Een hartstilstand heeft een slechte prognose. Minder

Transcriptie

1 Stand van zaken Therapeutische hypothermie: meer dan neuroprotectief Pieter-Jan Palmers, Koen Ameloot, Nick Hiltrop, Philippe Timmermans, Bert Ferdinande en Peter Sinnaeve Door de toepassing van therapeutische hypothermie (TH) is tijdens het laatste decennium grote vooruitgang geboekt in de behandeling van patiënten na een hartstilstand. K L I N I S C H E P R A K T I J K TH is een veilige behandeling als de fysiologische gevolgen in aanmerking worden genomen en mits de mogelijke valkuilen bij de toepassing van hypothermie vermeden worden. Klassieke TH (32-34 C) is even effectief en veilig als koelen tot slechts 36 C. TH ontleent haar nut dus vermoedelijk aan het effectief onderdrukken van koorts. De grote variatie aan manieren waarop hypothermie het organisme gunstig kan beïnvloeden in een situatie van hypoxie suggereert een uitgebreidere rol voor deze therapie dan momenteel het geval is in de dagelijkse klinische praktijk. Cardiogene shock wordt niet langer als contra-indicatie voor TH beschouwd aangezien deze behandeling in de laatste jaren haar uitvoerbaarheid en veiligheid bij patiënten met cardiogene shock bewezen heeft. Dankzij haar anti-ischemische en positief inotrope effecten is TH bovendien mogelijk bruikbaar als behandeling van patiënten specifiek met cardiogene shock. Een hartstilstand heeft een slechte prognose. Minder dan de helft van de gereanimeerde patiënten bereikt levend het ziekenhuis. 1 Van de patiënten die het ziekenhuis wel levend bereiken en opgenomen worden op een intensivecareafdeling wordt de mortaliteit sterk bepaald door de mate van neurologische schade. Het laatste decennium is de mortaliteit van deze groep patiënten fors gedaald, tot 40-60%. 2 Deze vooruitgang is voor een groot deel toe te schrijven aan de toegenomen aandacht voor de post-reanimatiefase. De grootste innovatie is met name therapeutische hypothermie (TH). In dit artikel bieden wij een overzicht van de huidige stand van zaken van TH. Met de term therapeutische hypothermie bedoelen we in dit artikel afkoeling tot een temperatuur van C. Als temperaturen < 32 C of > 34 C bedoeld worden, wordt dit expliciet vermeld. De zoekstrategie in PubMed naar artikelen over TH die we gebruikten staat in figuur 1. Universitaire Ziekenhuizen Leuven, afd. Hart- en vaatziekten, Leuven, België. Dr. P.J. Palmers, dr. P. Timmermans, dr. B. Ferdinande en prof.dr. P. Sinnaeve, cardiologen; dr. K. Ameloot en dr. N. Hiltrop, agio s cardiologie. Contactpersoon: dr. P.J. Palmers (pieterjanpalmers@hotmail.com). Fysiologie en rationale van TH bij ischemische orgaanschade Ischemie zet diverse complexe, destructieve processen in gang, die, na herstel van de spontane circulatie, versterkt kunnen worden door reperfusieschade. Een groot deel van deze processen kan theoretisch beïnvloed worden door de lichaamstemperatuur. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565 1

2 K L I N I S C H E P R A K T I J K zoekstrategie in PubMed zoektermen therapeutic hypothermia of induced hypothermia in abstract of titel van tot in core clinical journals studies bij mensen 556 artikelen 9 artikelen geselecteerd 28 artikelen geïncludeerd 547 artikelen geëxcludeerd 55 niet gerelateerd aan therapeutische hypothermie 92 patiëntbeschrijvingen 78 pediatrische studies 113 niet na hartstilstand 209 andere redenen 19 artikelen toegevoegd op basis van referenties in geselecteerde artikelen FIGUUR 1 Stroomdiagram van de zoekstrategie in PubMed naar artikelen over therapeutische hypothermie. Het bekendste effect van TH is een afname van het basismetabolisme met 6-10% per 1 C hypothermie, wat leidt tot verminderd zuurstofverbruik. 