Hepatocellulair carcinoom: de betekenis van cirrose voor beleid en prognose retrospectief onderzoek

Transcriptie

1 Onderzoek Hepatocellulair carcinoom: de betekenis van cirrose voor beleid en prognose retrospectief onderzoek Carlijn D.M. Witjes, Robert A. de Man, Ferry A.L.M. Eskens, Roy S. Dwarkasing, Pieter E. Zondervan, Cornelis Verhoef en Jan N.M. IJzermans Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Vaststellen van de invloed van de aanwezigheid van levercirrose op beleidskeuzen en uitkomsten van de behandeling van patiënten met een hepatocellulair carcinoom (HCC). Retrospectief. Statusonderzoek van alle HCC-patiënten die in de periode werden behandeld in het Erasmus MC, Rotterdam. Analyse vond plaats van de behandelingen, en de ziektevrije en totale overleving werden berekend. In de studieperiode werd bij 1 patiënten HCC gediagnosticeerd. Cirrose was aanwezig bij 295 (%) patiënten. Behandeling met curatieve intentie vond plaatst door partiële leverresectie, orthotope levertransplantatie of radiofrequente ablatie en bleek mogelijk bij 18 patiënten. De groep zonder cirrose bevatte meer vrouwen (38% versus 18%) (p < 0,001), minder chronische infecties van hepatitis B of C (3% versus 7%) (p < 0,001) en tumoren met een grotere diameter (mediaan 80 mm (uitersten: 3-227) versus mediaan 35 mm (uitersten: 8-200)) (p < 0,001) dan de groep patiënten met cirrose. Patiënten zonder cirrose werden vaker behandeld middels partiële leverresectie (37% versus 10%) (p < 0,001) en minder vaak middels levertransplantatie (1% versus 13%) (p < 0,001) of radiofrequente ablatie (5% versus 1%) (p = 0,001). Bij een mediane follow-up van 31 maanden (uitersten: 1-108) werd zonder stratificatie naar behandeling een 3-jaarsoverleving met en zonder cirrose van 32% respectievelijk 30% gevonden (verschil niet significant). Ingedeeld naar curatieve behandeling hadden patiënten met en zonder cirrose een 3-jaaroverlevingsduur van 5 en 59% (verschil niet significant). Recidief-HCC zonder cirrose trad op bij 39% van de patiënten, waarvan 31% in het eerste jaar. Recidief-HCC met cirrose trad op bij 37% van de patiënten, waarvan 23% in het eerste jaar (verschil niet significant). De aanwezigheid van levercirrose hing samen met de keuze van behandeling van HCC, maar niet met de prognose voor wat betreft het optreden van recidief-hcc of de overleving na potentieel curatieve behandeling. Erasmus MC, Rotterdam. Afd. Heelkunde, Hepatobiliaire en Transplantatie Chirurgie: drs. C.D.M. Witjes, arts-onderzoeker; prof.dr. J.N.M. IJzermans, chirurg. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr. R.A. de Man, maag-darm-leverarts. Afd. Interne Oncologie: dr. F.A.L.M. Eskens, internist-oncoloog. Afd. Radiologie: drs. R.S. Dwarkasing, radioloog. Afd. Pathologie: drs. P.E. Zondervan, patholoog. Afd. Heelkunde, Chirurgische Oncologie: dr. C. Verhoef, chirurg. Contactpersoon: prof.dr. J.N.M. IJzermans (j.ijzermans@erasmusmc.nl). Het hepatocellulair carcinoom (HCC) is wereldwijd de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en het komt op de derde plaats van kankergerelateerde sterfte. 1 De incidentie is hoog in Zuidoost-Azië en het sub-saharaans deel van Afrika en stijgt door een toename van infecties met hepatitis C-virus (HCV) en hepatitis B-virus (HBV) en de daarmee samenhangende cirrose. 2 In Noord-Amerika en de westerse wereld is de incidentie laag. 3-5 De Nederlandse incidentie is 1,7 en 0,5 per personen per jaar voor respectievelijk mannen en vrouwen. Ook in westerse landen stijgt de incidentie mogelijk door een toename van het aantal HCV-geïnfecteerde patienten. 1,3,5 De meest toegepaste richtlijn voor prognose en stratificatie van behandeling van HCC-patiënten is van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-groep (tabel 1). Deze richtlijn deelt patiënten in naar tumorkenmerken enerzijds en de onderliggende leverziekte anderzijds. 1 Naast de BCLC-classificatie zijn er andere prognostische systemen ontwikkeld, zoals de Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)-score (zie tabel 1). 1,7 Deze 2 prognostische systemen zijn gevalideerd bij patiënten met levercirrose. 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7 1

