Temozolomide, een oraal chemotherapeuticum met soms ernstige toxiciteit

Transcriptie

1 bijwerkingen van geneesmiddelen Temozolomide, een oraal chemotherapeuticum met soms ernstige toxiciteit P.M.M.B.Soetekouw, J.M.M.Gijtenbeek, R.W.M.van der Maazen, A.C.Kappelle en C.M.L.van Herpen Twee patiënten, een 58-jarige man en een 55-jarige vrouw, beiden bekend wegens een glioblastoma multiforme, werden opgenomen wegens koorts en neutropenie, enkele weken nadat zij het oncolyticum temozolomide waren gaan gebruiken. De man overleed aan een intracerebrale bloeding bij een ernstige trombocytopenie en febriele neutropenie en de vrouw overleed aan een neutropene sepsis. Temozolomide is een alkylerend middel dat in tabletvorm wordt toegediend en beschouwd wordt als een goed verdraagbaar chemotherapeuticum. Het is belangrijk dat men zich bewust is van de potentieel levensbedreigende toxiciteit van elk chemotherapeuticum, inclusief temozolomide. Het middel dient daarom alleen voorgeschreven te worden door artsen die voldoende ervaring hebben met behandeling middels oncolytica en met het herkennen van bijwerkingen en het behandelen van complicaties daarvan. Gezien de multidisciplinaire aspecten van de behandeling van glioblastoma multiforme geniet het de voorkeur patiënten door een gespecialiseerd team te laten behandelen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:253-7 Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren en worden ingedeeld naar het soort gliacel waaruit een tumor is ontstaan. 1 Zo bestaan er astrocytomen, oligodendrogliomen en de gemengde oligo-astrocytomen. Vervolgens worden deze tumoren ingedeeld in laag- en hooggradige tumoren. Tot de laatste groep behoren de anaplastische tumor (graad 3) en het glioblastoma multiforme (GBM) (graad 4). Het GBM is de meest voorkomende en meest maligne primaire hersentumor. Tot voor kort bestond de standaardbehandeling uit resectie, gevolgd door radiotherapie gericht op de tumorregio; de mediane overleving hierbij was minder dan 12 maanden. 2 Een recent gepubliceerde studie van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) toonde aan dat bij patiënten tot 70 jaar met een histologisch bewezen GBM focale radiotherapie gecombineerd met gelijktijdige en adjuvante toediening van temozolomide leidde tot een verbeterde mediane overleving; deze was 14,6 maanden bij een gecombineerde behandeling, en 12,1 maanden bij alleen radiotherapie. 3 4 Bovendien nam de 2-jaarsoverleving toe van 10,4 naar 26,5%. De chemoradiotherapie, gevolgd door adjuvante temozolomide, is thans de standaardtherapie voor patiënten jonger dan 70 jaar met Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Afd. Medische Oncologie: mw.dr.p.m.m.b.soetekouw (thans: Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Medische Oncologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht) en mw.dr.c.m.l.van Herpen, internisten-oncologen. Afd. Neurologie: mw.dr.j.m.m.gijtenbeek en hr.dr.a.c.kappelle, neurologen. Afd. Radiotherapie: hr.dr.r.w.m.van der Maazen, radiotherapeut. Correspondentieadres: mw.dr.p.m.m.b.soetekouw (p.soetekouw@sint.azm.nl). een histologisch bewezen GBM. Daarnaast kan men overwegen temozolomide te geven aan patiënten met een recidief GBM, die eerder alleen behandeld werden met radiotherapie na een operatie. 5 Temozolomide wordt regelmatig aangeprezen vanwege het relatief gunstige bijwerkingenprofiel. Dit betekent niet dat er geen ernstige bijwerkingen kunnen optreden. In dit artikel beschrijven wij 2 patiënten bij wie behandeling met temozolomide leidde tot ernstige morbiditeit en zelfs overlijden. