 Markman 6 * Armstrong 7 i.p. i.p. i.p. granulopenie buikklachten metabole stoornissen neuropathie gehoorstoornissen 5 15 vermoeidheid infecties respiratoire stoornissen 3 0,4 3 2 i.p. = intraperitoneaal; = intraveneus; = onbekend. *Geen statistische vergelijking verricht. p = 0,002. p < 0,001. p = 0,02. p = 0,001. learm werd hetzelfde schema gebruikt, maar daarin werd de cisplatine intraveneus toegediend (tabel 1). De intraperitoneale chemotherapie leidde tot een winst in de mediane overleving van 8 maanden: van 41 naar 49 maanden (tabel 2). De toxiciteit van de intraveneuze behandeling was groter dan die van de intraperitoneale behandeling (tabel 3); er traden vooral bijwerkingen van cisplatine op. TWEEDE GERANDOMISEERDE TRIAL De tweede trial werd in 2001 gepubliceerd. 6 De opzet was minder zuiver: niet alleen werden intraperitoneale en intraveneuze therapie met elkaar vergeleken, maar ook kregen de patiënten in de experimentele onderzoeksarm 2 intraveneuze kuren met hooggedoseerde carboplatine (= oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve ( area under the curve ) gelijk aan 9 mg/ml x min) voorafgaand aan de intraveneuze toediening van paclitaxel en de intraperitoneale therapie met cisplatine, terwijl de patiënten in de controlearm paclitaxel en cisplatine beide intraveneus toegediend kregen (zie tabel 1). Naast een betere progressievrije overleving werd bij de patiënten met intraperitoneale therapie ook een winst in de mediane overleving gezien: 63 ten opzichte van 52 maanden (zie tabel 2). Patiënten in de experimentele arm ondervonden aanzienlijk meer beenmergtoxiciteit en gastro-intestinale problemen (zie tabel 3). Door hoge dosis carboplatine kwam 6% van de patiënten als gevolg van beenmergtoxiciteit niet meer toe aan de intraperitoneale behandeling. Door de 2 kuren met hooggedoseerde carboplatine is het werkelijke effect van intraperitoneale chemotherapie vertroebeld. Tegenstanders van deze vorm van chemotherapie argumenteren dat de overlevingswinst voor een deel te verklaren is door de hooggedoseerde carboplatine. Tot nu toe zijn er echter nooit harde aanwijzingen voor gevonden dat de overleving van ovariumcarcinoom toeneemt door hooggedoseerde chemotherapie. 14 DERDE GERANDOMISEERDE TRIAL De resultaten van de laatste grote gerandomiseerde studie werden gerapporteerd in In deze trial werd paclitaxel 135 mg/m 2 intraveneus op dag 1 gevolgd door cisplatine 100 mg/m 2 intraperitoneaal op dag 2 en paclitaxel 60 mg/m 2 intraperitoneaal op dag 8, vergeleken met paclitaxel 135 mg/m 2 intraveneus op dag 1 en cisplatine 75 mg/m 2 intraveneus op dag 2 (zie tabel 1). In deze studie was de geplande dosering van cisplatine en paclitaxel per kuur in de onderzoeksarm met intraperitoneale therapie hoger dan in de arm met intraveneuze behandeling. De mediane progressievrije overleving, die bij alleen intraveneuze therapie 18,3 maanden bedroeg, nam door de intraperitoneale behandeling toe tot 23,8 maanden (p = 0,05). De mediane overlevingsduur van de intraperitoneaal behandelde patiënten was significant langer dan die van de alleen intraveneus behandelde groep, namelijk 65,6 versus 49,7 maanden (zie tabel 2) een indrukwekkend verschil. Er werd in dit onderzoek geen verschil in NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B24 3

4 risicoreductie gevonden tussen de patiënten met macroscopisch zichtbare en die zonder zichtbare tumorresten na debulking. Belangrijk is dat in deze studie voor het eerst de kwaliteit van leven (QOL) van de patiëntengroepen werd onderzocht met behulp van het Functional assessment of cancer therapy-ovarian -instrument. Daarbij bleek dat de patiënten met intraperitoneale chemotherapie de slechtste QOL rapporteerden na de 3e en na de 6e kuur. Deze uitslag was significant slechter dan de QOL die patiënten met alleen intraveneuze chemotherapie rapporteerden, maar deze verschillen waren 1 jaar na de behandeling niet meer aanwezig. De intraperitoneale behandeling leidde tot significant meer ernstige toxiciteit (zie tabel 3). In dit onderzoek werden ook de oorzaken van voortijdige beëindiging van intraperitoneale chemotherapie geanalyseerd. 