2 TABEL 1 Indeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom volgens de classificatie van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -groep en volgens de score van de Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) 1,7 variabele AFP (ng/ml) V. portaetrombose child-pugh-klasse* tumorstatus BCLC-stadium A: zeer vroeg A 1 tumor < 2 cm A: vroeg A-B 1 tumor < 5 cm of 3 tumoren < 3 cm B: intermediair A-B 1 tumor 5 cm of multi-nodulair C: gevorderd A-B portale invasie of extrahepatisch D: eind C symptomatisch CLIP-score 0 A uni-nodulair en uitbreiding 50% van het levervolume < 00 nee 1 B multi-nodulair en uitbreiding 50% van het levervolume 00 ja 2 C uitbreiding > 50% van het levervolume - - AFP = α-foetoproteïne. *Zie uitlegkader. 1-jaarsoverleving naar stadium: A: > 80%; B: 80%; C: < 0%; D < 20%. 1-jaarsoverleving naar score: score 1: > %; score 2: 5%; score 3: < 3%. De meeste HCC-patiënten hebben onderliggende levercirrose, met name in de oosterse wereld. 1 In de westerse wereld worden lagere percentages cirrose bij HCC vermeld, met als hoogste 0%. 9 Cirrose vermindert de functionele levercapaciteit en verhoogt de kans op morbiditeit en mortaliteit. De ernst van het functieverlies door cirrose wordt geclassificeerd volgens de child-pugh-score en speelt een belangrijke rol bij therapiekeuzes (zie uitlegkader) Om de rol van aanwezige levercirrose op beleidskeuzen en uitkomsten van behandeling van patiënten met HCC te bepalen, inventariseerden en analyseerden wij retrospectief deze keuzes en uitkomsten. Patiënten en methode Het onderzoek werd uitgevoerd met gegevens van HCCpatiënten die zich presenteerden in het Erasmus MC te Rotterdam in de periode 1 januari december Uitleg Child-pugh-classificatie De child-pugh-classificatie wordt gebruikt om de prognose van chronische leverziekte in te schatten. Afhankelijk van scores voor de serumwaarden van bilirubine en albumine, de protrombinetijd, en het al dan niet aanwezig zijn van ascites en hepatische encefalopathie wordt onderscheid gemaakt in klasse A (score: 5-), B (score: 7-9) en C (score: 10-15), waarbij de 1-jaarsoverleving varieert van > 70% in klasse A tot < 30% in klasse C De volgende gegevens werden genoteerd: leeftijd bij presentatie, geslacht, HBV- en HCV-status, alcoholabusus, de serumconcentratie α-foetoproteïne (AFP), het aantal HCC-haarden, de grootste tumordiameter, lokale ingroei en aanwezigheid van metastasen. Als leverparameters werden aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), bilirubine, γ-glutamyltransferase (γ-gt), albumine, alkalische fosfatase (AF) en de protrombinetijd bepaald. De diagnose cirrose werd gesteld op grond van radiologische beeldvorming of, indien aanwezig, uitkomsten van histopathologisch onderzoek. De ernst van de cirrose werd bepaald aan de hand van child-pugh-criteria. Voor dit onderzoek werden patiënten ingedeeld aan de hand van de BCLC-criteria en de CLIP-score. Behandeling door resectie, orthotope levertransplantatie of radiofrequente ablatie werd beschouwd als behandeling met curatieve intentie. Overige behandelingen zoals transarteriële (chemo)-embolisatie, radiotherapie of