Hepatitis B bij de oncologische patiënt: casuïstiek, valkuilen en adviezen

Transcriptie

1 CASUÏSTIEK 46 Hepatitis B bij de oncologische patiënt: casuïstiek, valkuilen en adviezen Hepatitis B in the oncological patient: clinical cases, perils and recommendations M.T.D. Weiland1, dr. P. Kuijer 2, dr. J.W. Mulder 3, dr. F.N. Lauw 4, dr. J.M.M. Otten 5 SAMENVATTING Reactivatie van hepatitis B kan voorkomen bij oncologische patiënten die worden blootgesteld aan immunosuppressieve therapie. In dit artikel wordt casuïstiek met deze complicatie beschreven evenals valkuilen en adviezen wat betreft screening, follow-up en behandeling. (TIJDSCHR INFECT 2017;12(2):46-52) SUMMARY Hepatitis B reactivation is a known complication in oncologic patients receiving immunosuppressive therapy. This article describes clinical cases regarding this complication, explores perils and gives recommendations on screening, follow-up and treatment. INLEIDING Wereldwijd is 5-10% van de bevolking chronisch geïnfecteerd met hepatitis B. 1 In Nederland heeft minimaal 3,5% van de bevolking een hepatitis B-infectie doorgemaakt en 0,2-0,6% heeft een chronische hepatitis B-infectie. 2 Reactivatie van hepatitis B kan spontaan voorkomen, maar ook als complicatie bij patiënten die chemo/immunotherapie krijgen. 3-5 Dit kan invloed hebben op de behandeling en kan leiden tot acuut leverfalen en overlijden. De mortaliteit bij reactivatie van hepatitis B loopt op tot wel 25%. 6 Wij beschrijven drie patiënten die onder chemo-immunotherapie een opvlamming van hepatitis B ontwikkelden, aangevuld met de genomen stappen. CASUS A Een 74-jarige Marokkaanse vrouw presenteerde zich in 2014 op de polikliniek oncologie met een recidief grootcellig B-cel non-hodgkin lymfoom (B-NHL) in halsklieren. De WHO-performance was 3, er waren geen B-symptomen. Ze had diabetes mellitus type 2, hartfalen en was in 1998 behandeld met Leukeran in verband met een B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL). In 2011 werd transformatie naar een grootcellig B-NHL vastgesteld en kreeg ze rituximab-cyclofosfamide, etoposide, vincristine en prednisonkuren. Tijdens deze behandeling bleven de leverenzymen binnen de normaalwaardes. Na vijf kuren was sprake van ziekteprogressie, waarvoor zij in 2012 en 2013 radiotherapie kreeg. Destijds was van de hepatitis B-serologie alleen het anti-hbc positief. In maart 2014 werd gestart met dexamethason gevolgd door vierwekelijks rituximabbendamustine. Na de derde kuur in mei 2014 werd partiële remissie gezien, laboratoriumonderzoek toonde echter oplopende leverenzymen (zie Figuur 1, pagina 47). Een echo lever/galwegen toonde geen bijzonderheden 1ANIOS interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde Medisch Centrum Slotervaart, Amsterdam 2internist, afdeling Interne Geneeskunde, Spaarne Gasthuis, Haarlem 3Internist, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Slotervaart, Amsterdam 4 internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Slotervaart, Amsterdam 5 internist-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Slotervaart, Amsterdam. Correspondentie richten aan: dr. J.M.M. Otten, internist-oncoloog en mw. M.T.D. Weiland, ANIOS interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Slotervaart, Louwesweg EC Amsterdam, adres: hans-martin.otten@slz.nl en marjolein_weiland@hotmail.com. Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antivirale therapie, HBV hepatitis B, oncologische patiënt, screening. Keywords: antiviral therapy, HBV, hepatitis B, oncologic patient, screening.

