Acute hepatitis-b-virusreactivatie na R-CHOP-behandeling: een potentieel levensgevaarlijke aandoening

Transcriptie

1 Acute hepatitis-b-virusreactivatie na R-CHOP-behandeling: een potentieel levensgevaarlijke aandoening Acute hepatitis B virus reactivation following R-CHOP treatment: a potentially fatal condition E.M. Schipper, J.T. Brouwer en R.E. Brouwer Samenvatting Hepatitis-B-virusinfectie (HBV) is een frequent voorkomend probleem bij met name patiënten uit Zuid- Oost Azië en het Middellandse Zeegebied. Reactivatie van HBV bij chronisch dragerschap is een potentieel probleem bij patiënten met een hematologische maligniteit die met chemotherapie worden behandeld. Met de introductie van nieuwe immuuntherapieën, zoals rituximab, lijkt dit risico nog groter geworden. Wij werden recentelijk geconfronteerd met een Hindoestaanse patiënte met een grootcellig B-cellymfoom die na R-CHOP-chemotherapie een fulminante hepatitis ontwikkelde. Zij bleek drager te zijn van het HBV. Behandeling met lamivudine en corticosteroïden volgde. Helaas overleed patiënte desondanks aan leverfalen, gecompliceerd door multi-orgaanfalen. Bij hematologische patiënten die worden behandeld met chemotherapie of immuuntherapie lijkt het screenen op HBV-dragerschap of een occulte HBV-infectie noodzakelijk, ook bij de niet-directe risicogroepen. Dit dient bij voorkeur protocollair te worden vastgelegd en geldt in het bijzonder voor rituximab-bevattende chemotherapie. Bij aangetoond dragerschap kan de kans op reactivatie fors worden verlaagd door profylactische behandeling met antivirale middelen tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de behandeling met rituximab. (Ned Tijdschr Hematol 2012;9:332-) Summary Hepatitis B virus (HBV) infection is a frequent problem seen especially in patients from Southeast Asia and the Mediterranean area. Reactivation of HBV in chronic carriers is a potential problem when patients with a hematological malignancy are treated with chemotherapy. The introduction of new immunotherapies like rituximab has led to an increase of this risk. Recently, we were confronted with a Hindu women with diffuse large B-cell lymphoma who developed fulminant hepatitis following R-CHOP chemotherapy. She turned out to be a chronic carrier of the hepatitis B virus. Treatment with lamivudine and corticosteroids was initiated. Unfortunately, the patient died as a result of liver failure, complicated by multi organ dysfunction syndrome. Screening of HBV status before initiation of treatment with chemotherapy or immunotherapy seems necessary, also in low-risk patients. Preferably, this screening is secured in a protocol and applies especially to patients treated with rituximab. In detected carriers the risk of reactivation of HBV can be significantly reduced by profylactic antiviral therapy and continuation of this treatment up to 6 months after cessation of rituximab. Auteurs: mw. E.M. Schipper, assistent in opleiding tot internist, afdeling Inwendige Geneeskunde, Erasmus Medisch Centrum, dhr. dr. J.T. Brouwer, MDL-arts/hepatoloog, afdeling Maag-Darm-Leverziekten, Reinier de Graaf Gasthuis, dhr. dr. R.E. Brouwer, internist-hematoloog, afdeling Inwendige Geneeskunde, Reinier de Graaf Gasthuis. Correspondentie graag richten aan mw. E.M. Schipper, assistent in opleiding tot internist, afdeling Inwendige Geneeskunde, Erasmus Medisch Centrum, s Gravendijkwal 230, 3015 CE, Rotterdam, tel.: , adres: e.schipper@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld Trefwoorden: chemotherapie, DLBCL, hepatitis-b-reactivatie, rituximab Key words: chemotherapy, DLBCL, hepatitis B reactivation, rituximab 332

