ACHTERGROND: Geneesmiddelen interacties in de oncologie. Basisbegrippen farmacokinetiek en farmacodynamiek. Geneesmiddelen interacties

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "ACHTERGROND: Geneesmiddelen interacties in de oncologie. Basisbegrippen farmacokinetiek en farmacodynamiek. Geneesmiddelen interacties"

Vera de Lange
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Geneesmiddelen interacties in de oncologie Apr. Tine Van Nieuwenhuyse ACHTERGROND: Geneesmiddelen interacties AMOBARBITAL + PAZOPANIB? EVEROLIMUS + FENYTOÏNE? MYTHE? REALITEIT? POMPELMOES? LEFLUNOMIDE + SUNITINIB? 2 Inhoud Basisbegrippen farmacokinetiek en farmacodynamiek Geneesmiddelen interacties IS ER INVLOED VAN VOEDING? MAG PLETTEN BIJ SLIKPROBLEMEN? IS ER INVLOED VAN BMI? Conclusies & discussie? 3 4 Farmacokinetiek (PK) Definitie: Het proces van absorptie, distributie, metabolisatie en excretie wat het lichaam met het geneesmiddel doet Absorptie Complexe stap in de PK van orale antikankergeneesmiddelen Absorptie = mate waarin het geneesmiddel na toediening wordt opgenomen in de bloedbaan Biologische beschikbaarheid (F) = De fractie van de dosis die de bloedbaan bereikt Widmer et al, Leveque et al, Paci et al, Bannah et al 5 Jean et al Clin Cancer Res 2007, Given et al,thanki et al, Brahma et al, McConnel et al 6

2 Mag pletten bij slikproblemen? Absorptie (vervolg) capecitabine (xeloda) Fig adapted from Chaigneau L et al Ann Oncol 2008 Snellere meer uitgesproken absorptie Hogere Cmax bij geplette tabletten Geen significant verschil in AUC pazopanib (votrient) Fig adapted from Heat et al invest New Drugs 2012 Oplossen is cruciale stap bij absorptie van pazopanib Hogere Cmax bij geplette tabletten Significant verschil in AUC Meer nevenwerkingen, meer verstoorde leverfunctie Directe of indirecte invloed op effect Invloed van voeding: Vertraagde absorptie (Tmax) Verminderde absorptie (Cmax en/of AUC 0-t ) Toegenomen absorptie (Cmax en/of AUC 0-t ) Geen effect Bij alle orale antikankergeneesmiddelen specifieke instructies voor inname Gebaseerd op fase I (II) studies Vaak om optimale absorptie te hebben Soms ook om absorptie te verminderen Chaigneau L et al Ann Oncol 2008; Heat et al Invest New Drugs Yacoub et al EJOP 2012, Blower et al, Ruggiero et al Nature reviews, Power et al, Fujita et al 8 Absorptie Enkele voorbeelden: Geneesmiddel Soort interactie met voeding Inname instructies Capecitabine (Xeloda) Erlotinib (Tarceva) Imatinib (Glivec) Vertraagde absorptie en verminderde biobeschikbaarheid. Deze effecten zijn minder uitgesproken voor de actieve metabolieten Binnen 30 min na een maaltijd toename van absorptie Op een lege maag (1u voor en 2u na inname niets eten) Beperkte reductie van AUC en Cmax zonder klinische consequenties Bij een maaltijd om lokale GI irritatie te vermijden Distributie Maat voor schijnbare verdeling van geneesmiddel in het lichaam Parameter: distributievolume (Vd): relateert de hoeveelheid geneesmiddel en de plasmaconcentratie Beïnvloed door: Fysicochemische eigenschappen Vb. polariteit van geneesmiddelen Patiënt- ziekte- eigenschappen Vb. BMI, sarcopenie Lapatinib (Tyverb) Hoge (variabele) toename van absorptie Inname op een lege maag (1u voor en 1u na inname niets eten) Yacoub et al EJOP 2012, ESMO communication Distributie Rekening houden met BMI, sarcopenie? Metabolisatie & excretie Metabolisatie Afbraak of activatie van geneesmiddelen Farmacologische en toxicologische implicaties Vooral m.b.v. hepatische CYP enzymen (in mindere mate via UGT,) Snelheidsbepalend voor klaring van geneesmiddelen Mediator van geneesmiddelen-interacties Verklaring voor interindividuele variabiliteit in klaringswaarden (genetisch polymorfisme, leeftijd, geslacht,) Excretie Excretie uit lichaam, meestal biliair en/of renaal Andere: longen, borstvoeding,. Fig adapted from Huillard et al BJC 2013 Sarcopenie en BMI voorspellen sunitinib (sutent) geïnduceerde dosislimiterende toxiciteiten bij nierkankerpatiënten Huillard et al BJC Giacomini KM et al Nat Rev Drug Discov. 2010; Niemi et al Pharmacol Rev