2 47 ALAT (ref 5 30 U/l) HBV DNA (IU) HBV DNA (IU) FIGUUR 1. Laboratoriumuitslagen casus A. R-B= rituximab-bendamustine, Rm= rituximab monotherapie, T= start tenofovir, L= start lamivudine. en de HBsAg bleek positief met een hepatitis B-virus (HBV) viral load van 716 IU/ml (zie Figuur 1). Aangezien de leverenzymen daalden toen de viral load bekend werd, en op grond van de hoogte van de titer, werd besloten af te wachten. In verband met de matige conditie van de patiënte en de hepatitis B-reactivatie werd de behandeling na de derde kuur omgezet naar rituximab-monotherapie elke drie maanden. De viral load werd gecontroleerd en maandelijks werden de leverenzymen gecontroleerd. Na een initiële normalisatie van de leverenzymen en daling van de viral load onder rituximab-monotherapie werd patiënte in januari 2015 opgenomen met algehele malaise en een viral load van 333 miljoen IU/ml. Gestart werd met tenofovir zonder resultaat; in februari ontwikkelde zij een acute leverinsufficiëntie en lamivudine werd toegevoegd. De leverinsufficiëntie nam toe waarop met patiënte en familie werd besloten de behandeling te staken. Patiënte overleed in het bijzijn van haar familie. CASUS B Een 53-jarige vrouw, geboren in Suriname, werd vanaf januari 2015 behandeld in verband met een pt1c N1 (mi)m0 triple negatief mammacarcinoom. Na lumpectomie en adjuvante radiotherapie kreeg ze vanaf mei 2015 adjuvante chemotherapie in de vorm van dose dense andriamycine-cyclofosfamide-kuren gevolgd door paclitaxel. Anti-HBc en anti-hbs (titer 112 miu/ml) voorafgaand aan chemotherapie bleken positief passend bij een doorgemaakte hepatitis B-infectie. Na de laatste paclitaxelkuur werden in december 2015 oplopende leverenzymen gezien waarbij nu anti-hbs negatief was en HBsAg positief, de HBV viral load was IU/ml (zie Figuur 2). Echo lever toonde geen afwijkingen. Ondanks start van tenofovir steeg het leverintegraal door met een spontaan verlengde INR. Er werd overlegd met een transplantatiecentrum. Gezien de recente chemotherapie kwam patiënte niet in aanmerking voor levertransplantatie. Tevens was de verwachting dat er herstel zou gaan optreden. Tijdelijk leververvangende therapie zou in deze situatie geen toegevoegde waarde hebben. Het leverintegraal normaliseerde en HBV DNA is gedaald tot onder de detectiegrens binnen zes weken na het starten van tenofovir. Na drie maanden trad seroreconversie op naar anti-hbs positiviteit en HBsAg nega- JAARGANG12A PR I L2017

3 CASUÏSTIEK 48 HBV DNA (IU) FIGUUR 2. Laboratoriumuitslagen casus B. AC= adriamycine-cyclofosfamide, P= paclitaxel, T= start tenofovir. tiviteit. De tenofovir werd gecontinueerd tot december 2016, een jaar na afloop van de chemotherapie, conform advies van de EASL-richtlijn. 13 CASUS C Een 70-jarige Nederlandse man, blanco voorgeschiedenis, werd in juli 2014 verwezen vanwege pijn in de rechterheup, rechterbeen en afvallen. De klachten bleken te berusten op een diffuus grootcellig B-cel NHL, stadium IV, met botdestructie ter hoogte van het rechter acetabulum. Hij werd behandeld met zes kuren R-CHOP, gevolgd door twee keer rituximab monotherapie. Voor de start van behandeling was geen hepatitisserologie verricht. Na vier kuren bleek de behandeling goed verdragen te worden en was er op de beeldvorming (PET-CT) complete remissie. In verband met moeheid werd de dosis van de zesde kuur gereduceerd. Na de eerste kuur rituximab-monotherapie werd patiënt in december 2015 opgenomen met braken en icterus, zonder koorts. Lichamelijk onderzoek toonde naast de icterus ook een actieve