2 ASAT / ALAT (U/l) bilirubine (umol/l) dag ASAT (U/l) ALAT (U/l) bilirubine (umol/l) 0 Figuur 1. Stoornissen van de leverwaarden bij patiënte. Inleiding Meer dan eenderde van de wereldbevolking is geïnfecteerd met het hepatitis-b-virus (HBV), waarbij naar schatting 350 miljoen mensen een chronisch dragerschap hebben ontwikkeld. Risicogebieden zijn onder meer Zuid-Oost Azië en landen rond de Middellandse Zee. Reactivatie van het HBV is een bekende complicatie in geval van cytotoxische behandeling en/of immuuntherapie voor kanker of auto-immuunziekten. Recentelijk werden wij geconfronteerd met een patiënte met een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) die werd behandeld met rituximab-bevattende chemotherapie en daarbij reactivatie van een chronische HBV-infectie ontwikkelde. Casus Op de polikliniek zagen wij een 71-jarige Hindoestaanse vrouw in verband met een nieuw ontstane zwelling rechts in de hals. De voorgeschiedenis vermeldde hypertensie, diabetes mellitus type 2 en COPD, waarvoor zij antihypertensiva en orale glucoseverlagende therapie gebruikte. Er waren geen B-symptomen. Lichamelijk onderzoek toonde een niet-zieke vrouw met een klier van 2 x 2 cm rechts laag in de hals. Verder geen lymfadenopathie of hepatosplenomegalie. Laboratoriumonderzoek toonde een normale bezinking en bloedbeeld, evenals een lactaatdehydrogenase. Ook de leverwaarden waren. Aanvullend afbeeldend onderzoek in de vorm van een computertomografie (CT)-scan van hals/thorax/abdomen toonde een tweetal lymfomen van 2,5 cm respectievelijk 2,0 cm in de kaakhoek rechts, maar verder geen afwijkingen. Een klierresectie toonde een beeld passend bij een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Beenmergonderzoek was verdacht voor een lokalisatie van het B-cellymfoom, zodat de diagnose DLBCL stadium IVA werd gesteld met een lage international prognostic index (IPI)-score. Een multiple gated acquisition (MUGA)-scan toonde een linkerventrikelejectiefractie van 53% aan. Patiënte werd hierop behandeld met rituximab gecombineerd met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison)-chemotherapie in een tweewekelijks schema met G-CSF-support in de vorm van pegfilgrastim. In totaal werden 6 kuren CHOP en kuren rituximab gegeven. Patiënte verdroeg de therapie goed, hoewel de vincristine-dosering moest worden aangepast in verband met polyneuropathieklachten. Reeds na 3 kuren was er sprake van een complete radiologische respons die ook na het beëindigen van de therapie aanhield. Twee weken na de laatste kuur werden echter afwijkende leverwaarden geconstateerd die snel verslechterden (zie Figuur 1). Er bleek sprake te zijn van een reactivatie van een HBV-infectie met een zeer hoge viral load van 2,32 x 10 E 10 IU/ml, positieve HBsAg en positieve hepatitis- B-core-antistoffen. Patiënte werd opgenomen en be- 333

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 1E+11 1E+10 3,23E E ,96E HBV-DNA (IU/ml) ,23E+06 2,5E factor V (%) dag HBV-DNA Factor-V-activiteit 0 Figuur 2. Afname van HBV-DNA na start lamivudine en afname van factor-v-activiteit als uiting van voortschrijdende verstoring van de stolling van patiënte. handeling met lamivudine werd gestart. Lamivudineresistentie werd uitgesloten. Helaas verslechterden leverfuncties met de dag met tevens een sterk gestoorde stolling, ondanks goede daling van het HBV- DNA onder lamivudine (zie Figuur 1 en 2). Patiënte werd encefalopathisch met ammonium van 13 mmol/l en op dag 30 van de opname werd gestart met corticosteroïden en lactulose. Uiteindelijk leek patiënte op te knappen en werd zij goed aanspreekbaar. Kort hierop ontwikkelde zij echter progressief oedeem en pleuravocht, waarbij werd gedacht aan een combinatie van leverfalen en hartfalen. Ondanks toediening van diuretica verslechterde de klinische toestand van patiënte dusdanig, dat werd besloten om actieve behandeling te