systemische chemotherapie (doxorubine met of zonder thalodimide) hadden een louter palliatieve intentie. Tijdens onze studieperiode van 8 jaar werden patiënten niet met sorafenib behandeld. Na een potentieel curatieve HCC-behandeling werden patiënten iedere 3- maanden gedurende 2 jaar en daarna jaarlijks tot een periode van 5 jaar gecontroleerd op aanwezigheid van een recidief. Bij patiënten met cirrose werd de controle gecontinueerd na 5 jaar ter controle van de onderliggende leverziekte. Controle vond plaats door bepaling van AFP en door beeldvormend onderzoek met 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7

3 echografie, CT of MRI. Bij een recidief werden tijdstip van optreden, aantal haarden en lokalisatie van de tumoren genoteerd. Voor het eindpunt overleving werden zo nodig huisarts en burgerlijke stand geraadpleegd. Statistiek Dichotome data worden weergegeven als aantallen en percentages, continue data als gemiddelden met SD bij een normale verdeling van de parameter of als mediaan met uiterste waarden bij een niet-normale verdeling. Verschillen in kenmerken werden geëvalueerd met de U-toets van Mann en Whitney of de χ 2 -toets. Overlevingsanalyses werden gedaan middels overlevingscurven volgens Kaplan en Meier en bevindingen werden vergeleken door middel van logrankanalyse. Bevindingen werden als statistisch significant beschouwd bij p < 0,05. Resultaten TABEL 2 Kenmerken van 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom in de periode van kenmerk leeftijd in jaren; mediaan (uitersten) 0 (0-90) geslacht ; n (%) 35 (75) etiologie; n (%) hepatitis B-virus 1119 (2) hepatitis C-virus 103 (22) alcoholabusus 11 (25) geen risicofactor aanwezig 187 (1) AFP in ng/ml; mediaan (uitersten) 9 ( ) cirrose; n (%) 295 () child-pugh-klasse; n (%) A 2 (7) B 101 (22) C 97 (21) onbekend (10) aantal tumoren; mediaan (uitersten) 1(1-13) tumordiameter in mm; mediaan (uitersten) 5(3-227) ingroei/metastase; n (%) 183 (0) BCLC-stadium; n (%) A 108 (23) B 157 (3) C 37 (8) D 159 (35) CLIP-score; n (%)* (55) 2 (21) 3-75 (2) AFP = α-foetoproteïne; BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer ; CLIP = Cancer of the Liver Italian Program. *Niet alle patiënten waren met dit scoringssysteem in te delen. 1 patiënten met een HCC werden gevolgd. De kenmerken staan vermeld in tabel 2. Bij patiënten die een behandeling ondergingen, bedroeg de mediane follow-up 31 maanden (uitersten: 1-108). Eén jaar na presentatie waren 25 (55%) van de totale patiëntengroep nog in leven. De 5-jaarsoverleving van dit cohort was 2%. Na indelen van alle HCC-patiënten volgens de BCLCcriteria was er een 1- en 3-jaarsoverleving van respectievelijk 73% en 51% voor stadium A, 7% en % voor stadium B, 7% en 12% voor stadium C en 2% en 8% voor stadium D (figuur 1). Na indelen volgens de CLIP-score was de 1 en 3-jaarsoverleving van 7% respectievelijk 8% voor score 0-1, 9% en 18% voor score 2 en 28% en 13% voor score 3- (zie figuur 1). Cirrose 295 patiënten (%) hadden levercirrose, 1 (3%) niet. Bij 5% van de patiënten was de aan- of afwezigheid van cirrose bepaald met behulp van alleen laboratoriumuitslagen en radiologisch beeldvormend onderzoek: bij 55% van de patiënten was er histologisch weefselonderzoek gedaan. Tabel 3 laat de klinische kenmerken zien van de groep patiënten zonder en met cirrose. De mediane overleving voor HCC-patiënten zonder en met cirrose was respectievelijk 1,8 en 1, maanden (verschil niet significant). 