herpes zoster op de thorax. Lab toonde een verstoord leverintegraal, echo lever liet geen afwijkingen zien. Er werd gestart met valaciclovir voor de herpes zoster-infectie in afwachting van hepatitis serologie. In verband met verbeterde kliniek en dalend leverintegraal werd patiënt ontslagen naar huis. Een week later werd hij poliklinisch teruggezien met algehele malaise, icterus en jeuk. Uit de afgenomen serologie bleek een actieve HBV-infectie. Ondanks behandeling met tenofovir en ondersteunende maatregelen (vitamine K, anti-emetica, lactulose), verslechterde het beeld met ontwikkeling van ascites en een pneumococcensepsis waaraan hij uiteindelijk op de intensive care is overleden. SCREENEN OP HEPATITIS B BIJ IMMUUNSUPPRESSIEVE THERAPIE Zowel Europese als Amerikaanse hematologische richtlijnen voor NHL uit respectievelijk 2012 en 2014 adviseren om patiënten voor de start van behandeling te screenen op hepatitis B. 7,8 In september 2013 kwam er vanuit The US Food and Drug Administration (FDA) het advies om specifiek alle patiënten die behandeld gaan worden met rituximab, te screenen op hepatitis B. 9 Dit naar aanleiding van meldingen van casussen van fatale hepatitis B-gerelateerde acute leverschade tijdens behandeling met rituximab. Geadviseerd wordt

4 49 TABEL 1. Overzicht van de interpretatie van veel voorkomende HBV-testprofielen. HBsAg anti-hbs anti-hbc HBV-DNA HBV-seronegatieve patiënt + of + doorgemaakte HBV-infectie + status na vaccinatie + (soms +) + + chronische HBV-infectie + + occulte infectie de volgende parameters te screenen: HBsAg, anti-hbs, anti-hbc en indien HBsAg of anti-hbc positief is, ook het HBV DNA. Afhankelijk van de combinatie van uitslagen kan een conclusie over de hepatitis B-status van een patiënt worden getrokken (zie Tabel 1). In Nederlandse en Europese oncologische richtlijnen gericht op chemotherapie tegen solide tumoren zoals mammacarcinoom wordt niets geschreven over het screenen op hepatitis B. 10,11 De richtlijnen van de Nederlandse MaagDarmLever (MDL)-artsen en de European Association for the Study of the Liver (EASL) bespreken echter wel de screening op hepatitis B vooraf aan immunosuppresiva en chemotherapie. 12,13 In Amerikaanse oncologische richtlijnen wordt geadviseerd te screenen bij risicopatiënten (geboren in een land met 2% HBV-prevalentie, samenleven of seksueel contact met een persoon met HBV-infectie, hiv-infectie of hoog-risicogedrag zoals intraveneus drugsgebruik). 4,14 Reumatologische richtlijnen betreffende het gebruik van biologicals als rituximab adviseren iedereen voor de start van therapie te screenen op hepatitis B. 15 Er is nog te weinig bekend over het effect van de nieuwere soorten kankertherapie zoals checkpoint-inhibitors op reactivatie van virale hepatitis. BEHANDELING De EASL-richtlijn heeft per hepatitis B-status een advies opgesteld: HBsAg-positieve patiënten moeten behandeld worden met antivirale therapie tot twaalf maanden na afloop van de chemotherapie. 13 Indien HBsAg negatief, maar anti-hbc positief wordt geadviseerd het HBV DNA te bepalen. Bij een detecteerbare uitslag wordt iemand behandeld als zijnde HBsAg-positief. Bij een niet-detecteerbare uitslag wordt geadviseerd het leverintegraal en HBV DNA te controleren met een interval van één tot drie maanden (afhankelijk van de soort chemoimmunotherapie), en te starten met antivirale therapie bij detecteerbaar HBV DNA. Bij hoge HBV DNA-titer en/of langdurig immuunsuppressie wordt door de EASL entecavir of tenofovir geadviseerd, bij een lage titer en kortdurende immuunsuppressie lamivudine. Het advies van de Amerikaanse richtlijn voor NHL komt overeen met de EASL-richtlijn. De richtlijn van Nederlandse MDL-artsen, welke niet specifiek is voor het gebruik van rituximab, verschilt hierin dat het vervolgen van het leverintegraal en HBV DNA overwogen kan worden, en dat behandeling tot zes maanden na afloop van de chemotherapie voortgezet wordt. 