15 Slechts 86 van de 205 patiënten (42%) kregen 6 kuren intraperitoneale chemotherapie. Van de 119 patiënten (58%) zonder een volledige intraperitoneale behandeling kregen er 16 (8%) helemaal geen intraperitoneale chemotherapie en 38 (19%) slechts 1 kuur. Bij 40 van de 119 patiënten (34%) werd de intraperitoneale chemotherapie gestaakt wegens kathetergerelateerde problemen, zoals plaatsingsproblemen, infecties, een verstopte katheter, katheterlekkage en vaginale lekkage van de peritoneale vloeistof. Of patiënten de volledige 6 kuren chemotherapie konden ondergaan, werd niet beïnvloed door het tijdstip waarop de katheter werd geplaatst: tijdens de primaire operatie of in tweede instantie. Andere redenen om de intraperitoneale chemotherapie vroegtijdig te beëindigen waren buikpijn, andere infecties, darmcomplicaties en het verzoek van de patiënt. Ook misselijkheid, braken en dehydratie, metabole of renale stoornissen, complicaties door de hoge dosis cisplatine, en ziekteprogressie waren redenen om de intraperitoneale behandeling niet af te ronden. Protocollaire vervanging van intraperitoneale door intraveneuze chemotherapie geschiedde lang niet altijd: 26 patiënten kregen in het geheel geen chemotherapie meer, terwijl 1 patiënt intraveneuze monotherapie met paclitaxel kreeg. META-ANALYSE In vervolg op deze 3 studies werd in 2006 een meta-analyse van de effecten van intraperitoneale chemotherapie verricht door de Cochrane Collaboration, 8 en in 2007 volgde de publicatie van nog 3 kwalitatief hoogwaardige meta-analyses Elke meta-analyse betrof 6-8 gerandomiseerde onderzoeken naar intraperitoneale chemotherapie bij ovariumcarcinoom. Ook in deze analyses werd het gunstige effect van deze vorm van chemotherapie op de ziektevrije overleving en de algehele overleving bevestigd; de cochrane-groep stelde tevens vast dat door deze behandeling het risico op toxiciteit significant toenam, waardoor vooral ernstige pijn, metabole stoornissen, vermoeidheid en infecties optraden. 8 BESCHOUWING Intraperitoneale chemotherapie met cisplatine en paclitaxel is op dit moment de effectiefste behandeling om na een optimale chirurgische ingreep de overleving te verbeteren van patiënten met een ovariumcarcinoom in stadium III volgens de classificatie van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Toch heerst er nog terughoudendheid. De belangrijkste reden waarom intraperitoneale chemotherapie tot nu toe geen standaardbehandeling is voor deze patiëntengroep is de grote kans op al dan niet ernstige bijwerkingen en complicaties. Toch lijkt hierin, door toegenomen ervaring, verbetering te komen. Het selecteren van de juiste patiëntengroepen speelt hierbij een rol. De geschiktste kandidaten lijken patiënten in een goede conditie met een ovariumcarcinoom in FIGO-stadium III, die een ongecompliceerde optimale debulkingoperatie hebben ondergaan, bij wie de achtergebleven tumorresten maximaal 1 cm diameter zijn en bij wie er geen uitgebreide adhesies aanwezig zijn. Vóór de therapie dient men zich ervan te vergewissen dat er geen aanwijzingen zijn voor intraperitoneale infecties ten gevolge van uitgebreide darmresecties; ook dienen zowel de nierals de leverfuncties ongestoord te zijn. Voorts zijn er aanwijzingen dat het gebruik van enkellumenkatheters de kans op kathetercomplicaties vermindert. Met het oog op vergroting van de expertise lijkt het verstandig de intraperitoneale behandeling van het ovariumcarcinoom voorlopig te laten plaatsvinden in een beperkt aantal centra in Nederland; er zou gedacht kun- LEERPUNTEN In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1000 patiënten een epitheliaal ovariumcarcinoom vastgesteld. De prognose is ongunstig: de 5-jaarsoverleving is ongeveer 40%. Mede door de toxiciteit is intraperitoneale chemotherapie nooit een standaardbehandeling geworden. Maar bij patiënten in een goede algemene conditie met een ovariumcarcinoom in FIGO-stadium III, bij wie de tumormassa goed kon worden verwijderd, kan intraperitoneale chemotherapie leiden tot een waardevolle verlenging van de overlevingsduur: van 50 maanden bij intraveneuze chemotherapie naar 65 maanden bij intraperitoneale behandeling in de recentste gerandomiseerde studie. Intraperitoneale chemotherapie verdient hierdoor op dit moment een plaats in de behandeling van het ovariumcarcinoom. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B24