staken, waarna zij snel overleed. Obductie werd niet toegestaan. Bespreking Rituximab is een chimeer humaan-muis monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-antigeen op B- lymfocyten dat op grote schaal wordt toegepast als immuuntherapie, onder andere bij patiënten met non-hodgkinlymfoom. Rituximab induceert een langdurige B-celdepletie, waardoor er een groter risico is op reactivatie van inactieve virale infecties. Sinds 2001 zijn er multipele casus beschreven van reactivatie van een chronische hepatitis-b-infectie bij patiënten die worden behandeld met rituximab. Hoewel voornamelijk CD-positieve T-lymfocyten verantwoordelijk zijn voor lysis van HBV-geïnfecteerde hepatocyten, lijkt zowel de primaire inductie van CD-positieve T-lymfocyten als het onderhouden van de CD- positieve T-lymfocytencontrole ook afhankelijk van antigeenpresentatie door B-cellen. 1 Rituximab elimineert B-cellen, waardoor de patiënt een hoger risico heeft op reactivatie van het HBV. Er blijkt echter geen hoger risico op het oplopen van nieuwe infecties bij toevoeging van rituximab aan chemotherapie. 2 Patiënten met een hepatitis-b-infectie of doorgemaakte hepatitis-b-infectie kunnen zich in verschillende stadia van de infectie bevinden (zie Tabel 1, pagina 335). 3 Bij een acute infectie zijn er hoge waarden van de leverenzymen met positieve IgM-antistoffen tegen het HB- core -antigeen (anti-hbc). De acute infectie kan overgaan in een chronische infectie; hiervan bestaan 3 verschillende stadia. Bij de immuuntolerante fase zijn er normale waarden van de leverenzymen, maar is er wel een hoge concentratie HBV-DNA aantoonbaar. Bij een chronische (immuun)actieve fase zijn de leverenzymen verhoogd en is er ook een hoge concentratie HBV-DNA aantoonbaar in het serum. Bij de chronische inactieve fase is de concentratie HBV-DNA echter laag en zijn de leverenzymen niet verstoord. Deze fase werd vroeger ook wel drager- 334

4 Tabel 1. Interpretatie van hepatitis-b-serologie. 3 HBsAg Anti- HBc Anti-HBs ASAT/ALAT HBV-DNA Geen infectie ondetecteerbaar Acute infectie verhoogd hoog (detecteerbaar) Chronische drager, 3 stadia: 1) immuuntolerante fase 2) chronische actieve fase 3) chronische inactieve fase nerhoogd hoog (detecteerbaar) hoog (detecteerbaar) laag (detecteerbaar) HBsAg negatieve fase, 2 stadia: 1) occulte infectie 2) geklaarde infectie meestal meestal zeer laag (detecteerbaar) ondetecteerbaar Gevaccineerd ondetecteerbaar HBV-reactivatie of verhoogd detecteerbaar HBsAg=hepatitis-B- surface -antigeen, anti-hbc=antihepatitis-b- core -antilichaam, anti-hbs=antihepatitis-b- surface -antilichaam, ASAT=aspartaataminotransferase, ALAT=alanineaminotransferase. schap, immuuncontrole of viruslatentie genoemd. Daarnaast kan een acute infectie ook door het lichaam worden geëlimineerd. Er ontstaat dan een HBsAgnegatieve fase, vroeger ook wel viruseliminatie genoemd. Deze fase kent ook weer 2 vormen. Meestal is er sprake van een geklaarde infectie, waarbij het HBsAg dus is, het anti-hbc en het anti-hbs meestal ook is. Het HBV-DNA is niet meer aantoonbaar in het serum. Het virus is meestal echter niet volledig geëlimineerd en vaak kunnen nog stukjes DNA worden aangetoond in het leverweefsel. Dit verklaart waarom er bij een ogenschijnlijk genezen lever toch nog een reactivatie kan optreden bij extreme immuunsuppressie, zoals na levertransplantatie en soms ook bij rituximab. Soms is er nog wel een minimale hoeveelheid HBV-DNA in het bloed te vinden; in dat geval spreekt men van een occulte infectie. Reactivatie van hepatitis B wordt bij chronische dragers gedefinieerd als een verhoging van het aantal HBV- DNA-kopieën, ten minste tienvoudig ten opzichte van de uitgangswaarde, in combinatie met stijging van de transaminasen. Bij patiënten met een HBsAg stadium wordt reactivatie van hepatitis B gedefinieerd door reactivatie van het HBsAg en HBV- DNA met of zonder stijging van de leverenzymen. 