12 Nederlandse en Europese richtlijnen betreffende chemotherapie tegen solide tumoren (bijvoorbeeld mammacarcinomen) benoemen hepatitis B-screening of behandeling niet. 10,11 DISCUSSIE Bij de beschreven patiënten zijn verschillende punten aan te wijzen waar op een andere manier ingegrepen had moeten worden. Bij patiënte A werden we onterecht gerustgesteld door de ervaring onder voorgaande chemoimmunotherapie, de daling van de HBV DNA-titer en normalisatie van het leverintegraal tijdens rituximabmonotherapie. Er had direct gestart moeten worden met antivirale therapie, in retrospectie al in Juist bij het gebruik van rituximab kan een reactivatie nog tot een jaar na de laatste gift optreden. Patiënte B had een positieve anti-hbc en anti-hbs, en ondanks een normaal leverintegraal had dit al aanleiding moeten geven tot de bepaling (en vervolgen tijdens de chemotherapie) van het HBV DNA. Uit patiënt C blijkt, dat een autochtone afkomst en het ontbreken van bekende risico- JAARGANG12A PR I L2017

5 CASUÏSTIEK 50 Bepaal hepatitis B-serologie Verpleegkundige anamnese: inventariseren risicogedrag voor seksueel overdraagbare aandoeningen HBsAg - anti-hbc - anti-hbs + HBsAg - anti-hbc - anti-hbs - HBsAg - anti-hbc + HBsAg + is anti-hbs titer bepaald in verleden? afhankelijk van risico op nieuwe infectie * afhankelijk van therapie klein risico aa, en anti- HBs 10 IE/l geen actie risico reëel: start vaccinatie voor 1 e kuur: 4 doses toegediend op maand 0, 1, en 6 check anti-hbs titer 1 maand na laatste gift overige chemotherapie TNF-α remmers Prednison check HBV-DNA elke 4-12 weken voortzetten tot 6 maanden na laatste gift monoklonalen tegen B- en/of T-cel purine analogen 1 proteosoom remmers 2 nee, of anti - HBs<10 IE/l zodra HBV DNA detecteerbaar wordt nogmaals boost 1x voor start therapie check anti-hbs titer 1 maand erna hepatitis-specialist informeren deze bespreekt patiënt in hepatitis overleg start anti-virale therapie volgens schema**, tenzij hepatitis-specialist anders adviseert. bepalingen van leverenzymen en HBV-DNA/ serologie volgt in hepatitis-behandelprotocol. FIGUUR 3. Leidraad hepatitis B MC Slotervaart bij oncologische/hematologische patiënten. 1 Purine analogen hebben een cytotoxische werking door hun inbouw in het DNA, waardoor de replicatie stopt (bv. ribavirine, fludarabine). 2 Proteasoomremmers hebben een cytotoxische werking door het remmen van proteasomen, waardoor de afbraak van o.a. pro-apoptotische factoren in tumorcellen voorkomen wordt (bv. bortezomib). * Vaccinatie alleen starten voor eerste behandeling met chemo-immunotherapie bij patiënten met een hoog risico voor wat betreft nieuwe hepatitis infectie (zie Tabel 2, pagina 51). Anti-HBs titer minstens één maand na laatste (=derde) vaccinatie controleren. ** Behandelschema s hepatitis B: 1 e keuze: tenofovir 245 mg 1dd. Bij kreatinine klaring 30-49ml/min: 245 mg/ 2 dagen, bij kreatinine klaring 10-29ml/min: 245 mg/ 4 dagen. Duur: tot minstens zes maanden na therapie antivirale behandeling. 2 e keuze: entecavir (0,5 mg 1dd). Voorbehandelde patiënten: entecavir dosering: 1 mg 1 dd. Duur: tot minstens twaalf maanden na therapie antivirale behandeling.