1 jaar na diagnose waren nog 85 (51%) patiënten zonder en 155 (53%) patiënten met cirrose in leven, 3 jaar na diagnose waren dit er 25 (1%) zonder en 0 (20%) met cirrose. De 1- en 3-jaarsoverleving van HCC-patiënten zonder cirrose was 5% en 30%, met cirrose was dit 55% en 32% (verschil niet significant) (figuur 2). De aan- of afwezigheid van hepatitis B- of -C-virusinfecties hield geen verband met de overleving. Het indelen van HCC-patiënten met cirrose volgens de BCLC-criteria resulteerde in een 1-jaarsoverleving van 7%, 72%, 2% en 2% voor respectievelijk stadium A, B, C en D. De 3-jaarsoverleving was respectievelijk 8%, %, 15% en 9%. Indelen volgens de CLIP-score resulteerde in een 1-jaarsoverleving van 73%, 50% en 31% voor respectievelijk scores 0-1, 2, en 3-. De 3-jaarsoverleving was 8%, 19% en %. Behandeling 18 patiënten (0%) kwamen in aanmerking voor een potentieel curatieve behandeling. Van deze groep hadden 71 patiënten geen cirrose (3% van het aantal patiënten zonder cirrose) en 113 patiënten (38%) wel. Figuur 3 geeft een weergave van de verschillende verrichte behandelingen. 2 patiënten zonder cirrose (3%) overleden binnen 30 dagen na resectie; 1 patiënt kreeg peroperatief hartfalen, een andere patiënt overleed door multiorgaanfalen na een doorgemaakte bloeding. 2 patiënten met HCC in een cirrotische lever (2%) overleden binnen 30 dagen na orthotope levertransplantatie: 1 patiënt ontwikkelde een irreversibele sepsis als gevolg van een abdominale infectie, de andere patiënt overleed aan een longembolie. De behandeling met radiofrequente ablatie kende geen mortaliteit. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7 3

4 1,0 1,0 overlevingskans 0,8 0, 0, A B overlevingskans 0,8 0, 0, BCLCstadium CLIPscore 0 of 1 0,2 0,2 0,0 C D 0, a overlevingsduur in maanden overlevingsduur in maanden b BCLC stadium A stadium B stadium C stadium D aantal at risk CLIP score 0-1 score 2 score FIGUUR 1 Overleving van 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom ingedeeld volgens (a) de criteria van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-groep en (b) de score van de Cancer of the Liver Italian Program (CLIP). TABEL 3 Kenmerken van 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom in een cirrotische dan wel een niet-cirrotische lever kenmerk niet-cirrotische lever (n = 1) cirrotische lever (n = 295) leeftijd in jaren; mediaan 0 (0-87) 0 (2-90) 0,31 (uitersten) geslacht ; n (%) 103 (2) 22 (82) < 0,001 etiologie < 0,001 hepatitis B-virus 2 (15) 0 (20) hepatitis C-virus 10 () 8 (1) alcoholabusus 13 (8) 57 (19) combinatie 9 (5) 53 (18) geen risicofactor aanwezig 110 () 77 (2) AFP in ng/ml; mediaan 33 ( ) 5 ( ) 0,219 (uitersten) tumordiameter in mm; mediaan (uitersten) 80 (3-227) 35 (8-200) < 0,001 AFP = α-foetoproteïne. *P-waarde bij vergelijking van de 2 groepen; significante bevindingen rood. p* De 1-jaarsoverleving na potentieel curatieve behandeling was voor patiënten zonder en met cirrose 81%, de 3-jaarsoverleving zonder en met cirrose was 59% en 5% (verschil niet significant). 83 HCC-patiënten zonder (50%) en 13 HCC patiënten met cirrose (55%) kwamen niet in aanmerking voor enige vorm van therapie. Recidief Bij 70 patiënten (38%), werd bij follow-up een lokaal recidief, een nieuwe HCC-haard of gemetastaseerde ziekte vastgesteld. Een recidief trad op bij 28 patiënten (39%) behandeld voor HCC zonder cirrose. Bij 31% van deze patiënten werd het recidief binnen 1 jaar na behandeling gevonden. Bij 2 HCC-patiënten (37%) met cirrose trad een recidief op, waarvan 23% binnen 1 jaar na behandeling. Recidief-HCC zonder en met cirrose presenteerde zich voornamelijk als nieuwe haard in de lever (figuur ). Patiënten zonder en met cirrose hadden een vergelijkbaar metastaseringspatroon. 3 patiënten zonder cirrose (1%) en 71 patiënten met cirrose (3%) bleven recidiefvrij na HCC-behandeling. De 1-jaarsoverleving zonder en met cirrose zonder recidief HCC was 80% en 77%, de 3-jaarsoverleving 72% en % (verschillen niet significant). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7

