De toepassing van antipsychotica bij demente ouderen

Transcriptie

1 De toepassing van antipsychotica bij demente ouderen Inleiding Neuropsychiatrische verschijnselen, zoals agitatie, agressie, wanen en hallucinatie, komen veelvuldig voor bij demente ouderen. Naast niet-medicamenteuze interventies worden in veel gevallen antipsychotica toegepast. Recent zijn veel gegevens beschikbaar gekomen over de effectiviteit van antipsychotica en de risico s hiervan. Door middel van dear doctor letters en publicaties van de registratieautoriteiten zijn voor wat betreft de atypische antipsychotica verhoogde mortaliteit en ernstige morbiditeit, zoals cerebrovasculaire accidenten, wereldkundig gemaakt. 1-3 Dit artikel gaat in op de voor- en nadelen van het voorschrijven van antipsychotica bij ouderen met dementie en hieraan gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen. Hierbij zal speciale aandacht worden gegeven aan recente bevindingen. Pierre Bet, ziekenhuisapotheker, Dr. Max Stek, ouderenpsychiater Arie van Loenen, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog, Apotheek VU medisch centrum / GGZ Buiten Amstel Correspondentie: Pm.bet@vumc.nl Neuropsychiatrische stoornissen bij dementie Neuropsychiatrische stoornissen, zoals agitatie, agressie, wanen en hallucinaties treden bij 60 tot 98% van de patiënten met dementie op. 4 Deze symptomen staan dikwijls in de latere stadia van de aandoening op de voorgrond en zijn vooral voor zorgverleners ernstige verschijnselen. Psychotische symptomen, zoals paranoïde wanen en hallucinaties, worden gezien bij 30 tot 60 % en agitatie bij 50 tot 70 % van de patiënten. 5 Zowel de lichamelijke toestand van de patiënt als omgevingsfactoren kunnen de oorzaak zijn van deze symptomen. Onderliggende aandoeningen en de aanwezigheid van pijn, urineweginfecties en obstipatie moeten worden uitgesloten, voordat met een symptomatische behandeling wordt begonnen. Tevens is het zinvol na te gaan of er omgevingsfactoren waren, die symptomen konden beïnvloeden. Hierbij moet worden gedacht aan veranderingen in woonomgeving (lawaai, geluid en licht) en sociale gebeurtenissen in de afgelopen periode. 6 Ook het medicatiegebruik moet kritisch worden beoordeeld op de aanwezigheid van middelen met een anticholinerge werking, opiaten en benzodiazepines, die gedragsontregeling kunnen veroorzaken. Verder kunnen door een verslechtering van leveren nierfunctie, sommige geneesmiddelen zelfs in normale doseringen en combinaties al leiden tot gedragsontregeling. Hierbij is dan veelal sprake van een delier, dat soms moeilijk te herkennen is als oorzaak van neuropsychiatrische symptomen. Als er sprake is van een delier, moet dit worden gezien als een apart ziektebeeld, waar het verminderde bewustzijn, de verminderde aandacht en de ontregelde cognitie op de voorgrond staan. 7 Met de behandeling van deze symptomen wordt zowel het verhogen van de kwaliteit van leven van de patiënt als het verminderen van de belasting van de zorgverleners beoogd. Klassieke en atypische antipsychotica Antipsychotica zijn bij schizofrenie vooral effectief in het verminderen van positieve symptomen van psychoses, zoals wanen en hallucinaties. De effecten op negatieve symptomen, zoals de affectieve vervlakking, spraakarmoede, apathie en initiatiefverlies, zijn veel minder uitgesproken. De klassieke of typische antipsychotica, zoals haloperidol (Haldol) en zuclopentixol (Cisordinol), hebben een uitgesproken antidopaminerge werking met name op de D2 receptoren. Vooral bij hogere doseringen kunnen extrapiramidale bijwerkingen optreden. De nieuwere atypische antipsychotica, zoals clozapine (Leponex), risperidon (Risperdal), olanzapine (Zyprexa), quetiapine (Seroquel) en aripiprazol (Abilify), zijn een minder homogene groep geneesmiddelen. Naast de dopaminerge blokkade worden ook andere receptoren, zoals de serotonerge en cholinerge receptoren, geblokkeerd. Hoewel dit nog onvoldoende is klinisch aangetoond kan dit farmacologisch profiel theoretisch leiden tot minder extrapiramidale bijwerkingen en mogelijk een beter effect op negatieve symptomen. 8 Vanwege deze mogelijke voordelen zijn atypische antipsychotica de laatste jaren onderzocht bij demente ouderen. 13Wetenschappelijk artikeltijdschrift voor verpleeghuisgeneeskunde Vol 30, no 4/2005