6 51 TABEL 2. Verhoogd risico op hepatitis indien: intraveneus druggebruik intranasaal cocaïnegebruik krijgen van stollingsfactoren voor 1987 krijgen van bloed/organen voor 1991 chronische hemodialyse hiv-infectie partner uit endemisch gebied krijgen van bloed van een HB/CV + donor kinderen met moeder die HB/CV geïnfecteerd is naaldaccident of slijmvliescontact met HB/CV + bloed huidige HB/CV + seksuele partner blijvend verhoogd ALAT zonder duidelijke oorzaak factoren een besmetting met hepatitis B niet uitsluit. De adviezen voor wat betreft screenen op hepatitis B bij het gebruik van chemo-immunotherapie verschillen en over screening bij solide tumoren wordt in oncologische richtlijnen geen (duidelijk) advies gegeven. Een reden van niet screenen kan zijn dat chronische hepatitis B weinig voorkomt bij de algemene bevolking in Nederland, en dat men twijfelt over de kosten versus de baten. Er is een aantal risicogroepen aan te wijzen, maar patiënten B en C laten zien dat het screenen van alleen risicogroepen niet voldoende is, hetgeen bevestigd wordt in het RIVM-rapport Aangifte van hepatitis B in De kosten van de bepaling van de serologie (± 13) vallen in het niet bij de behandelkosten van patiënten die chemo-immunotherapie krijgen. De kosten en de gevolgen van een niet/laat ontdekte activatie van hepatitis B zijn dermate dat het screenen van alle patiënten die immunosuppressieve therapie gaan krijgen goed te verdedigen is. Afhankelijk van het soort immuunsuppressieve therapie die HBsAg-positieve patiënten ontvangen, kan gekozen worden voor twee strategieën: behandelen met anti-virale middelen of watchful waiting (zie Figuur 3, pagina 50). Het is goed te verdedigen om patiënten met chemo/ immunotherapie die anti-hbc én HBV DNA positief zijn, ongeacht de titer van HBV DNA, te behandelen met antivirale middelen mede gezien de snelheid van ontstaan van leverfalen (patiënten A, B en C) Als patiënten behandeld worden met middelen die langdurige continue immuunsuppressie geven zoals bijvoorbeeld rituximab, dan is antivirale behandeling aangewezen als óf HBsAg óf anti HBc positief blijken te zijn, ongeacht de detectie van HBV-DNA. Op basis van de bovengenoemde argumenten en mede naar aanleiding van de casuïstiek hebben we in het Medisch Centrum Slotervaart besloten elke patiënt die immuunsuppressieve therapie gaat krijgen te screenen op hepatitis B en hebben we een leidraad opgesteld waarin is aangegeven wat de vervolgstappen zijn bij welke serologie-uitslagen (zie Figuur 3). De duur van een eventuele behandeling met antivirale therapie bij immuunsuppressie wordt bepaald in het hepatitisoverleg, afhankelijk van het beloop de HBV DNA-titer en de gegeven immunosuppressieve middelen. Bij de opgestelde richtlijn zijn meerdere valkuilen. Zo kan onder andere vergeten worden om a) serologie bij patiënt in te zetten, b) deze te bekijken voor de start van de chemotherapie of c) de HBV-titer te vervolgen. Voor de genoemde problemen zal de oplossing voor ieder instituut en zelfs voor iedere afdeling anders zijn, afhankelijk van de lokale mogelijkheden en voorzieningen. In ons instituut heeft de verpleegkundig specialist een centrale rol voor wat betreft het inzetten van de serologie, het volgen van de uitslagen en het eventuele inzetten van vervolgonderzoek. Op het multidisciplinair overleg (MDO) hepatitis, bemand door infectiologen en MDL-artsen, worden de patiënten besproken met een afwijkende uitslag en de infectioloog of MDL-arts behandelt en vervolgt mede de patiënt met een behandelindicatie voor antivirale therapie. We zijn ons ervan bewust dat niet alle onderdelen van onze leidraad te onderbouwen zijn aangezien (kwalitatief) voldoende onderzoek ontbreekt. De ervaring die we met deze manier van monitoren en behandelen opdoen zullen we dan ook evalueren, om na te gaan wat de opbrengst van de screening is en wat de eventuele lasten ervan zijn. We hopen dat met dit artikel we anderen kunnen behoeden voor het stappen in onze valkuilen. CONCLUSIE Reactivatie van hepatitis B is een complicatie die kan voorkomen bij patiënten die behandeld worden met chemo-/immunotherapie met potentieel ernstige gevolgen. Ondanks het feit dat de richtlijnen van de verschil- JAARGANG12A PR I L2017