4 Patiënten die chronisch drager zijn van het HBV hebben het hoogste risico om een reactivatie van het hepatitisvirus te krijgen (zie Tabel 2). Ook patiënten met een occulte infectie of een geklaarde infectie kunnen echter een reactivatie doormaken, omdat er nog virusdeeltjes in de lever en in mononucleaire cellen in perifeer bloed achterblijven. Het risico op reactivatie bij occulte dragers is 0,% bij chemotherapie alleen en 2,3-25% na behandeling met chemotherapie in combinatie met rituximab (zie Tabel 2) Gezien de hoge kans op reactivatie van hepatitis B bij chronische dragers en HBsAg-negatieve patiënten als gevolg van immuuntherapie, lijkt bepaling van de hepatitis-b-status bij alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met rituximab verdedigbaar. In een recent artikel van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) wordt echter gesteld dat er onvoldoende bewijs is om deze patiënten routinematig te screenen voor een hepatitis-binfectie. Wel wordt rituximab beschouwd als sterk immuunsuppressief, waardoor screening wel moet worden overwogen door de behandelaar. 11 De screening op hepatitis-b-infectie moet ten minste HBsAg- en hepatitis-b- core -antistoffen omvatten en bij positiviteit van 1 van beide tevens HBV-DNA. 335

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 2. Risico op reactivatie hepatitis-b-virusinfectie bij patiënten met hematologische maligniteiten. Chronisch drager Geklaarde infectie of occulte drager Chemotherapie 40-60% 2,3 0,% 4 Chemotherapie + rituximab 0% 5 2,3-25% 6,7 Hoewel in de verschillende HOVON-lymfoomstudies en de protocollen bij hematopoëtische stamceltransplantaties screening naar hepatitis-b-infectie verplicht wordt gesteld, lijkt dit buiten studieprotocol in de praktijk niet altijd stelselmatig te worden gedaan. Een voor de hand liggende reden is dat in Nederland de incidentie dusdanig laag is, dat hier niet altijd aan wordt gedacht. Wereldwijd zijn er ongeveer miljoen mensen drager van het HBV. In Nederland is de incidentie echter een stuk lager dan in de endemische landen. De incidentie is in Nederland 1,3 tot 2,0 per inwoners, waarvan ongeveer 10% chronisch dragerschap zal ontwikkelen. 12 Driekwart van de chronisch geïnfecteerde HBV-patiënten in Nederland is afkomstig uit hoog-endemische gebieden. Wanneer een chronisch dragerschap van hepatitis B is gevonden bij een patiënt die zal worden behandeld met rituximab, dient profylaxe met antivirale middelen te worden overwogen. Het middel van eerste keuze is lamivudine, een nucleosideanaloog die de HBV-reversetranscriptaseactiviteit remt en zo de HBV-DNA-synthese remt. Voor chronische HBVdragers is profylactische behandeling met lamivudine aangetoond nuttig. 13,14 Om optimale werking te bewerkstelligen, dient de therapie 1 week voor start van rituximab te worden gestart. Hoe lang moet worden doorbehandeld na het staken van rituximab is nog onderwerp van studie. 15 De aanbeveling in de huidige richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen is om de profylactische behandeling te continueren tot een halfjaar na de behandeling met rituximab. 16 Voor patiënten in de HBsAg-negatieve fase is het echter onduidelijk of profylactische behandeling met lamivudine zinvol is, mede gezien de lage kans op reactivatie van HBV bij deze patiënten (zie Tabel 3). 17 Wel is duidelijk dat het noodzakelijk is om bij deze patiënten zeer regelmatig het HBV-DNA en de leverenzymen te vervolgen. Na behandeling met chemotherapie en/of immuuntherapie kan het HBV-DNA een transiënte stijging laten zien, die niet altijd wordt gevolgd door een stijging van de transaminasen. 