3 Ook kan TH de neuroexcitotoxiciteit voorkomen, onderbreken of verminderen. 4 Bij neuro-excitotoxiciteit versterken een verhoogde calciuminflux in het ischemische neuron en het massaal vrijkomen van glutamaat elkaar, waardoor hersenschade wordt geïnduceerd. De fysiologische immuunrespons die optreedt na weefselschade, met rekrutering van leukocyten en macrofagen en activatie van het complementsysteem, zorgt bij ischemie voor bijkomende weefselschade, onder meer door het vrijkomen van vrije radicalen. 5 TH kan ook deze immuunrespons in gunstige zin moduleren. 4 Bovendien zorgt TH voor een afname van hersenoedeem, een complicatie van cerebrale ischemie die een uiterst slechte prognose heeft. 6 Al deze door ischemie veroorzaakte destructieve cascades leiden tot een toegenomen warmteproductie in de hersenen. Door globaal of gelokaliseerd hersenoedeem is de warmteafvoer via lymfevaten en veneuze bloedvaten bovendien minder effectief, wat bijdraagt tot een temperatuursverhoging tot 2 C in ischemisch hersenweefsel ten opzichte van de kerntemperatuur van het lichaam. Dit concept wordt cerebro-thermopooling genoemd en is uiteraard ook beïnvloedbaar door TH. 7 Anderzijds heeft hyperthermie of koorts een stimulerende invloed op deze destructieve processen. Hyperthermie verhoogt het zuurstofverbruik, en versterkt de neuro-excitotoxiciteit en de schadelijke immuunrespons op ischemische schade. 8 Recente gegevens wijzen erop dat koortspreventie een van de belangrijkste mechanismen is die het succes van TH verklaren. 9 Klinische evidentie In 2002 werden gelijktijdig 2 studies gepubliceerd die een gunstig effect rapporteerden van TH in vergelijking met de standaardtherapie bij 356 comateuze patiënten na succesvolle reanimatie wegens ventrikelfibrillatie. 10,11 In beide studies was TH geassocieerd met een betere neurologische prognose, terwijl in de grootste studie een daling van > 25% van de mortaliteit in de TH-groep werd vastgesteld. Kosteneffectiviteitsstudies schatten de prijs van TH op $ per kwalitatief levensjaar, wat als aanvaardbaar beschouwd wordt. 12 Op basis van deze gegevens wordt TH momenteel in de Europese richtlijnen als standaardbehandeling beschouwd bij bewusteloze patiënten na reanimatie op basis van ventrikelfibrillatie, maar ook bij ventrikeltachycardie of een niet-schokbaar ritme. 13 In de 2 studies uit 2002 werden enkel patiënten met ventrikelfibrillatie opgenomen. Toch werden ook patiënten met een nietschokbaar ritme of ventrikeltachycardie in de richtlijnen opgenomen, omdat theoretisch althans er ook een gunstig effect bij deze populaties verwacht kan worden. Bij patiënten met een niet-schokbaar ritme moet wel de zeer hoge mortaliteit in aanmerking genomen worden. De 2 pionierstudies uit 2002 pasten klassieke TH toe met koeling tot C. 10,11 Een recente grote Zweedse studie, de TTM-studie, includeerde meer dan 2 keer zo veel patiënten en vergeleek de effectiviteit van koeling tot 33 C met koeling tot 36 C. 9 Er was geen mortaliteitsverschil tussen beide groepen. De bevindingen van de TTM-studie bieden echter geen harde argumenten pro of contra koeling tot 33 C of 36 C. Het International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) en de Nederlandse reanimatieraad adviseren in een update van hun richtlijnen naar aanleiding van de TTM-studie een doeltemperatuur van C, waarbij de clinicus de mogelijkheid heeft om voor 36 C te kiezen, bijvoorbeeld als er temperatuursgerelateerde complicaties optreden bij lagere temperaturen. 14 Wat betreft de methode (extern of intern koelen) en de duur van TH blijft er onduidelijkheid bestaan en zijn de richtlijnen gebaseerd op de opinie van experts. Mogelijke valkuilen TijdsverloopHoewel er geen harde klinische bewijzen voor zijn dat TH zo snel mogelijk ingesteld moet worden, wordt dit op basis van dierproeven wel aangenomen. 15 De 3 gerandomiseerde en gecontroleerde studies gebruikten een protocol met TH gedurende h Wij zijn van 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565