5 nen worden aan de academische ziekenhuizen en de categorale klinieken die al eerder ervaring hebben opgedaan met deze vorm van chemotherapie. Het is hierbij van belang dat de kennis op het gebied van de therapeutische effecten en het verminderen van de toxiciteit op uniforme wijze geregistreerd wordt, liefst in een centraal bestand. Onderzoek naar optimale toedieningswijzen en behandelschema s blijft echter noodzakelijk. Een andere oorzaak van de terughoudendheid ten aanzien van de toepassing van de intraperitoneale behandeling is de verwachting die gewekt wordt door de snelle ontwikkelingen op het gebied van de doelgerichte ( targeted ) therapie; daarbij worden onder andere de therapeutische effecten van angiogeneseremmers, tyrosinekinaseremmers en epidermale groeifactorreceptorantagonisten bij het ovariumcarcinoom onderzocht. Het bewijs dat deze behandelingen leiden tot een langere overlevingsduur is echter vooralsnog aanzienlijk minder sterk dan het bewijs dat intraperitoneale chemotherapie dat doet. CONCLUSIE Intraperitoneale chemotherapie kan leiden tot een duidelijke verlenging van de overlevingsduur van patiënten met een ovariumcarcinoom. Deze therapie dient daarom een plaats te krijgen bij de behandeling van deze patiënten, mits een goede patiëntenselectie plaatsvindt. Dr. L.V.A.M. Beex, medisch oncoloog, droeg bij aan dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 23 mei 2008 Citeer als Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B24 > Meer op LITERATUUR 1 Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 1994;170: McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;334: Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003;21: Piccart MJ, Bertelsen K, James K, Cassidy J, Mangioni C, Simonsen E, et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst. 2000;92: Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, O Toole R, Williams DS, Young JA, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335: Markman M, Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, Clark-Pearson DL, Carson LF, et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19: Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354: Jaaback K, Johnson N. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD Elit L, Oliver TK, Covens A, Kwon J, Fung MF, Hirte HW, et al. Intraperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with metaanalyses. Cancer. 2007;109: Fung-Kee-Fung M, Provencher D, Rosen B, Hoskins P, Rambout L, Oliver T, et al. Intraperitoneal chemotherapy for patients with advanced ovarian cancer: a review of the evidence and standards for the delivery of care. Gynecol Oncol. 2007;105: Hess LM, Ham-Hutchins M, Herzog TJ, Hsu CH, Malone DC, Skrepnek GH, et al. A meta-analysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007;17: Dedrick RL, Myers CE, Bungay PM, DeVita VT Jr. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer. Cancer Treat Rep. 1978;62: Markman M. Intraperitoneal antineoplastic agents for tumors principally confined to the peritoneal cavity. Cancer Treat Rev. 1986;13: Möbus V, Wandt H, Frickhofen N, Bengala C, Champion K, Kimmig R, et al. Phase III trial of high-dose sequential chemotherapy with peripheral blood stem cell support compared with standard dose chemotherapy for first-line treatment of advanced ovarian cancer: intergroup trial of the AGO-Ovar/AIO and EBMT. J Clin Oncol. 2007;25: Walker JL, Armstrong DK, Huang HQ, Fowler J, Webster K, Burger RA, et al. Intraperitoneal catheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian and primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 2006;100: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B24 5