1 Bij een combinatie van virologische en biochemische reactivatie van het HBV is het noodzakelijk om de chemotherapie te onderbreken en te starten met antivirale therapie. Bij een stijging van het HBV-DNA zonder biochemische reactivatie is het nog onduidelijk of er een indicatie is voor behandeling met antivirale therapie. In het geval van een actieve infectie met hepatitis B worden patiënten uiteraard behandeld met nucleosideanaloga, waarmee bij vrijwel alle patiënten een Tabel 3. Indicaties voor antivirale therapie bij chemotherapie en/of immuuntherapie. Actieve infectie Chronisch dragerschap Occulte infectie Chemotherapie entecavir continu of tenofovir continu lamivudine tot 6 maanden na behandeling Close monitoring van HBV-DNA Chemotherapie + immuuntherapie (rituximab) entecavir continu of tenofovir continu lamivudine tot 6 maanden na behandeling lamivudine overwegen of close monitoring van HBV-DNA 336

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij alle patiënten die een behandeling met rituximab voor een hematologische maligniteit zullen krijgen, dient de hepatitis-b-status te worden bepaald voorafgaand aan de behandeling met chemo- en/of immuuntherapie, ongeacht of deze patiënten tot een hoogrisicogroep behoren. Dit dient bij voorkeur protocollair te worden vastgelegd. 2. Screening naar hepatitis-b-virus (HBV) dient te omvatten: hepatitis-b- surface -antigeen (HbsAg) en antihepatitis-b- core -antilichaam (anti-hbc) en bij positiviteit van 1 van beide ook HBV-DNA. Hiermee worden alle patiënten opgespoord die drager zijn, een HBV hebben geklaard en patiënten met een occulte HBV-infectie. 3. Patiënten met chronisch dragerschap van hepatitis B komen in aanmerking voor profylactische behandeling met antivirale behandeling, zoals lamivudine. Deze behandeling dient gelijktijdig met rituximab te worden gestart en tot ten minste 6 maanden na staken van rituximab te worden gegeven. Frequente controles van HBV-DNA en leverenzymen zijn geïndiceerd. 4. Patiënten die HbsAg- zijn, kunnen alsnog reactivatie van hepatitis B ondergaan. Deze patienten zijn occulte dragers wanneer het HBV-DNA in lage aantallen detecteerbaar is. Indien er geen HBV-DNA detecteerbaar is, spreken we over een geklaarde infectie. De patiënten met een occulte HBV-infectie dienen nauwlettend te worden gecontroleerd met HBV-DNA en de leverenzymen, tot ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling met rituximab. 5. Overleg met een infectioloog of hepatoloog over HBsAg-positieve en -negatieve patiënten die worden behandeld met rituximab zou laagdrempelig moeten plaatsvinden. goede suppressie van de virale replicatie te verkrijgen is. Daarom kunnen deze patiënten onder behandeling met nucleosideanaloga ook worden behandeld met chemo- en immuuntherapie (zie Tabel 3). Grootschalige toepassing van lamivudine geeft risico op vorming van resistentie. Resistentie ontwikkelt zich bij 14-32% van de patiënten binnen een jaar. 19 Andere anti-hbv-nucleosideanaloga (entecavir, tenofovir) zouden ook kunnen worden gegeven in plaats van lamivudine, maar ervaring is nog beperkt voor deze indicatie. Er zijn nauwelijks contra-indicaties voor het gebruik van nucleosideanaloga in situaties waar chemotherapie en/of immuuntherapie is geïndiceerd. Er is daarom geen plaats voor toediening van passieve anti-hbvantistoffen bij de behandeling van de verschillende stadia van hepatitis-b-infecties tijdens behandeling met rituximab. Conclusie Rituximab is een frequent toegepaste vorm van immuuntherapie bij de behandeling van onder andere patiënten met een maligne lymfoom. Tijdens of net na deze behandeling bestaat echter het risico van reactivatie van hepatitis B bij patiënten die drager zijn van het HBV. Dit risico bestaat ook bij