2 Wetenschappelijk artikel Samenvatting - De effectiviteit van antipsychotica bij gedragsstoornissen van demente ouderen is gering. - Bij deze ouderen is er een verhoogd risico op het ontstaan van een cerebrovasculair accident (CVA) bij het gebruik van atypische antipsychotica. - Klassieke antipsychotica verhogen mogelijk ook het risico op een CVA. - Haloperidol en risperidon (tot 2 mg per dag) zijn vooralsnog de voorkeursmiddelen. - Het effect van de behandeling met antipsychotica moet periodiek geëvalueerd worden. Sleutelwoorden: antipsychotica, ouderen, dementie, cerbrovasculaire accident Summary The application of antipsychotic drugs in elderly patients with dementia Recently new data has become available on the safety and the effectiveness of antipsychotic drugs in the treatment of neuropsychiatric symptoms in elderly patients with dementia.the effectiveness of antipsychotic drugs on behavioural disturbances in elderly patients with dementia is poor. The application of atypical antipsychotic drugs in this group of patients leads to an increased risk on cerebrovasculair accidents (CVA). First generation typical antipsychotic drugs may also increase the incidence of CVA. Haloperidol and risperidone, in dosages up till 2 mg a day, remain the preferred drugs.the effectiveness of antipsychotic therapy drugs must be evaluated periodically. Keywords: antipsychotic drugs, elderly, dementia, cerebrovasculair accidents Effectiviteit van antipsychotica Klassieke antipsychotica, met name haloperidol, zijn veelvuldig onderzocht voor psychose en agressie bij demente ouderen. In de periode 1960 tot 2000 zijn 48 gecontroleerde, dubbelblinde studies gepubliceerd. 9 Hierbij zag men dat bij 61% van de patiënten verbetering optrad na toediening van antipsychotica; en 35% in de placebogroepen. Een recente Cochrane analyse van vijf studies met haloperidol bij geagiteerde demente patiënten (n=573) kon echter geen vermindering van agitatie aantonen. De symptoomscores van agressie verminderde wel onder invloed van haloperidol. 10 Dit beeld wordt ook bevestigd in een recente vergelijking met quetiapine. 11 Kritische kanttekeningen bij deze studies zijn de wisselende ernst van de dementie, de variatie in dosering (tot 6 mg per dag) en therapieduur (3 tot 16 weken), en de grote diversiteit in de definitie en het meten van effectiviteit. In de literatuur zijn tot nu zes grote goede gecontroleerde dubbelblinde studies met orale atypische antipsychotica gepubliceerd. 12, 13 Risperidon is in drie placebo gecontroleerde, dubbelblinde studies gedurende 12 weken vergeleken met placebo De onderzochte populatie had een gemiddelde leeftijd van 82 jaar, MMSE*-score van 7 en een goede afspiegeling van het voorkomen van dementie. In 70% was er sprake van de ziekte van Alzheimer, in 20% van vasculaire dementie en in 10% van een mengvorm. Gebruik van risperidon (n=744) gaf een consequente verbetering te zien ten opzichte van placebo (n=447) op de BEHAVE-AD* en de CMAI* schalen. Het percentage patiënten, dat een duidelijke verbetering (50% vermindering op de totaalscore) ondervindt bij gebruik van risperidon, is 45-66% ten opzichte van placebo 33-47% Van de vijf studies met olanzapine 2 zijn er slechts twee studies gepubliceerd In één van deze studies werd een significant verschil op het primaire eindpunt (50% vermindering in de NPI-NH* totaalscore) gevonden. 