Nieuwe migraine medicatie vanuit de CGRP hoek

Transcriptie

1 Nieuwe migraine medicatie vanuit de CGRP hoek Peter van den Berg, neuroloog

2 Belangenconflicten LY : EVOLVE-2, REGAIN Telcagepant: MK , MK , MK , MK BI TA: NCT pagina 2

3 Wij hebben geen nieuw medicatie nodig Lancet 2012;380: FDA approval Sumatriptan: 1992 Depakine: 1996 Frovatriptan: 2001 Topiramaat: 2004 pagina 3

4 Vrouw, 43 jaar Al 8 jaar bekend met migraine. Gebruikte preventieve medicatie: (flunarazine, propranolol) Nu: - 6 dagen per maand migraine - Aanval: paracetamol rizatriptan smelt 10 mgr (4-6 tbl/mnd) Plan: - Start preventieve medicatie pagina 4

5 Vervolg Topiramaat: na 2 maanden bijwerkingen Atacand: helpt maar na 9 mnd afbouwen migraine weer terug Weer terug op atacand maar geen effect na 3 mnd Depakine: stop na 4 weken 5 kg zwaarder Cefaly: werkte 2 maanden Nu: bijna 2 jaar later: - 6 dagen per maand migraine Wat nu dokter - Preventieve medicatie?????? pagina 5

6 Effect triptanen P Tfelt-Hansen. Cephalalgia 2006

7 Preventieve medicatie migraine Problemen Optreden van bijwerkingen: 1 op de 5 Gracia-Naya M Rev Neurol Stoppen met medicatie: na 6 mnd 73.4% - antidepressiva 70.2% - anti-epileptica 67.6% - beta-blokkers Farmacofobie: angst voor medicatie Berger a. Pain Pract 2012 Een negatief verwachtingseffect: reden staken behandeling 1 op 20 hoofdpijn patiënten. Mitsikostas DD. Curr Neurol Neurosci Rep pagina 7

8 CGRP receptor antagonist pagina 8

9 Olcegepant (BIBN4096BS) 2004 pagina 9

10 BI TA pagina 10

11 Telcagepant (MK-0974) Neurology 2008 Lancet 2008 Neurology 2009 Cephalalgia 2010

12 Telcagepant (MK-0974) 2011 pagina 12

13 De cijfers Headache 2011 Verhoging ALAT-ASAT n=3 (0,4% versus 0% in rizatriptan) Totaal bilirubine n=11 (1,7% versus 0,3% in rizatriptan) - allemaal behoudens 1 normaal-hoog basis bilirubine Neurology daags 140 of 280 mg gedurende 3 maanden 13 patiënten (4,3%): ALAT verhoging 3 van bovengrens normaal -7 ook ASAT verhoging 3 van bovengrens normaal - 2 (0,3%) symptomatische verhoging: verdween na staken medicatie

14 CGRP antistoffen als profylaxe??

15 Fase 2 studies; opzet Antistof Gericht tegen Inclusie N= LY (Lilly) ALD403 (Alder) TEV48125 (TEVA) AMG334 (Amgen) CGRP CGRP CGRP CGRP receptor EM 218 EM 163 EM 297 EM 483 Dosis / toediening Behandeling duur (weken) 150 mg / sc 12 1 gr / iv mg / sc mg / sc 12 EM: Episodische migraine Dodick DW Lancet Neurol 2014 / Lenz R Valencia: 17th Congress IHS 2015 / Bigal ME Lancet Neurol 2015 pagina 15

16 Fase 2 studies; resultaten Antistof Primair eindpunt M versus P LY (Lilly) MHD/28d -4,2 vs -3,0 (p=0,003) ALD403 (Alder) MHD/28d -5,6 vs -4,6 (p=0,03) TEV48125 (TEVA) MHD/28d 2,64 dag minder (p < 0,001) AMG334 (Amgen) MHD/28d -3,4 vs -2,28 (p=0,0021) MHD: Migraine hoofdpijn dagen / HU: hoofdpijnuren / M: medicatie / P: placebo pagina 16

17 Bigal ME. Neurology 2016;87;41-48 Fase 2 studie Inclusie: chronische migraine Primair eindpunt: verandering aantal uren hoofdpijn t.o.v. baseline periode - Placebo (n=89) - TEV /225mg (n=88) - TEV mg (n=87) pagina 17

18 Hoofdpijn uren t.o.v. baseline -2,85 *p < 0,05 / **p < 0,01 pagina 18

19 Hoofdpijn uren t.o.v. baseline 169 hu/maand Na 12 Daling weken: -67,5 tegen -37,1 (p=0,001) 159 hu/maand 157 hu/maand *p < 0,05 / **p < 0,01 / ***p < 0,001 pagina 19

20 CGRP anti stoffen Positief Geen aanwijzingen voor lever beschadiging Werken erg specifiek gericht Lange ½ waarde tijd Mogelijk probleem CGRP = vasodilator / CGRPas hypertensie? Lange ½ waarde tijd: optreden bijwerkingen, couperen? Lange termijn effecten?? Hoe lang door gaan met medicatie? Vorming van anti-cgrp antistoffen LY : 18,7% ALD403:14% pagina 20

21 Fase 3 studies ALD403-CLIN-006 LY : EVOLVE-2, REGAIN LBR CGRP as - Fase 2 AMG 334: STRIVE TEV pagina 21

22 Wat kunnen we verwachten? NNT RR AE Depakine 4 1,2 Topiramaat 3 1,8 Propranolol 4 2,1 Amitriptyline 4 1,9 LY ,07 ALD403 4,7 1,09 TEV ,2 AMG334 5,9 DD Mitsikostas and AM Rapoport BMC Medicine 2015 pagina 22

23 2 e generatie CGRP receptor antagonisten MK keer sterker dan telcagepant Werkzaam maar wederom lever problemen Hewitt DJ Cephalalgia 2011 MK-1602 Wachten op Fase 2 studie (dose-finding) / NCT BI TA Fase II studie: dosis 400 mgr effectief (niet mgr) Diener H Cephalalgia 2011 BMS Fase II studie: dosis mgr effectief Marcus R Cephalalgia 2014 BMS en BMS ook intra nasale toediening mogelijk Fase??? pagina 23

24 CGRP meten??: Botox en CGRP in CM 83 patiënten met CM CGRP spiegel Voor botox behandeling: 74,09 pg/ml Reactie op botox: 76,85 pg/ml Geen reactie op botox: 50,45 pg/ml Na botox behandeling: 51,89 pg/ml Reactie op botox: 52,48 pg/ml Geen reactie op botox: 51,89 pg/ml Cernuda-Morollón E. Pain 2015:820-4.

25 CGRP antistoffen Invasieve therapie Ook CM (+ Cluster) Wachten op fase 3 studies ????? CGRP antagonisten Duurt langer CGRP pagina 25

26 pagina 26