3 mening dat de beste keus een koelingsperiode van h is met snelle inductie en trage opwarming, gevolgd door enkele dagen agressieve behandeling van koorts. HemodynamiekBij het starten van TH kan hypertensie ontstaan. Dit moet vermeden worden door adequate sedatie. Nadien kan hypotensie ontstaan, maar dit is vrijwel steeds secundair aan hypovolemie en kan dus gemakkelijk voorkomen worden door het intraveneus toedienen van vocht. 16 Hypovolemie kan in de hand gewerkt worden door het diuretisch effect van de hypothermie. Bij een euvolemische patiënt zal hypothermie weinig of zelfs een gunstig effect hebben op de bloeddruk. 4,16-18 Gezien het verhoogde risico op sepsis bij hypothermie moet bij persisterende hypotensie aan deze mogelijkheid gedacht worden. RitmestoornissenIn tegenstelling tot diepe hypothermie (< 30 C) is lichte hypothermie (> 30 C) vrijwel niet aritmogeen. Bij onvoldoende sedatie kan in de startfase tachycardie optreden. Vervolgens treedt bradycardie op, die meestal geen behandeling vergt aangezien het hartminuutvolume ongeveer gelijk zal blijven door toename van het slagvolume. 4,18 Het is onduidelijk of dit ook geldt voor patiënten met diastolisch hartfalen, bij wie men geen of minder toename van het slagvolume verwacht. SedatieAdequate sedatie ter onderdrukking van rillen is cruciaal, aangezien rillen het bereiken van de doeltemperatuur vertraagt en het basismetabolisme van de patiënt ongewenst verhoogt. Studies met diermodellen wijzen er trouwens op dat inadequate sedatie kan leiden tot het verloren gaan van de gunstige effecten van TH door een ongewenste stressreactie. 19 InfectieEen recente systematische review, die 2820 patiënten includeerde, toonde een significante stijging van het aantal patiënten met longinfecties of sepsis aan tijdens behandeling met TH. 20 Er zijn op dit moment echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde gegevens beschikbaar die een verhoogd infectierisico met zekerheid bewijzen. Subanalyse van de grootste tot nu toe beschikbare gerandomiseerde en gecontroleerde dataset, die van de TTM-trial, laat geen verschil in infectierisico zien tussen koeling tot 33 C of 36 C. 9 Er is bovendien geen bewezen verhoogde mortaliteit gerelateerd aan deze eventuele infectieuze complicaties. 21 Tijdens TH moet er wel een lage drempel zijn voor initiatie van antibioticatherapie, omdat de klassieke tekenen van infectie moeilijk te interpreteren zijn. Farmacodynamiek en -kinetiekde meeste enzymgerelateerde reacties zijn temperatuurspecifiek. Bij TH is daarom het metabolisme van geneesmiddelen in de lever over het algemeen vertraagd; hierdoor stijgen de plasmaspiegels van door de lever gemetaboliseerde medicatie, bijvoorbeeld bètablokkers, benzodiazepines en opiaten, meestal bij hypothermie. 22 Anderzijds zijn er sinds kort sterke aanwijzingen dat de effectiviteit van gebruik van clopidogrel, dat door hepatische activatie omgezet moet worden tot zijn actieve component, bij TH sterk verminderd is. 23,24 Een recente studie rapporteerde ook dat er 30% non-responders waren op behandeling met prasugrel onder patiënten met acuut coronair syndroom die waren behandeld met TH. 25 Dit alles wijst op een verhoogd risico op acute stenttrombose bij TH na percutane coronaire interventie. Ticagrelor wordt niet gemetaboliseerd en is mogelijk te verkiezen in deze situatie. Gegevens