7 CASUÏSTIEK 52 AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Het is van belang iedere patiënt die met immuunsuppressieve therapie behandeld gaat worden te screenen op hepatitis B. 2 Bovenstaande casuïstiek laat zien dat ook patiënten die niet als risicopatiënt worden gezien gescreend moeten worden. 3 Indien nodig moet na screening gestart worden met preventieve behandeling. 4 Preventieve behandeling kan ernstige complicaties als acuut leverfalen of overlijden voorkomen. lende vakgroepen over screening bij chemo-immunotherapie niet eenduidig zijn, en over screening bij solide tumoren geen (duidelijke) uitspraken worden gedaan in oncologische richtlijnen, is het sterk aan te raden alle patiënten op hepatitis B te screenen voorafgaand aan immuunsuppresieve therapie. Patiënten die anti-hbc én HBV DNA positief zijn dienen behandeld te worden met antivirale middelen. Als patiënten behandeld worden met middelen die langdurige continue immuunsuppressie geven zoals bijvoorbeeld rituximab, dan is starten met antivirale behandeling sterk aan te raden als óf HBsAg óf anti HBc positief blijken te zijn, ongeacht de detectie van HBV-DNA. Naar aanleiding van deze casuïstiek hebben wij laten zien dat het van belang is om iedere patiënt die met immuunsuppressieve therapie behandeld gaat worden te screenen op hepatitis B, ook als iemand niet als risicopatiënt wordt gezien, en indien nodig te starten met (preventieve) behandeling. Dit kan ernstige complicaties als acuut leverfalen of overlijden voorkomen. REFERENTIES 1. Di Bisceglie AM, Lok AS, Martin P, et al. Recent US Food and Drug Admini- stration Warnings on Hepatitis B Reactivation With Immune-Suppressing and Anticancer Drugs: Just the Tip of the Iceberg? Hepatology 2015;61: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Aangifte acute hepatitis B in December Beschikbaar via: en_publicaties/algemeen_actueel/uitgaven/infectieziekten_bulletin/ Jaargang_22_2011/December_2011/Inhoud_december_2011/Aangifte_acute_ hepatitis_b_in_2010. Geraadpleegd Augustus Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatoloy 2006; 43: Posthouwer D. Virale hepatitis: diagnostiek en beleid bij de immuungecompromitteerde patient. Tijdschr Infect 2015;10(5): Takkenberg RB, Zaaijer HL, Ten Cate DF, et al. Reactivatie van het hepatitis B-virus bij patiënten met een hematologische maligniteit. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153(19): Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: The effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148: Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Clinical Practice Guidelines. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 suppl 7): vii Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Hodgkin s Lymphomas. Version US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: Boxed warning and new recommendations to decrease risk of hepatitis B reactivation with the immune-suppressing and anti-cancer drugs Arzerra (ofatumumab) and Rituxan (rituximab). Beschikbaar via: ucm htm. Geraadpleegd Augustus Oncoline. Versie: 1.0, Evidence based , Verantwoording: NABON, Type: Landelijke richtlijn. Beschikbaar via: mammacarcinoom/index.html. Geraadpleegd Augustus Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2015;26 suppl 5: v Nederlandse Vereniging van Maag-darm-leverartsen, Richtlijn behandeling van chronische hepatitis-b-virusinfectie. Nieuwe inzichten Beschikbaar via: pdf. Geraadpleegd Augustus EASL Clinical Practice Guidelines, Management of chronic hepatitis B virus infection revised version. J Hepatol 2012;57(1): Hwang JP, Somerfield MR, Alston-Johnson DE, et al. Hepatitis B virus screening for patients with cancer before therapy: American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion update. J Clin Oncol 2015;22(19): Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Richtlijn verantwoord gebruik van biologicals, Januari Beschikbaar via: uploads/2014/11/nvr-medicijnen-richtlijn-verantwoord-gebruik-van-biologicals-januari-2011.pdf. Geraadpleegd Augustus ONTVANGEN 23 AUGUSTUS 2016, GEACCEPTEERD 14 NOVEMBER 2016.