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 58-jarige man, werd met spoed op de afdeling Medische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud op genomen in verband met neutropene koorts. Elders was bij hem ongeveer 2 maanden tevoren de diagnose GBM links temporaal gesteld. Er volgde radiotherapie, gecombineerd met dagelijks temozolomide in een dosering van 75 mg/m 2 lichaamsoppervlak. Twintig dagen na het starten van de behandeling was het trombocytenaantal fors gedaald naar /l (Hb-concentratie: 9,2 mmol/l; leukocytenaantal: 7, /l). Vijf dagen later was het trombocytenaantal /l (Hb-concentratie: 8,7 mmol/l; leukocytenaantal: 1, /l). De temozolomide werd gestaakt en er werd gestart met filgrastim; na 2 dagen werd een trombocytentransfusie gegeven (het trombocytenaantal voorafgaande aan deze tranfusie was /l). Het leukocytenaantal was eveneens verder gedaald, naar 0, /l. Vier dagen later kreeg patiënt koorts, waarvoor opname volgde. Op het moment van opname vertelde patiënt dat hij 253

2 sedert 1 week last had van keel- en slikpijn, waardoor de vochtinname sterk was afgenomen. Het medicatiegebruik bij opname bestond uit dexamethason en ciprofloxacine. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke, apraktische patiënt met geringe expressief fatische stoornissen, een lichaamstemperatuur van 39,8 C, een verlaagde turgor en tevens een orale Candida-mucositis; er was geen orthostase. Bloedonderzoek toonde een Hb-concentratie van 9,2 mmol/l, een leukocytenaantal van 0, /l en een trombocytenaantal van /l. De nierfunctie was licht gestoord, met een creatinineconcentratie van 98 μmol/l (referentiewaarde: 82). De leverwaarden waren eveneens licht gestoord (LDH: 744 U/l; alanineaminotransferase (ALAT): 120 U/l met normale γ-glutamyltransferase, alkalische fosfatase en aspartaataminotransferase). Bloedkweken en urinekweek waren steriel. Röntgenonderzoek van de thorax toonde geen afwijkingen. Bij opname werd gestart met een breedspectrumantibioticum (ceftazidim), rehydratie en fluconazol oraal. De radiotherapie werd voortgezet. De volgende dag kreeg patiënt acute hoofdpijn links pariëtaal, toenemende taalstoornissen en een aangezichtsverlamming links. Zijn bewustzijn daalde snel. CT-onderzoek van de hersenen toonde een intracraniële bloeding in het tumorgebied met inklemming (figuur). Het trombocytenaantal was gedaald naar /l, waarop een trombocyteninfusie werd gegeven. Patiënt overleed dezelfde dag. Patiënt B, een 55-jarige vrouw, werd op de afdeling Medische Oncologie opgenomen in verband met neutropene koorts. Vijftien maanden voor opname was bij haar een GBM paraventriculair links gediagnosticeerd, waarvoor alleen radiotherapie was gegeven, aangezien het positieve effect van de toevoeging van temozolomide daaraan toen nog niet bekend was. Na 14 maanden was er bij het afbouwen van de dexamethason een toename van reeds bestaande neurologische klachten (hemiparese van de rechter arm en het rechter been en fatische stoornissen). MRI van de hersenen toonde een evidente tumorgroei links pariëtaal. Er werd gestart met een behandeling met temozolomide 200 mg/m 2 gedurende 5 dagen, om de 4 weken. Twee weken na start van deze behandeling werd patiënte poliklinisch gecontroleerd. Laboratoriumonderzoek toonde een Hb-concentratie van 6,7 mmol/l, een leukocytenaantal van 1, /l (waarvan 4% neutrofiele granulocyten) en een trombocytenaantal van /l (vóór de start met temozolomide waren deze waarden respectievelijk 8,1 mmol/l, 11, /l en /l). Zes dagen na deze controle werd patiënte opgenomen vanwege neutropene koorts. Bij opname klaagde zij over toenemende zeurende buikpijn gelokaliseerd links in de onderbuik met sedert een week afwezige defecatie. Daarnaast had zij sinds een dag koorts tot 39 C. Zij gebruikte dexamethason 3 mg 2 dd. De telefonisch geconsulteerde huisarts had aanvankelijk geadviseerd het temperatuurbeloop aan te zien. sinus frontalis verplaatsing van de mediaanlijn intracraniële bloeding in tumorweefsel CT-afbeelding van de hersenen van patiënt A: een intracraniële bloeding in het tumorgebied met inklemming. 254