5 overleving 100% 80% 0% 0% 20% 0% overlevingsduur in maanden aantal at risk nietcirrotisch cirrotisch patiënten met HCC in aanmerking voor in opzet curatieve therapie; bij het merendeel van de patiënten met HCC (0%) is deze mogelijkheid er niet meer. 12,22 De bevindingen in onze analyse komen overeen met deze gegevens. In onze patiëntengroep was de aanwezigheid van levercirrose niet bepalend voor het al of niet kunnen ondergaan van een in opzet curatieve behandeling. Wel was er een duidelijk verschil zichtbaar in de soort behandeling. Bij patiënten zonder cirrose was de behandeling van keuze een partiële leverresectie (zie figuur 3), ondanks de aanwezigheid van veelal grotere tumoren (diameter: 8-10 cm). 9,2 Resectie van HCC met een grote diameter zonder cirrose wordt steeds vaker succesvol toegepast. 9 Patiënten met cirrose die in aanmerking komen voor lokale resectie, moeten een goede restfunctie van de lever hebben (child-pugh-score A). Bij een partiële leverresectie geeft onderliggende leverziekte een hogere kans op morbiditeit en zelfs mortaliteit en daarom dienen de preoperatieve voorbereiding en de selectie strenger te zijn. Voor patiënten met gedecompenseerde levercirrose (child-pugh-score B of C) is orthotope levertransplantatie de enige potentieel curatieve optie. FIGUUR 2 Overleving van 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom in een niet-cirrotische ( ) dan wel een cirrotische lever ( ). 0% 50% Beschouwing Met een 1- en 5-jaarsoverleving van 55 en 2% bevestigt deze observationele studie de verwachte prognose voor patiënten met HCC (zie tabel 1). 1,12 Tevens wordt aangetoond dat zowel de BCLC-classificatie als de CLIP-score gebruikt kan worden om HCC-patiënten met cirrose te classificeren. Beide zijn tevens te gebruiken als prognostisch model. 7-8,13-1 Bij 5-0% van de patiënten met HCC in de westerse wereld is er geen onderliggende cirrose. 9,15-18 De prognose voor deze groep is niet eerder duidelijk beschreven Wij vergeleken de uitkomsten van behandeling van HCCpatiënten met en zonder onderliggende cirrose. In ons instituut had 3% van de patiënten geen onderliggende cirrose. Bij presentatie hadden deze patiënten tumoren met een grotere diameter en een verder gevorderd stadium. Deze observatie is te verklaren doordat veel patiënten met levercirrose in screeningsprogramma s zijn opgenomen gericht op vroege detectie van HCC; voor patiënten zonder levercirrose bestaan dergelijke programma s niet. 9,21-22 In gespecialiseerde centra komt ongeveer 30% van de aantal patiënten (%) 0% 30% 20% 10% 0% geen resectie OLT RFA TACE/TE palliatief behandeling p-waarde 0,28 <0,001 <0,001 0,001 0,791 0,839 FIGUUR 3 Behandeling van 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom in een niet-cirrotische ( ) dan wel een cirrotische lever ( ): OLT = orthotope levertransplantatie; RFA = radiofrequente tumorablatie; TACE/TE = transarteriële (chemo)-embolisatie. Onder de x-as de waarde van p bij vergelijking van de beide groepen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7 5