3 Cytochroom p450 Farmacodynamiek (PD) definitie: De interactie van het geneesmiddel en de receptoren verantwoordelijk voor het effect in het lichaam wat het geneesmiddel met het lichaam doet WSadee. The Relevance of Missing Heritability in Pharmacogenomics via laatste raadpleging 19/05/2013 Evans WE et al. Science : Hanahan et al Cell Receptoren Target/site voor het effect van geneesmiddelen Sleutel/slot of induced-fit model Dynamische en flexibele interactie Agonisme (faciliteren van effect) Antagonisme (remmen van effect) Affiniteit: mate van binding aan de receptor Selectiviteit: specifieke affiniteit voor bepaalde receptoren (vs andere) AMOBARBITAL + PAZOPANIB? MYTHE? Geneesmiddelen interacties POMPELMOES? EVEROLIMUS + FENYTOÏNE? REALITEIT? LEFLUNOMIDE + SUNITINIB? Gevolg van interacties: Toename therapeutisch effect en/of nevenwerkingen Afname therapeutisch effect en/of nevenwerkingen Unieke respons die niet optreedt als GM alleen toegediend wordt Interacties tussen: GM - GM GM voeding Oncologische patiënten zijn risicopatiënten GM met nauw therapeutisch-toxisch venster Polymedicatie Patiënten met nierfalen en/of leverfalen Ouderen Co-morbiditeiten GM voedingssupplement/kruiden belang van een volledig thuistherapie overzicht (inclusief OTC (over the counter) medicatie, voedingssupplementen en kruiden) 17 18

4 Soorten interacties Interacties t.h.v. metabolisatie: Chemische interacties Fysische interacties Belangrijke metabole sites van interacties : Cytochroom P450 enzymes Pgp (= p-glycoproteine, =ABCB1) BCRP (= Breast cancer reactive protein) OATP (organic anion transporting polypeptide) Additief effect Synergistisch effect Antagonisme Inhibitie = remming Snel effect: te verwachten vanaf eerste dosis Inductie= stimulatie Traag effect: te verwachten na dagen/weken (proteïne synthese voor nodig) Vragen/ maatregelen bij klinisch relevante interacties: Is er een indicatie voor het GM? Is er een alternatief beschikbaar? Is TDM (therapeutic drug monitoring) mogelijk? Welke laboparameters moet men opvolgen (nierfunctie, leverfunctie, INR,)? Moet er een EKG genomen worden? Voorbeeld: omgaan met interacties Start adjuvant tamoxifen Interacties? Tamoxifen + paracetamol? Tamoxifen + selenium-zink? Tamoxifen + visolie, brandnetel (Phytalgic)? Tamoxifen + St-janskruid (Zibrine)? Patiënt klinisch opvolgen Beijnen JH et al Lancet Oncol 2004; Courtsey et al; Giacomini et al J PK Biopharm 1997; Blower et al Critical reviews in oncology/hematology 2006; Scripture et al Nature reviews Cancer 2006 Hutchinson Nature Review Clin Oncol 2009, herbal monography EMA Hypericum perforatum Voorbeeld: omgaan met interacties Voorbeeld optimaliseren medicatieschema Tamoxifen Metabolisatie via CYP2D6 en CYP3A4 tot actievere metabolieten (vooral endoxifen) St-Janskruid, Hypericum perforatum Hypericine, hyperforine werking Hyperforine is een inducer van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en P-gp Patiënt start met sutent 50 mg (4/2) Thuismedicatie Volgens medisch dossier: Omeprazole 20 mg 1x/d Aspirine 1x/d Bij stop St-janskruid, nog +/- 7d effect van de inductie! Fig adapted from Hutchinson Nature Review Clin Oncol 2009 leflunomide (Arava) 20 mg af en toe Hutchinson Nature Review Clin Oncol 2009, herbal monography EMA Hypericum perforatum