hierover ontbreken echter nog. Elektrolyten en glucosetijdens TH ontstaat er een influx van kalium naar het intracellulaire milieu door een lager metabolisme en een verminderde werking van de Na + /K + - pomp, met hypokaliëmie als gevolg. Bovendien is er een verhoogde renale uitscheiding van magnesium en fosfaat tijdens TH. Tot slot treedt er tijdens TH insulineresistentie en verminderde insulineproductie op, waardoor hyperglykemie ontstaat. Tijdens het opwarmen kunnen de omgekeerde mechanismen dan weer tot hyperkaliëmie en hypoglykemie leiden. Een frequente controle van de elektrolyten- en bloedglucosewaarden is dus nodig. 26 Een goede kennis van de mogelijke valkuilen en een begrip van de fysiologische weerslag van hypothermie is noodzakelijk bij het instellen van TH. Als aan deze voorwaarden wordt voldaan, is TH een veilige therapie die zelden complicaties geeft. Cardiogene shock Zoals hierboven beschreven berust het neuroprotectieve effect van TH onder meer op een afname van het zuurstofverbruik, de inhibitie van inflammatie en een verminderde productie van vrije radicalen. Diezelfde mechanismen spelen eveneens een centrale rol in de pathofysiologie van cardiogene shock (figuur 2). Een gunstige invloed van TH op cardiogene shock kan dus verondersteld worden en het laatste decennium zijn hiervoor steeds meer wetenschappelijke bewijzen vergaard. De exacte ontwikkeling van de hemodynamiek bij patiënten in cardiogene shock die TH ondergaan is op dit moment onvoldoende bestudeerd. Het huidige beperkte bewijs wijst echter op een mogelijk gunstig effect: 2 recente studies toonden bij in totaal 29 patiënten met cardiogene shock dat TH in deze populatie niet alleen veilig en uitvoerbaar kan zijn, maar ook een significante positieve invloed kan hebben op hemodynamische parameters, zoals de bloeddruk en het hartminuutvolume. 17,18 Er zijn ook aanwijzingen dat TH een gunstige invloed heeft op de myocardschade bij patiënten met het acute coronaire syndroom, de meest frequente oorzaak van cardiogene shock. Zo is er een significante reductie van de infarctgrootte na reperfusie bij proefdieren die waren behandeld met hypothermie. 27 K L I N I S C H E P R A K T I J K NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565 3

4 K L I N I S C H E P R A K T I J K acuut myocardinfarct cardiogene shock systemische inflammatoire respons hartminuutvolume linkerventrikelvullingsdrukken hypoperfusie hypotensie hypoxie weefselschade dood FIGUUR 2 Overzicht van de verschillende pathofysiologische mechanismen van cardiogene shock die geblokkeerd kunnen worden door therapeutische hypothermie. Een kleine gerandomiseerde Zweedse studie toonde bovendien een reductie in infarctgrootte van 38% op de MRI-scan na inductie van TH gedurende 3 h bij patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI); dit ging gepaard met significant minder biochemische tekenen van een infarct. 28 In de recente gerandomiseerde en gecontroleerde Zweedse studie die hypothermie bij 33 C en bij 36 C vergeleek, verkeerden 136 van de 939 patiënten in cardiogene shock bij opname. Subgroepanalyse toonde geen verschil in mortaliteit tussen de beide groepen. 9 Patiënten met ernstige cardiogene shock, dat wil zeggen: met een systolische bloeddruk < 80 mmhg ondanks vulling, inotropie en/of een intra-aortale ballonpomp, werden uitgesloten. TH kan dus op basis van deze gegevens als veilig beschouwd worden bij patiënten in cardiogene 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565