6 Leerpunten In opzet curatieve therapie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) is mogelijk, maar de kans op een recidief is groot. Toepassing van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-classificatie en van de Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)-score gaf ook in onze retrospectief beoordeelde patiëntenpopulatie een betrouwbare schatting van de overlevingsduur. Aan- of afwezigheid van onderliggende cirrose beïnvloedt de keuze, maar niet de uitkomst van behandeling. Cirrose is niet van invloed op de overlevingsduur en het recidiefpercentage 1 jaar na HCC-behandeling. Na behandeling was de 1- en 3-jaarsoverleving van HCCpatiënten met en zonder cirrose niet significant verschillend (zie figuur 2). Het vóórkomen van recidieven, de lokalisatie en de tijd tot het recidief waren in beide groepen vergelijkbaar. Hoewel HCC in een niet-cirrotische lever meestal pas ontdekt wordt in een gevorderd stadium (met een grotere diameter), blijkt dit dus niet van invloed te zijn op het recidiefpercentage. 25 Recidief-HCC uit zich voornamelijk in de lever als nieuwe haard. Mogelijk heeft deze haard zich binnen het jaar ontwikkeld; mogelijk lag deze bij de preoperatieve analyse onder de detectiegrens van de gebruikte beeldvorming Het bepalen van de ernst van de onderliggende cirrose en een juiste interpretatie van de beeldvorming is noodzakelijk om te komen tot een optimaal behandelplan. Dit onderstreept nog eens de noodzaak van een multidisciplinaire benadering voor patiënten met een potentieel curabel HCC. Naast de inbreng van de maag-darmleverarts en de radioloog, is de inbreng van de chirurg met expertise op het gebied van leverchirurgie, inclusief levertransplantatie, onontbeerlijk. Beperking van deze studie Kanttekeningen die bij deze studie kunnen worden geplaatst, betreffen vooral het retrospectieve karakter, het beperkt aantal patiënten en de korte follow-upduur. Toekomst Verwacht mag worden dat de incidentie van HCC in Nederland zal toenemen. Dit is het geval bij zowel patiënten met een cirrotische als met een niet-cirrotische lever. Doordat radiologische technieken aanzienlijk zijn verbeterd, is het te verwachten dat de detectiegrens van HCC verschuift. Hierdoor kan de aandoening gedetecteerd worden in een stadium waarin curatie nog mogelijk is. Een multidisciplinaire benadering zal leiden tot meer differentiatie in behandelprotocollen, waarin meer aandacht wordt besteed aan tumorbiologisch gedrag. Deze brede aanpak zal bijdragen aan vroegere diagnose en aan grotere groepen patiënten bij wie curatieve behandeling mogelijk is. Verder zal een betere selectie mogelijk zijn van patiënten die wel en die niet in aanmerking komen voor curatieve behandeling. De behandeling van HCC-patiënten zal individueler worden. Conclusie Het is te verwachten dat de incidentie van HCC de komende jaren zal toenemen. De meeste HCC-patiënten hebben onderliggende levercirrose. De hiervoor gebruikte classificatie systemen, de BCLC-criteria en de CLIPscore, blijken een prognostisch hoog-voorspellende waarde te hebben. In opzet curatieve behandeling van het HCC is mogelijk bij een minderheid van de patiënten niet-cirrotische lever cirrotische lever nieuwe haard in de lever lokaal recidief longmetastase abdominale metastase botmetastase lymfogene metastase FIGUUR Lokalisatie van een recidief of metastase bij 1 patiënten met een hepatocellulair carcinoom in een niet-cirrotische dan wel een cirrotische lever; de cijfers zijn percentages. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7

7 en daarbij blijkt de onderliggende cirrose bepalend voor de soort behandeling. Na een in opzet curatieve behandeling van HCC beïnvloedt de aan- of afwezigheid van onderliggende cirrose de overlevingsduur en het recidiefpercentage na 1 jaar niet. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op mei 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;15:A7 > Meer op Literatuur 1 Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003;32: Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver cancer. Semin Liver Dis. 1999;19: Taylor-Robinson SD, Foster GR, Arora A, Hargreaves S, Thomas HC. Increase in primary liver cancer in the UK, Lancet. 