3 Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke, matig dyspnoïsche vrouw gezien met cushinoïde kenmerken en een lichaamstemperatuur oplopend tot 39,7 C. Haar bloeddruk was 80/40 mmhg met een pols van 140/min. De ademhalingsfrequentie bedroeg 24 teugen/minuut en de S p o 2 was 89%. De diurese was 30 ml/uur. Bij onderzoek van het abdomen werd een spaarzame peristaltiek gevonden met druk- en loslaatpijn links. Op haar benen waren meerdere hematomen zichtbaar. Laboratoriumonderzoek toonde een Hb-concentratie van 5,2 mmol/l, een leukocytenaantal van 0, /l, een trombocytenaantal van < /l, een lactaatconcentratie van 2,3 mmol/l (referentiewaarde: < 2,2) en een metabole acidose (veneuze bloedgas: ph: 7,27; Po 2 : 5,3 kpa; Pco 2 : 4,2 kpa; bicarbonaat: 18,5 mmol/l; basenoverschot: 5,9). De nierfunctie was ongestoord, en behalve een licht verhoogde waarde voor ALAT (54 U/l; referentiewaarde < 45) waren de leverwaarden normaal. Bij röntgenonderzoek was er geen longinfiltraat, geen vrije lucht onder het diafragma, maar wel een iets verwijd coecum (9 cm) met coprostase. Echografisch onderzoek van het abdomen liet een vlokkig aspect van de milt zien, wijzend op een sepsis. Een bloedkweek toonde gramnegatieve staven aan, die later Pseudomonas aeruginosa bleken te zijn. Ondanks de ingezette behandeling (breedspectrumantibioticum, vocht- en zuurstoftoediening, dexamethasonverhoging, bloedtransfusie, trombocytentransfusie en pijnstilling) verslechterde patiëntes toestand. Van nadere analyse van het abdomen werd afgezien. Patiënte overleed binnen 30 uur na opname. Bij obductie werden bevindingen gedaan passend bij sepsis; daarnaast werden diverticulose van het sigmoïd en een celarm beenmerg gevonden. beschouwing Temozolomide is sedert 1999 beschikbaar. Het is een oraal, alkylerend chemotherapeuticum met een biologische beschikbaarheid van 100% en lipofiele eigenschappen waardoor penetratie door de bloed-hersenbarrière goed mogelijk is. Temozolomide wordt omgezet in de actieve DNAalkylerende metaboliet monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Levermetabolisme speelt een kleine rol bij de afbraak van temozolomide. MTIC wordt via de urine uitgescheiden. De belangrijkste bijwerkingen van temozolomide zijn maag-darmklachten, beenmergsuppressie, moeheid en hoofdpijn. Toxiciteit. De frequentie van beenmergsuppressie door temozolomide varieert in de literatuur (neutrofielenaantal < 1, /l bij 2-14% van de behandelde patiënten, trombocytenaantal < /l bij 4-19% en neutropene koorts bij 2-5%) Mogelijke oorzaken hiervan zijn verschillen in temozolomidedosering, duur van de behandeling en patiëntenselectie. De kans op toxiciteit is verhoogd bij leverenzymstoornissen (zoals bij patiënt A en B), nierfunctiestoornissen (zoals bij patiënt A), een lagere performancescore (zoals bij patiënt B) en een hogere leeftijd. Snelle verhogingen in de corticosteroïddosering, die worden toegepast bij toename van het cerebraal oedeem (bij toegenomen ziekteactiviteit), is een afgeleide van de performance van een patiënt en is dus een risicofactor voor verhoogde toxiciteit. Bij de meeste wetenschappelijke onderzoeken worden patiënten met een niet-stabiel ingestelde corticosteroïddosis uitgesloten Corticosteroïden remmen oedeemvorming doordat ze de abnormale doorgankelijkheid van de bloed-hersenbarrière verminderen. Hierdoor neemt ook de penetratie van cytostatica in een hersentumor af. Een zo laag mogelijke dosering corticosteroïden geniet dus de voorkeur bij behandeling met cytostatica. Behandeling bij toxiciteit. Farmacokinetische interactie tussen chemotherapeutica en andere geneesmiddelen kan leiden tot een hogere (beenmerg)toxiciteit. Van temozolomide wordt in het Farmacotherapeutisch kompas alleen beschreven dat gelijktijdige toediening met valproïnezuur samengaat met een kleine, maar relevante vermindering van de temozolomideklaring ( Regelmatig is de orale inname tijdens chemoradiotherapie verlaagd door misselijkheidsklachten en orale mucositis (vaak tevens veroorzaakt door een Candida-mucositis bij dexamethasongebruik, zoals bij patiënt A). Patiënten dienen in deze fase extra te worden aangemoedigd een minimale hoeveelheid vocht van 2 liter per dag in te nemen, om prerenale nierfunctiestoornissen en een daardoor verhoogde serumconcentratie temozolomide of MTIC te voorkomen. Men