13 De vraag is of er niet meer waarde moet worden gehecht aan de brief van 8 maart 2004 van Eli Lilly, de leverancier van olanzapine. Hierin wordt vermeld, dat de werkzaamheid van olanzapine ten opzichte van placebo in de eerder genoemde vijf studies met 1662 patiënten niet werd vastgesteld. 2 Van de nieuwe atypische antipsychotica, quetiapine en aripiprazol, zijn goede resultaten gemeld in abstracts van placebogecontroleerde, dubbelblinde studies. Quetiapine en haloperidol zijn ten opzichte van placebo vergeleken bij 284 demente ouderen met psychotische verschijnselen. Beide antipsychotica hadden geen effect op de psychose, maar wel op de agitatie. Hoewel deze studie al in 2002 is verschenen als poster is deze nog niet volledig gepubliceerd. 11 In een recent gepubliceerde studie zijn quetiapine en rivastigmine (Exelon) gedurende 26 weken even effectief gebleken als placebo bij 93 demente ouderen met agitatie. 18 Quetiapine gaf hierbij aanleiding tot een verslechtering van cognitief functioneren ten opzichte van placebo. Het geringe aantal patiënten en de lage dosering van 100 mg quetiapine per dag zijn belangrijke beperkingen van deze studie. Volgens een persbericht van AstraZeneca, de leverancier van quetiapine, zou 200 mg quetiapine gedurende 10 weken wel effectief zijn ten opzichte van placebo. 19 Van de drie studies met aripiprazol is slechts één studie in 2003 als abstract verschenen Bij 192 demente ouderen met psychotische verschijnselen zou aripiprazol in doseringen van 2 tot 10 mg per dag gedurende 10 weken effectiever zijn dan placebo met bijwerkingen op placebo niveau. 20 De uitkomsten van de andere twee studies zijn niet gepubliceerd. Er zijn twee vergelijkende studies tussen risperidon en haloperidol met in totaal 287 patiënten gepubliceerd In deze studies zijn geen grote verschillen aangetoond in zowel effectiviteit als bijwerkingen. Ook atypische antipsychotica zijn met elkaar vergeleken. Echter al deze studies zijn vanwege de geringe patiënten aantallen underpowered. 14

3 Klassieke antipsychotica zijn bij patiënten met Lewy lichaampjes dementie en Parkinsonpatiënten gecontraïndiceerd vanwege de extrapiramidale bijwerkingen. Clozapine is één van de weinige middelen, die goed is onderzocht en effectief bij Parkinson psychose Echter het optreden van anticholinerge bijwerkingen, het risico op ernstige agranulocytose en de intensieve bloedbeeldcontroles kunnen de toepassing van clozapine beperken. Risperidon en quetiapine lijken effectief in open label onderzoek en kleine gecontroleerde studies Er is discussie over de incidentie motorische bijwerkingen bij gebruik van risperidon. 27 Toepassing van quetiapine bij demente Parkinsonpatiënten gaf in 25% van de gevallen motorische verslechtering. 28 Bij Lewy lichaampjes dementie is de effectiviteit van antipsychotica niet eenduidig vastgesteld. 29 Bijwerkingen van antipsychotica De bijwerkingen van antipsychotica zijn goed bekend vanuit de toepassing in de psychiatrie. Extrapiramidale symptomen en anticholinerge bijwerkingen, zoals urine-incontinentie, orthostase, sufheid kunnen aanleiding zijn tot het stoppen van de geneesmiddelen. Gewichtstoename, hyperglycemie en dislipidemie kunnen het risico op metabool syndroom vergroten. Dit is vooral het geval bij sommige atypische middelen, zoals clozapine en olanzapine. 