1997;350: Deuffic S, Poynard T, Buffat L, Valleron AJ. Trends in primary liver cancer. Lancet. 1998;351: El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;30: Verhoef C, Visser O, de Man RA, de Wilt JH, IJzermans JN, Janssen- Heijnen ML. Hepatocellular carcinoma in the Netherlands incidence, treatment and survival patterns. Eur J Cancer. 200;0: The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: A retrospective study of 35 patients. Hepatology. 1998;28: Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, et al. Prospective validation of the Barcelona clinic liver cancer staging system. J Hepatol. 200;: Verhoef C, de Man RA, Zondervan PE, Eijkemans MJC, Tilanus HW. IJzermans JNM. Goodoutcomes after resection of large hepatocellular carcinoma in the non-cirrhotic liver. Dig Surg. 200;21: Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JC, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973;0: Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. Major Probl Clin Surg. 19;1: Kuiken SD, van Delden OM, Richel DJ, Jansen PLM.. Nieuwe ontwikkelingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153: Llovet JM, Sala M, Bruix J. Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2000;:s The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2000;31: Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic livers. A clinico-histopathologic study of 80 North American patients. Am J Clin Pathol. 199;105: Trevisani F, D Intino PE, Caraceni P, et al. Etiologic factors and clinical presentation of hepatocellular carcinoma. Differences between cirrhotic and noncirrhotic italian patients. Cancer. 1995;75: Van Roey G, Fevery J, van Steenbergen W. Hepatocellular carcinoma in Belgium:clinical and virological characteristics of 15 consecutive cirrhotic and non-cirrhotic patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000;12: Kubicka S, Rudolph KL, Hanke M, et al. Hepatocellular carcinoma in Germany: a retrospectiver epidemiological study from a low-endemic area. Liver. 2000;20: Bismuth H, Chiche L, Castaing D. Surgical treatment of hepatocellular carcinomas in non-cirrhotic liver: Experience with 8 liver resections. World J Surg. 1995;19: Nagasue N, Ono T, Yamanoi A, Kohno H, El-Assal ON, Taniura H. Prognostic factors and survival after hepatic resection for hepatocellular carcinoma without cirrhosis. Br J Surg. 2001;88: Liaw YF. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2005;25: Eguchi S, Ijtsma AJ, Slooff MJ, Porte Rj, de Jong KP, Peeters PM, et al. Outcome and pattern of recurrence after curative resection for hepatocellular carcinoma in patients with a normal liver compared to patients with a diseased liver. Hepatogastroenterology. 200;53: Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35: Song TJ, Ip EW, Fong Y. Hepatocellular carcinoma:current surgical management. Gastroenterology. 200;127:S Okuda H. Hepatocellular carcinoma development in cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21: Woodall CE, Scoggins CR, Loehle J, Ravindra KV, McMasters KM, Martin RC. Hepatic imaging characteristics predict overall survival in hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2007;1: Kim BK, Han KH, Park YN, et al. Prediction of microvascular invasion before curative resection of hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol. 2008;97: Choi GH, Kim DH, Kang CM, Kim KS, Choi JS, Lee WJ. Prognostic factors and optimal treatment strategy for intrahepatic nodular recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2008;15: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;15:A7 7