patiënten in een HBsAg-negatieve fase, alhoewel dit risico lager is. Screening op hepatitis B moet worden overwogen bij alle patiënten die zullen worden behandeld met rituximab, aangezien de reactivatie van hepatitis B kan leiden tot uit- of afstel van de hematologische behandeling en aangezien de hepatitis fulminant en soms fataal kan verlopen, zoals de bovenstaande casus illustreert. Indien chronisch dragerschap of een occulte infectie van hepatitis B wordt aangetoond, kan behandeling met lamivudine de kans op reactivatie van hepatitis B fors verlagen. Referenties 1. Lazdina U, Alheim M, Nystrom J, et al. Priming of cytotoxic T cell responses to exogenous hepatitis B virus core antigen is B cell dependent. J Gen Virol 2003;4:

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 2. Lanini S, Molloy A, Fine P, et al. Risk of infection in patients with lymphoma receiving rituximab: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 2011; 9: European Association for the Study of the Liver, Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M, et al. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepat 2012;57: Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006;43(2): Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 2000;62: Hsu C, Hsiunh CA, Su IJ, et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in non-hodgkin s lymphoma: a randomized trial. Hepatology 200;47: Targhetta C, Cabras MG, Mamusa AM, et al. Hepatitis B virus-related liver disease in isolated anti-hepatitis B-core positive lymphoma patients receiving chemo- or chemo-immune therapy. Haematologica 200,93: Pei SN, Chen CH, Lee CM, et al. Reactivation of hepatitis B virus following rituximab-regimens: a serious complication in both HBsAg-positive and HBsAg-negative patients. Ann Hematol 2010;9: Yeo W, Chan TC, Leung NWY, et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J Clin Oncol 2009;27: Ji D, Cao J, Hong X, et al. Low incidence of hepatitis B virus reactivation during chemotherapy among diffuse large B-cell lymphoma patients who are HBsAg-negative/ HBcAb-positive: a multicenter retrospective study. Eur J Haematol 2010;5: Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: chronic hepatitis B virus infection screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol 2010;2: Koedijk FD, Op de Coul EL, Cremer J, et al. Incidentie en moleculaire epidemiologie hepatitis B virus, Nederland, RIVM Brief rapport / Cil T, Altintas A, Pasa S, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis-b surface antigen (HBSAG) seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Leuk Lymphoma 200;49: Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a metaanalysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica 2009;94: Dai MS, Chao TY, Kao WY, et al. Delayed hepatitis B virus reactivation after cessation of preemptive lamivudine in lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP. Ann Hematol 2004;3: Janssen HL, Buster EH, Bakker CM, et al. Richtlijn behandeling van chronische hepatitis-b-virusinfectie, 200, en update Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Te raadplegen via Koo YX, Tan DS, Tan IB, et al. Hepatitis B virus reactivation and role of antiviral prophylaxis in lymphoma patients with past hepatitis B virus infection who are receiving chemoimmunotherapy. Cancer 2010;116: Cheung WI, Lin SY, Leung VKS, et al. Prospective evaluation of seropositive occult hepatitis B viral infection in lymphoma patients receiving chemotherapy. Hong Kong Med J 2011;17: Hann HW, Gregory VL, Dixon JS, et al. A review of the one-year incidence of resistance to lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B: lamivudine resistance. Hepatol Int 200;2(4): Ontvangen 4 juli 2012, geaccepteerd 5 september