30 Bij de toepassing bij demente ouderen wordt in de studies gebruik gemaakt van lage doseringen, tot 2 mg haloperidol per dag. In de diverse studies was de hoge incidentie van bijwerkingen, zowel in de behandelde als de placebogroepen, 73 tot 94%, opvallend. Met betrekking tot de extrapiramidale symptomen was er trend naar meer bijwerkingen bij risperidon (13-23%) in vergelijking CVA risperidon (n=744) placebo (n=447) olanzapine (n=1178) placebo (n=478) aripiprazol (n=938*) 1.3? placebo 0.6? mortaliteit met placebo (7-16%). Haloperidol (gemiddeld 1,2 mg per dag) gaf in een directe vergelijking met risperidon (gemiddeld 1,1 mg per dag) meer kans op extrapiramidale symptomen, 22% versus 15%. 14 Verhoogd risico op CVA en mortaliteit Van een aantal atypische antipsychotica zijn een verhoogde incidentie van CVA en mortaliteit gemeld bij de toepassing bij demente ouderen. Het is belangrijk te beseffen dat deze percentages al werden bereikt na 6 tot 12 weken behandeling. In de 1B-tekst van risperidon wordt summier vermeld dat CVA s zijn waargenomen tijdens de behandeling. Een verhoogd cardiovasculair risico is dan ook een relatieve contra-indicatie voor risperidon. Voor olanzapine betekent deze verhoogde incidentie gekoppeld aan een gebrek aan effectiviteit dat dit geneesmiddel niet voor deze indicatie moet worden voorgeschreven. In een recente retrospectieve cohort studie onder ouderen met dementie (ICD-9 codes: 290,331 en 797) werd geen verschil aangetoond in incidentie van CVA tussen klassieke en atypische antipsychotica. 31 Het relatieve risico voor ziekenhuisopname na een CVA was 1.01 (95%BI=0.81-1,26) in vergelijking met klassieke antipsychotica. Het eindpunt in deze studie werd bereikt bij 1,56% van alle patiënten na een gemiddelde follow-up van ongeveer 8 maanden. Een belangrijke beperking van dit onderzoek was dat belangrijke factoren, die het cardiovasculaire risico beïnvloeden, zoals o.a. rookgedrag, mate van hypertensie, cholesterolwaarden en cardiale status, niet bekend waren. Daarbij werden CVA s zonder een ziekenhuisopname niet geregistreerd. Dit onderzoek is een aanwijzing dat ook bij gebruik van klassieke antipsychotica een verhoogd risico op CVA kan optreden. Het is dan ook wenselijk dat voor haloperidol een meta-analyse van de placebogecontroleerde onderzoeken wordt uitgevoerd om de incidentie van CVA en mortaliteit prospectief vast te stellen. Periodieke evaluatie Een periodieke evaluatie van het gebruik van geneesmiddelen is aanbevolen vanwege het veelal tijdelijke karakter van de gedragsontregeling. Daarnaast is er geen bewijs van effectiviteit van antipsychotica na een therapie van drie maanden. 32 Tabel 1 Incidentie (in %) van cerebrovasculaire accidenten (CVA) en mortaliteit tijdens kortdurend gebruik (6 tot 12 weken) van atypische antipsychotica bij demente ouderen * betreft het totaal aantal patiënten op aripiprazol en placebo. In 1992 is het effect van een scholingsprogramma voor psychofarmacologie geëvalueerd in 12 verpleeghuizen (n=823). Na vijf maanden waren de antipsychotica gestopt bij 32% van de antipsychotica gebruikers (14% in de controle verpleeghuizen). De patiënten, waarbij de medicatie gestopt werd, scoorden beter op diverse cognitie testen, maar kregen vaker een depressie Wetenschappelijk artikeltijdschrift voor verpleeghuisgeneeskunde Vol 30, no 4/2005

4 Wetenschappelijk artikel Goede gerandomiseerde studies, waarbij het stoppen van antipsychotica wordt geëvalueerd zijn schaars. Echter diverse nietgerandomiseerde studies hebben aanwijzingen gegeven dat stoppen na langdurig gebruik van antipsychotica een veilige interventie kan zijn. In één van deze studies kwam na het stoppen verbale agressie significant meer voor. 34 In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie kregen 33 demente verpleeghuispatiënten hun reguliere chronische antipsychotica of placebo gedurende 6 maanden. Deze studie kon geen significante verschillen ontdekken in gedrag en cognitie. Het uitvalpercentage als gevolg van een verslechtering van gedrag was 21% en dit was gerelateerd aan een hogere dosering antipsychotica bij aanvang van de studie. 34 Geconcludeerd kan worden dat bij de meeste patiënten in het verpleeghuis antipsychotica in lage doseringen waarschijnlijk veilig gestopt kan worden zonder verslechtering van gedrag. Alternatieve medicamenteuze behandeling Andere geneesmiddelengroepen, zoals stemmingsstabilisatoren, antidepressiva, cholinesteraseremmers en memantine (Ebixa) zijn onderzocht op hun effectiviteit. 36 Van de antidepressiva had alleen citalopram (Cipramil) een gunstig effect op agitatie en labiliteit. Valproïnezuur (Depakine) had geen effect. Bij carbamazepine (Tegretol) en memantine konden gunstige resultaten uit één studie niet bevestigd worden in een andere studie. Cholinesteraseremmers hebben mogelijk een bescheiden effect op neuropsychiatrische symptomen. Galantamine (Reminyl) gaf een verbetering van circa 2 punten op de NPI-schaal van 120 punten. 36 Rivastigmine gaf bij patiënten met Lewy lichaampjes dementie geen verbetering op de totale NPI-score, maar wel verbeteringen op psychotische verschijnselen en apathie. 37 Richtlijnen Het rapport van de Gezondheidsraad over Dementie uit 2002 noemt alleen haloperidol als mogelijk werkzaam klassiek antipsychoticum. Van de nieuwere antipsychotica wordt risperidon genoemd als mogelijk effectiever. De wetenschappelijke basis om risperidon als eerste keus aan te merken is mager. 6 De richtlijn probleemgedrag van de Nederlandse Vereniging van Verpleeghuisartsen, NVVA, noemt de klassieke antipsychotica, haloperidol (tot 5 mg per dag) en zuclopentixol (tot 10 mg per dag) als eerste keuze. Bij ernstige extrapiramidale bijwerkingen schakelt men over op risperidon (tot 2 mg per dag). 35 De in 2003 verschenen NHG-standaard Dementie noemt haloperidol (tot 3 mg per dag) als eerste keuze middel en reserveert risperidon (tot 2 mg per dag) voor patiënten met contra-indicaties als M. Parkinson en Lewy lichaampjes dementie. 32 Korte uitleg over de schalen MMSE: Mini-Mental State Examination; Hiermee worden de cognitieve functies gemeten op een schaal van 0 tot 30. BEHAVE AD: Behaverioural pathology in Alzheimer s disease rating scale; Hiermee worden 25 gedragssymptomen gescoord op een schaal van 0 tot 3. Deze symptomen zijn onderverdeeld in 7 clusters, zoals psychose, agressie, depressie, angst en fobie gemeten. CMAI: Cohen-Mansfield agitation inventory; Hiermee worden verbale en fysieke agressie gemeten. NPI-NH: Neuropsychiatric inventory-nursing home version; Hiermee worden 10 gedragsstoornissen, zoals wanen, hallucinaties, dysforie, angst, agressie en ontremming, gemeten door het bevragen van de zorgverleners in het verpleeghuis. Beschouwing De effectiviteit van antipsychotica bij aan dementie gerelateerde gedragsstoornissen in het algemeen is gering. Het percentage patiënten dat verbeterd op primaire eindpunten in gerandomiseerde studies is 45-61% versus 33-47% voor placebo. De effectiviteit bij agressie is wel consistent. Er zijn geen aanwijzingen dat het effect van de antipsychotica langer dan 3 maanden aanhoudt. Tot 80-90% van de patiënten krijgen bijwerkingen van de gebruikte antipsychotica. Gebruik van risperidon geeft mogelijk een geringere kans op extrapiramidale bijwerkingen ten opzichte van haloperidol. Er bestaat een verhoogd risico op CVA bij het gebruik van atypische antipsychotica bij toepassing bij ouderen met dementie. Dit effect treedt al op bij gebruik van 6 tot 12 weken. Klassieke antipsychotica geven mogelijk ook een verhoogd risico. Dit beperkt de indicatie van de antipsychotica bij gedragsstoornissen in het kader van dementie. Anno 2005 zijn haloperidol en risperidon (tot 2 mg per dag) de voorkeursmiddelen. Haloperidol is het meest onderzocht en hiermee is de meeste ervaring opgebouwd. Met risperidon zijn een aantal grote gerandomiseerde onderzoeken gedaan. Hierdoor is een duidelijk beeld ontstaan over de effectiviteit, bijwerkingsprofiel en de risico s. Risperidon is geïndiceerd indien de patiënt gevoelig is gebleken voor extrapiramidale bijwerkingen. Olanzapine dient niet meer te worden voorgeschreven bij demente ouderen vanwege het gebrek aan effectiviteit en de verhoogde mortaliteit. De effectiviteit van de andere atypische antipsychotica is vooralsnog onvoldoende onderbouwd. Het is beslist wenselijk dat de verrichte gecontroleerde studies volledig worden gepubliceerd, zodat deze middelen op hun waarde kunnen worden beoordeeld. 16

5 Het is belangrijk periodiek het effect van antipsychotica te evalueren. Het tijdelijke karakter van de gedragsontregeling, de beperkte duur van het therapeutische effect, het hoge placebo-effect en het risico op ernstige morbiditeit rechtvaardigen het stoppen van de medicatie na enkele weken. Vaak dringen verpleging en familieleden van de patiënt, die ernstige gedragsstoornissen had, aan om de medicatie te handhaven uit angst opnieuw hiermee te worden geconfronteerd. Zorgvuldige uitleg over de aard van de ontregeling en de beperkte effectiviteit van medicatie is dan aangewezen. De resultaten van de studies met olanzapine bij gedragstoornissen bij demente ouderen leren ons, dat men voorzichtig moet zijn met het extrapoleren van geregistreerde indicaties binnen dezelfde geneesmiddelen groep. De olanzapine patiënten hebben mogelijk blootgestaan aan een verhoogd risico op mortaliteit en CVA zonder dat hier enige werkzaamheid tegenover stond. Een vergelijkbare situatie heeft zich recent voorgedaan bij de toepassing van paroxetine bij depressie bij kinderen en adolescenten. Paroxetine is niet werkzaam bij kinderen en adolescenten, maar leidt wel tot een verhoogd risico op suïcide. 38 Als de roep om geneesmiddelen te gebruiken groter wordt dan de evidence, dient dit te resulteren in goed opgezet onderzoek en niet in een experimentele behandeling. Referenties 1. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. EMEA Public Statement on the Safety of Olanzapine (Zyprexa) van Olden RW. Belangrijke Veiligheidsinformatie over olanzapine en het risico van sterfte en beroerte bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen [brief] Houten: Eli Lilly Nederland BV; 8 maart Kobayashi S, Dost AWW, Bagchus HCA. Belangrijke veiligheidsinformatie over het risico van cerebrovasculaire bijwerkingen, inclusief sterfte, bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen bij behnadeling met aripiprazole [brief]. Woerden: Bristol-Myers Squibb BV;31 jan Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 2002; 288(12): Kawas CH. Clinical practice. Early Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003; 349(11): Gezondheidsraad. Dementie Den Haag: Gezondheidsraad publicatie nr: 2002/ Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn Delirium Amsterdam: Boom; van Loenen ACr. Farmacotherapeutisch Kompas Amstelveen; College van Zorgverzekeringen; Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, Katz IR, Jeste DV. Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience. Drugs Aging 2002; 19(4): Lonergan E, Luxenberg J, Colford J. Haloperidol for agitation in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. Quetiapine in nursing home residents with Alzheimers dementia and psychosis Presented at the 15th annual meeting of the American Association for Geriatric Psychiatry; feb 24-27,2002; Orlando, Florida, USA. 12. Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ 2004; 329(7457): De Deyn PP, Carrasco MM, Deberdt W, Jeandel C, Hay DP, Feldman PD et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of psychosis with or without associated behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19(2): De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dautzenberg PL, Eriksson S et al.a randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999; 53(5): Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. Risperidone Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60(2): Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64(2): Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP,Tamura RN et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.the HGEU Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57(10): Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, Douglas S, Swann A,Thomas A et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer's disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2005; 330(7496): Study finds seroquel effective and well tolerated AstraZeneca International. 20. De Deyn PP, Jeste DV, Mintzer JE. Aripiprazole in dementia of the Alzheimers type Presented at the 16th annual meeting of the American Association for Geriatric Psychiatry; march 1-4,2003; Honolulu Hawaii, USA. 21. Chan WC, Lam LC, Choy CN, Leung VP, Li SW, Chiu HF.A double-blind randomised comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16(12): Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease.the Parkinson Study Group. N Engl J Med 1999; 340(10): Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson's disease.the French Clozapine Parkinson Study Group. Lancet 1999; 353(9169): Morgante L, Epifanio A, Spina E, Zappia M, Di Rosa AE, Marconi R et al. Quetiapine and clozapine in parkinsonian patients with dopaminergic psychosis. Clin Neuropharmacol 2004; 27(4): Juncos JL, Roberts VJ, Evatt ML, Jewart RD,Wood CD, Potter LS et al. Quetiapine improves psychotic symptoms and cognition in Parkinson's disease. Mov Disord 2004; 19(1): Ellis T, Cudkowicz ME, Sexton PM, Growdon JH. Clozapine and risperidone treatment of psychosis in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12(3): Factor SA, Molho ES, Friedman JH. Risperidone and Parkinson's disease. Mov Disord 2002; 17(1): Reddy S, Factor SA, Molho ES, Feustel PJ.The effect of quetiapine on psychosis and motor function in parkinsonian patients with and without dementia. Mov Disord 2002; 17(4): Baskys A. Lewy body dementia: the litmus test for neuroleptic sensitivity and extrapyramidal symptoms. J Clin Psychiatry 2004; 65 Suppl 11: Casey DE. Metabolic issues and cardiovascular disease in patients with psychiatric disorders. Am J Med 2005; 118 Suppl 2:15S-22S. 31. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, Lee PE, Sykora K, Gunraj N et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ Wind AW, Gussekloo J,Vernooij-Dassen MJFJ, Bouma M, Boomsma LJ, Boukes FS. NHG-standaard Dementie. 2e herziening. Huisarts Wet 2003; 46: Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, Ross-Degnan D, Beers MH, Sherman D et al.a randomized trial of a program to reduce the use of psychoactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992; 327(3): van Reekum R, Clarke D, Conn D, Herrmann N, Eryavec G, Cohen T et al. A randomized, placebo-controlled trial of the discontinuation of long-term antipsychotics in dementia. Int Psychogeriatr 2002; 14(2): IJpma-Bakker MEM, Glas ER, Hagens JHAM, Hensels JGH, Rondas AALM, Saltet ML et al. Richtlijn Probleemgedrag.Tijdschr Verpleeghuisgeneeskd 2002; 26(1): Sink KM, Holden KF,Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA 2005; 293(5): McKeith I, Del Ser T, Spano P, Emre M,Wesnes K, Anand R et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356(9247): Waechter F. Paroxetine must not be given to patients under 18. BMJ 2003; 326(7402): Wetenschappelijk artikeltijdschrift voor verpleeghuisgeneeskunde Vol 30, no 4/2005