5 Voorbeeld optimaliseren medicatieschema STOPPEN van geneesmiddelen: Leflunomide (Arava): Indicatie bij deze patiënt onduidelijk Risico additieve toxiciteit met sunitinib (Sutent) Additief risico neutropenie, thrombocytopenie Additief risico levertoxiciteit Opm: leflunomide (Arava) heeft lange halfwaardetijd (14d), enterohepatische cyclus Eventueel: wash-out met colestyramine (Questran) 8g 3x/d voor 11d Bij deze patiënt geen wash-out Omeprazole, diclofenac: Geen indicatie meer Voorbeeld optimaliseren medicatieschema AANPASSEN dosering: Acetylsalicylzuur 100 mg asaflow 80mg 1x/d Voedingssupplementen: Geen evidentie voor effectiviteit Bij deze patiënt geen interacties met therapie STARTEN medicatie: Sunitinib (Sutent) 50 mg 1x/d Amlodipine (Amlor) 5mg 1x/d Bepanthol ZN Paracetamol (Dafalgan) ZN Hill et al Ann Pharmacother Voorbeeld optimaliseren medicatieschema Mogen kruiden? Integratie chemotherapie-supportieve medicatiethuismedicatie zelf medicatie Medicatieschema op maat van de patiënt Wat met voedingssupplementen? Aloe Vera Omega 3 curcuma soja maretak Q10 St-janskruid knoflook Groene thee quercetine Alternatieve therapieën Enkele begrippen: Fytotherapie Kruiden Homeopathie Voedingssupplementen Betaglucanen 29 30

6 Man 47j VG: 1974 Wilms tumor 2015 Papillair RCC September 2015 start sunitinib (Sutent) Qing Hao 1x/d Bromelaïne 2x/d Mandoor vasma 1x/d 200 mg Wietolie 4 dr voor slapen Qing Hao 1x/d = Artemisa annua Herba Artemisine (= afgeleide hiervan wordt gebruikt bij malaria) Geen bewezen effectiviteit bij kanker 1 studie bij mensen enkel in vitro studies Natuurlijke vorm is niet sterk genoeg Artesinate = synthetische afgeleide Nevenwerkingen!!! Bromelaïne Enzym uit ananas Interactie via CYP3A4 toename effect sunitinib mogelijk Risico toxiciteit Bron:.Das AK et al, Ann Med Health Sci Res 2015, Esu E et am Cochrane database syst rev 2014 Krishna S et al EBIOMedicine Mandoor vasma Swertia chirayita mg, Navasadar mg Sweta parpati mg, Zingiber officinale mg Picrorhiza kurroa mg, Ticoma undulata mg, Trifala mg, Cyperus rotundus mg Emblica officinalis mg, Mandoor vasma 9.09 mg Combinatie van verschillende kruiden verschillende interacties, zowel inhiberende, inducerende hypertensie als nevenwerking Wietolie THC (tetrahydocannabinol) en CNB (cannabidiol) Claims: Eetlust stimuleren Werkzaam tegen misselijkheid en braken Antikanker effect Geen overtuigend bewijs bij kanker Geen studies bij mens, enkel in vitro studies Wietolie is actieve bestanddelen in olie Nevenwerkingen! Geneesmiddeleninteracties! Oorsprong: in België (nog) niet legaal beschikbaar Bron:Abrams DI et al Clin Pharmacol Ther Cancer,orf, Cannabisbureau, Sarfaraz S et al Cancer Res

7 Conclusies: Veel nieuwe innovatieve behandelingen Nood aan interactiecontrole Multidisciplinaire samenwerking Goede organisatie van zorg nodig Veel (nieuwe) uitdagingen Vragen? Apotheek UZ Leuven 39

Vergelijkbare documenten

Trends en uitdagingenbijde medicamenteuze behandeling van kanker

Trends en uitdagingenbijde medicamenteuze behandeling van kanker Apr Tine Van Nieuwenhuyse UZ Leuven ACHTERGROND - Veelbelovende evolutie - Nieuwe uitdagingen: Verantwoor delijkheid bij de patiënt? Nieuwe