5 shock, met enige reserve voor ernstige cardiogene shock. Volgens de internationale richtlijnen is noch cardiogene shock, noch ernstige cardiogene shock een contra-indicatie voor TH. 13 Deze nieuwe gegevens bevatten 2 belangrijke kernboodschappen. Ten eerste is er de bevinding dat TH veilig en uitvoerbaar is bij patiënten met cardiogene shock. Dit is belangrijk omdat in de 2 gerandomiseerde TH studies na een hartstilstand uit 2002 patiënten met cardiogene shock werden uitgesloten, waardoor oudere richtlijnen cardiogene shock als een contra-indicatie beschouwden voor TH. 13 Er is nu, zeker gezien de meest recente gegevens, 9 voldoende zekerheid om bij patiënten met een duidelijke indicatie voor TH deze therapie toe te passen, ongeacht of ze in cardiogene shock zijn. Zo heeft deze groep ook profijt van de gunstige neuroprotectieve effecten van TH. Een tweede kernboodschap is dat hemodynamische parameters, zoals het hartminuutvolume en de bloeddruk maar ook de myocardinfarctgrootte, waarschijnlijk gunstig beïnvloed worden door TH. TH kan dus als een myocardprotectieve, anti-ischemische en positief inotrope behandeling beschouwd worden bij patiënten met cardiogene shock. Om de klinische relevatie hiervan te staven lopen er op dit moment een aantal kleinere studies (NCT ), maar een grote studie met klinische uitkomstmaten is onontbeerlijk. Conclusie Meer dan 10 jaar na de eerste gerandomiseerde klinische studies blijft therapeutische hypothermie de enige behandeling met bewezen gunstig effect op ischemische hersenschade na reanimatie. Als rekening gehouden wordt met de mogelijke valkuilen bij de praktische implementatie, zijn de bijwerkingen beheersbaar. Het is nu duidelijk dat TH (32-34 C) even effectief en veilig is als koeling tot slechts 36 C. Dit doet vermoeden dat koortspreventie een van de belangrijkste mechanismen is die het succes van TH verklaart. Onduidelijkheid over de duur en koelingsmethode blijft evenwel op dit moment bestaan. Nieuwe gegevens wijzen erop dat TH ook veilig gebruikt kan worden bij patiënten met cardiogene shock, klassiek een contra-indicatie. De toepassing van TH specifiek voor patiënten met cardiogene shock zonder voorafgaande reanimatie is veelbelovend en verdient verdere studie, maar dit is geen standaardtherapie zolang er geen resultaten zijn van grote gerandomiseerde studies met harde uitkomstmaten. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 16 juli 2014 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7565 > Kijk ook op Leerpunten Therapeutische hypothermie (TH) is de enige behandeling met bewezen gunstig effect op de preventie van hersenschade na succesvolle reanimatie. De mortaliteit na een hartstilstand is door de toepassing van TH in belangrijke mate gedaald. Internationale richtlijnen raden het gebruik van TH bij patiënten na een hartstilstand aan. Klassieke TH (32-34 C) is even effectief en veilig als koelen tot slechts 36 C, wat erop wijst dat koortspreventie het succes van TH verklaart. TH heeft een belangrijke maar beheersbare invloed op de werkzaamheid van medicatie, de hemodynamiek, de immuniteit en de elektrolytenbalans. Cardiogene shock wordt niet meer beschouwd als een contra-indicatie voor TH. TH heeft positief inotrope en anti-ischemische effecten op het myocard; cardiogene shock op zichzelf wordt daardoor mogelijk een nieuwe indicatie voor TH. K L I N I S C H E P R A K T I J K Literatuur 1 Kern KB. Optimal treatment of patients surviving out-of-hospital cardiac arrest. JACC Cardiovasc Interv. 2012;5: Fugate JE, Brinjikji W, Mandrekar JN, et al. Post-cardiac arrest mortality is declining: a study of the US National Inpatient Sample 2001 to Circulation. 2012;126: Small DL, Morley P, Buchan AM. Biology of ischemic cerebral cell death. Prog Cardiovasc Dis. 1999;42: Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit Care Med. 2009;37(Suppl):S Schmidt OI, Heyde CE, Ertel W, Stahel PF. Closed head injury--an inflammatory disease? Brain Res Brain Res Rev. 2005;48: Morganti-Kossmann MC, Rancan M, Stahel PF, Kossmann T. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a double-edged sword. Curr Opin Crit Care. 2002;8: Hayashi N, Hirayama T, Udagawa A, Daimon W, Ohata M. Systemic management of cerebral edema based on a new concept in severe head injury patients. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1994;60: Badjatia N. Hyperthermia and fever control in brain injury. Crit Care Med. 2009;37(Suppl):S NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565 5

6 K L I N I S C H E P R A K T I J K 9 Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33 degrees C versus 36 degrees C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013;369: Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346: Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346: Merchant RM, Becker LB, Abella BS, Asch DA, Groeneveld PW. Costeffectiveness of therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2: Nolan JP, Soar J, Zideman DA, et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 1. Executive summary. Resuscitation. 2010;81: Jacobs I, Nadkarni V. Targeted temperature management after cardiac arrest: an update. International Liaison Committee on Resuscitation; Behringer W, Arrich J. The Gretchen question: when to cool patients after cardiac arrest?. Crit Care Med. 2012;40: Roberts BW, Kilgannon JH, Chansky ME, et al. Therapeutic hypothermia and vasopressor dependency after cardiac arrest. Resuscitation. 2013;84: Zobel C, Adler C, Kranz A, et al. Mild therapeutic hypothermia in cardiogenic shock syndrome. Crit Care Med. 2012;40: Schmidt-Schweda S, Ohler A, Post H, Pieske B. Moderate hypothermia for severe cardiogenic shock (COOL Shock Study I & II). Resuscitation. 2013;84: Tooley JR, Satas S, Porter H, Silver IA, Thoresen M. Head cooling with mild systemic hypothermia in anesthetized piglets is neuroprotective. Ann Neurol. 2003;53: Geurts M, Macleod MR, Kollmar R, Kremer PH, van der Worp HB. Therapeutic hypothermia and the risk of infection: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2014;42: Mongardon N, Perbet S, Lemiale V, et al. Infectious complications in outof-hospital cardiac arrest patients in the therapeutic hypothermia era. Crit Care Med. 2011;39: Tortorici MA, Kochanek PM, Poloyac SM. Effects of hypothermia on drug disposition, metabolism, and response: A focus of hypothermiamediated alterations on the cytochrome P450 enzyme system. Crit Care Med. 2007;35: Bjelland TW, Hjertner O, Klepstad P, Kaisen K, Dale O, Haugen BO. Antiplatelet effect of clopidogrel is reduced in patients treated with therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010;81: Högberg C, Erlinge D, Braun OO. Mild hypothermia does not attenuate platelet aggregation and may even increase ADP-stimulated platelet aggregation after clopidogrel treatment. Thromb J. 2009;7:2. 25 Ibrahim K, Christoph M, Schmeinck S, Schmieder K, Kolschmann S, Pfluecke C, et al. Clopidogrel and prasugrel non-responder in therapeutic hypothermia after cardiac arrest [abstract]. Eur Heart J. 2012;33(suppl 1): Scirica BM. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Circulation. 2013;127: Hamamoto H, Sakamoto H, Leshnower BG, et al. Very mild hypothermia during ischemia and reperfusion improves postinfarction ventricular remodeling. Ann Thorac Surg. 2009;87: Götberg M, Olivecrona GK, Koul S, et al. A pilot study of rapid cooling by cold saline and endovascular cooling before reperfusion in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2010;3: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7565