dient een patiënt te instrueren om bij koorts of koude rillingen, hemorragische diathese of persisterende onvoldoende orale vochtinname rechtstreeks contact op te nemen met de specialist die de temozolomide heeft voorgeschreven, ook s nachts of in het weekend. Indien de met chemotherapie behandelde patiënt eerst zijn of haar huisarts belt, dient deze de patiënt door te verwijzen naar de behandelend medisch specialist. Elke patiënt- of dokters- delay kan levensgevaarlijk zijn (zoals bij patiënt B). Tevens dient men zich ervan bewust te zijn dat bij dexamethasongebruik de kans op ernstiger verlopende infecties verhoogd is en dat tevens koorts tijdelijk onderdrukt kan worden. Het bloedbeeld van een patiënt dient gelijktijdig met de chemoradiotherapie minimaal één keer per week gecontroleerd te worden; bij een (snelle) daling van met name het trombocytenaantal (bijvoorbeeld onder /l) dient de controlefrequentie verhoogd te worden. Bij het bereiken van een trombocytenaantal van < /l dient de temozolomide direct gestaakt te worden. In de literatuur is langdurige beenmergsuppresie en zelfs irreversibele beenmergaplasie door temozolomide beschreven Trombocytentransfusie adviseren wij bij patiënten met een hersentumor, bij een trombocytenaantal < /l en bij hogere waar- 255

4 den indien hemorragische diathese aanwezig is. Tijdens chemotherapie voor een niet-cerebrale solide maligniteit wordt in het algemeen de grenswaarde van /l aangehouden. 12 In de eerdergenoemde EORTC-studie waren er 2 patiënten die tijdens de gecombineerde behandelfase overleden aan een intracerebrale bloeding zonder dat er een trombocytopenie was. 3 Bij 3% van de patiënten die de gecombineerde chemoradiotherapie ondergingen, ontwikkelde zich een trombocytenaantal < /l zonder dat dit leidde tot de voornoemde ernstige complicatie; bij de door ons beschreven patiënt A trad wel een bloeding op. De kans op ernstige of febriele neutropenie is verhoogd bij een hogere leeftijd, een lagere performancestatus, een slechtere voedingstoestand, een hogere dosisintensiteit van de chemotherapie of bij bestaande pancytopenie voor de start van de chemotherapie. 13 Lymfopenie (die bij temozolomidegebruik bij meer dan 55% van de patiënten optreedt) is een onafhankelijke risicofactor voor febriele neutropenie. Febriele neutropenie dient middels breedspectrumantibiotica behandeld te worden; wanneer de verwekker bekend is, dient men dit spectrum te versmallen. Men moet bedacht zijn op het optreden van een addisoncrisis bij een infectie bij patiënten die behandeld worden of zijn met corticosteroïden (zoals patiënt B). De kans op een Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) is verhoogd bij lymfopenie. Men adviseert daarom PCP-profylaxe tijdens de chemoradiotherapie. In de EORTC-studie, 3 waarbij ook PCP-profylaxe werd gegeven, kregen 2 patiënten een opportunistische infectie: 1 patiënt in de radiotherapiegroep werd verdacht van een PCP en 1 patiënt die de gecombineerde behandeling onderging, kreeg een bacteriële en een Candida-pneumonie. Kennis van de toxiciteit van chemotherapie en van de behandeling van de complicaties zoals hierboven beschreven dient aanwezig te zijn bij alle leden van een multidisciplinair behandelteam. Naar onze mening is de internist-oncoloog degene met de meeste kennis van de behandeling van complicaties bij chemotherapie, en heeft zijn of haar afdeling voor deze behandeling de beste logistiek. conclusie Deze ziektegeschiedenissen illustreren de potentieel ernstige toxiciteit van temozolomide, een oraal chemotherapeuticum dat bekend staat om zijn gunstige bijwerkingenprofiel. Het intensief controleren van de beenmergtoxiciteit tijdens en na de behandeling is nodig om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Kennis van de toxiciteit van temozolomide en van de behandeling van de complicaties bij het gebruik ervan dient aanwezig te zijn bij de specialist die het middel heeft voorgeschreven. De logistiek van een afdeling dient tevens zodanig te zijn dat complicaties 24 uur per dag behandeld kunnen worden. Onzes inziens is de medisch oncoloog daarom de persoon die de patiënt temozolomide dient voor te schrijven en hem of haar dient te behandelen in geval van complicaties. De indicatiestelling voor temozolomide dient natuurlijk in teamverband, met de neuroloog, de radiotherapeut, de patholoog en de neurochirurg, te gebeuren. Alleen dan is een optimale behandeling met temozolomide gegarandeerd. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 25 september 2006 Literatuur 1 Kros JM. Indeling en gradering van gliale tumoren. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140: Bent MJ van den, Schellens JH, Sillevis Smitt PA, Vecht CJ. Chemotherapie bij hersentumoren. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140: Stupp R, Mason WP, Bent MJ van den, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus con comitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. N Engl J Med. 2005;352: Bromberg JE, Postma TJ. Temozolomide bij patiënten met een glioblastoma multiforme: nieuwe ontwikkelingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Taal W, Rijt CDD van der, Sillevis Smitt PAE, Kros JM, Heuvel I van, Enting RH, et al. Gunstig resultaat van temozolomide bij een recidief van een hooggradig glioom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol. 1999;17: Chinot OL, Barrie M, Frauger E, Dufour H, Figarella-Branger D, Palmari J, et al. Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer. 2004;100: Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH, Rich JN, Sampson JH, Provenzale JM, et al. Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. J Clin Oncol. 2003;21: Everaert E, Neyns B, Joosens E, Strauven T, Branie F, Menten J. Temozolomide for the treatment of recurrent supratentorial glioma: results of a compassionate use program in Belgium. J Neurooncol. 2004;70: Chinot OL, Honore S, Dufour H, Barrie M, Figarella-Branger D, Muracciole X, et al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. J Clin Oncol. 2001;19: Villano JL, Collins CA, Manasanch EE, Ramaprasad C, Besien K van. Aplastic anaemia in patient with glioblastoma multiforme treated with temozolomide. Lancet Oncol. 2006;7: Schiffer CA, Anderson CK, Bennett CL, Bernstein S, Elting LS, Goldsmith M, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001;19: Lyman GH, Lyman CH, Agboola O. Risk models for predicting chemotherapy-induced neutropenia. Oncologist. 2005;10: Blay JY, Chauvin F, Le Cesne A, Anglaret B, Bouhour D, Lasset C, et al. Early lymphopenia after cytotoxic chemotherapy as a risk factor for febrile neutropenia. J Clin Oncol. 1996;14:

5 15 Ray-Coquard I, Borg C, Bachelot T, Sebban C, Philip I, Clapisson G, et al. Baseline and early lymphopenia predict for the risk of febrile neutropenia after chemotherapy. Br J Cancer. 2003;88: Abstract Temozolomide, an oral chemotherapeutic agent with potential severe toxicity. Two patients, a 58-year-old man and a 55-year-old woman, both under treatment for glioblastoma multiforme, were admitted with fever and neutropenia a few weeks after starting to take the oncolytic agent temozolomide. The man died of a cerebral haemorrhage against a background of severe thrombocytopenia and febrile neutropenia, and the woman died of neutropenic sepsis. Temozolomide is an oral alkylating agent that is considered to be a well-tolerated chemotherapeutic agent. It is important to be aware of the potentially life-threatening toxicity of every chemotherapeutic agent, including temozolomide. Therefore, temozolomide should be prescribed only by doctors with sufficient clinical experience with treatment by means of oncolytic agents, and with the recognition of the side effects and treatment of the complications of chemotherapy. In view of the multidisciplinary aspects of the treatment of patients with glioblastoma multiforme, treatment by a specialised team is preferable. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:253-7 Ned Tijdschr Geneeskd. 1907;51I: