Genetica van darmkanker. II. Erfelijke achtergrond van sporadische en

Transcriptie

1 Genetica van darmkanker. II. Erfelijke achtergrond van sporadische en familiaire darmkanker f.h.menko, g.griffioen, j.th.wijnen, c.m.j.tops, r.fodde en h.f.a.vasen Recentelijk is de genetische achtergrond van de bekende erfelijke vormen van darmkanker op DNA-niveau goeddeels opgehelderd. De belangrijkste genafwijkingen die ten grondslag liggen aan deze syndromen, zijn geïdentificeerd. Hierdoor is nu in vele families met erfelijke darmkanker DNA-diagnostiek mogelijk. Vervolgens is het DNA-onderzoek uitgebreid naar andere categorieën patiënten met een mogelijke erfelijke predispositie. Zo is nagegaan of patiënten die op jonge leeftijd darmkanker kregen zonder dat darmkanker in de naaste familie voorkwam wellicht toch een erfelijke aanleg voor deze aandoening hadden. Ook is DNA-onderzoek verricht in families waarin meer patiënten met darmkanker voorkwamen zonder dat er een duidelijk herkenbaar overervingspatroon was. Darmkanker ontstaat als regel uit het voorstadium van een adenomateuze darmpoliep, via de zogenaamde -carcinoomsequentie. Darmkankercellen tonen een grote verscheidenheid aan genetische veranderingen in oncogenen en in tumorsuppressorgenen. Deze genetische afwijkingen in het tumorweefsel worden somatische mutaties genoemd. Bij niet-erfelijke darmkanker worden de somatische mutaties voornamelijk veroorzaakt door langdurige inwerking van schadelijke omgevingsfactoren. Bij erfelijke darmkanker is de kiembaanmutatie, die al bij de geboorte aanwezig is, de eerste stap van de ontregeling en treden vervolgens andere mutaties op. De prognose van darmkanker wordt grotendeels bepaald door het stadium van tumorgroei op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Onderzocht is of het samenstel van gendefecten dat in de tumor wordt gevonden, wellicht, naast het stadium van de ziekte, een onafhankelijke maat vormt voor de prognose. Voorts is nagegaan of DNA-onderzoek van de feces een methode zou kunnen zijn voor de opsporing van darmtumoren. Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Klinische Genetica en Antropogenetica, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Dr.F.H.Menko, klinisch geneticus. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr.g.griffioen, gastro-enteroloog. Sectie Antropogenetica: J.Th.Wijnen en dr.r.fodde, moleculair-genetici; dr.c.m.j.tops, moleculair-bioloog. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden. Dr.H.F.A.Vasen, internist. Correspondentieadres: dr.f.h.menko ( vu.nl). Zie ook de artikelen op bl en samenvatting Circa 15% van de patiënten met darmkanker heeft een positieve familieanamnese: 5% heeft erfelijke darmkanker (hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) of een ander erfelijk syndroom) en bij 10% is er geen duidelijk overervingspatroon herkenbaar ( familiaire darmkanker ). Bij sporadische en bij familiaire darmkanker kan er wel degelijk een aantoonbare erfelijke predispositie bestaan. HNPCC wordt vaak gekenmerkt door microsatellietinstabiliteit, dat is een verhoogd aantal korte DNA-sequenties in het DNA, hetgeen duidt op een stoornis in DNA-herstel en een mutatie in een DNA- mismatch-repair (MMR)-gen. Indicatief voor erfelijke darmkanker op basis van een dergelijke MMR-genmutatie zijn: (a) voorkomen van darmkanker bij 3 verwanten, (b) jonge leeftijd ten tijde van de diagnose darmkanker, (c) multipele primaire darmtumoren, (d) baarmoederkanker in de familie en (e) darm- en baarmoederkanker bij een patiënte. De recente gegevens nopen tot een nieuwe indeling van erfelijke darmkanker op basis van zowel het klinisch beeld als de gegevens uit de DNA-diagnostiek. De genetische afwijkingen in colonadenomen en -carcinomen zijn voor een groot deel bekend. In de toekomst kunnen deze inzichten klinische toepassingen krijgen, zoals het per patiënt individueler bepalen van de prognose en daarmee van de behandeling en follow-up. sporadische en familiaire (non-polyposis)darmkanker Ongeveer 85% van alle patiënten met darmkanker heeft de sporadische vorm van de ziekte: bij hen is de familieanamnese negatief. Circa 15% heeft een positieve familieanamnese: darmkanker komt voor bij één of meer naaste verwanten. Ongeveer eenderde deel van deze groep (5% van het totale aantal patiënten) heeft erfelijke darmkanker (hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en overige erfelijke syndromen). Bij ongeveer 10% van de patiënten komt de aandoening bij verschillende familieleden voor, zonder dat een duidelijk overervingspatroon herkenbaar is. Dan wordt de term familiaire darmkanker gebruikt. Bij sporadische en bij familiaire darmkanker kan er wel degelijk een aantoonbare erfelijke predispositie bestaan. In de eerste plaats kan het gaan om een atypische vorm van HNPCC, die zich bijvoorbeeld uit als sporadische darmkanker op jonge leeftijd. Onderzoeken naar de rol van DNA- mismatch-repair (MMR)-genen bij darmkanker op jonge leeftijd zijn samengevat in de tabel. Uit de tabel blijkt dat een substantieel deel van de patiënten met sporadische darmkanker jonger dan 35 Ned Tijdschr Geneeskd juni;143(23) 1207

2 Vóórkomen van een hoge graad van microsatellietinstabiliteit (MSI-H)* in tumorweefsel en kiembaanmutaties in één van de DNA- mismatchrepair (MMR)-genen MSH2 of MLH1 bij patiënten met darmkanker op jonge leeftijd eerste auteur onderzoeksgroep aantal (%) aantal (%) patiënten met MMR-genmutatie aantal (%) MSI-H- patiënten met leeftijd bij diagnose aantal tumoren van patiënten van totale genmutatie en in jaren patiënten met MSI-H-tumoren aantal patiënten negatieve familieanamnese Farrington /40 (48) 12/19 (63) 14/50 (28) 5/31 (16) Liu /31 (58) 5/12 (42) Dunlop /23 (57) 6/13 (46) Yuan /45 (2) 1/45 (2) Brassett /33 (21) Tomlinson /50 (6) Brown /12 (8) *Bij MSI is er een verhoogd aantal korte repeterende DNA-sequenties in het DNA, hetgeen duidt op een stoornis in DNA-herstel. Een positieve uitslag op MSI-onderzoek is een aanwijzing voor een MMR-genmutatie en daarmee voor erfelijke darmkanker. Van een deel van de patiënten kon de tumor worden onderzocht op MSI. jaar drager is van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen, MSH2 of MLH1. Klinisch kan darmkanker op basis van een dergelijke kiembaanmutatie zich dus presenteren als sporadische en familiaire darmkanker en als HNPCC volgens de Amsterdam-criteria. De volgende factoren zijn indicatief voor de diagnose erfelijke darmkanker op basis van een MMR-genmutatie : (a) voorkomen van darmkanker bij drie of meer verwanten volgens de Amsterdam-criteria, (b) jonge leeftijd ten tijde van de diagnose darmkanker, (c) voorkomen van multipele primaire darmtumoren, (d) voorkomen van baarmoederkanker in de familie en (e) voorkomen van zowel darm- als baarmoederkanker bij een patiënte Bij vermoeden van een MMR-genmutatie wordt veelal eerst tumoronderzoek op het MSI-fenomeen verricht. (Bij MSI is er een verhoogd aantal korte repeterende DNA-sequenties in het DNA, hetgeen duidt op een stoornis in DNA-herstel.) Als dit MSI-onderzoek positief uitvalt, wordt vervolgens bloedonderzoek naar een kiembaanmutatie in het MSH2- of het MLH1-gen verricht. Indien er klinisch sterke aanwijzingen voor HNPCC zijn, zou ook direct met MMR-mutatiediagnostiek begonnen kunnen worden Het MSI-onderzoek dient dus als voorselectie, om na te gaan of er eventueel een MMR-genmutatie in het spel kan zijn. Daarbij moet worden aangetekend dat bij uitzondering patiënten met een tumor die niet het MSI-H-fenomeen vertoont, toch drager bleken te zijn van een MLH1- of MSH2-kiembaanmutatie. 1 Voorts is recentelijk waargenomen dat tumoren die behoren tot het HNPCC-spectrum, ook kunnen ontstaan op basis van een MSH6-kiembaanmutatie. Deze tumoren tonen slechts in een deel van de gevallen het MSI-H-fenomeen. Thans wordt nagegaan hoe vaak in Nederland MSH6-mutaties de oorzaak van erfelijke darmkanker zijn. In kleine families waarin darmkanker voorkomt en waarin net wordt voldaan aan de Amsterdam-criteria (bijvoorbeeld als darmkanker voorkomt bij niet meer dan 3 familieleden en bij 2 van hen op hoge leeftijd) wordt anders dan in de klassieke grote HNPCC-families vaak geen microsatellietinstabiliteit (MSI) in de darmtumoren gevonden. 7 In deze kleine families kan het optreden van darmkanker berusten op toeval, maar ook op MSH6-kiembaanmutaties. Genoemde gegevens tonen in welke klinische situaties een MMR-genmutatie gevonden kan worden. Daarnaast is echter de vraag wat in de verschillende situaties het risico op kanker is voor dragers van de gevonden mutatie. Het is op dit moment niet zeker dat de penetrantie van MMR-kiembaanmutaties in families met sporadische of familiaire darmkanker even hoog is als in grote families met klassieke HNPCC. 14 Ook andere genetische predisposities dan mutaties in MMR-genen kunnen een rol spelen bij familiair voorkomen van darmkanker. Zo blijkt dat in de asjkenazisch-joodse bevolkingsgroep familiaire (non-polyposis)darmkanker soms samenhangt met een specifieke mutatie in het adenomateuze polyposis coli(apc)-gen. De betreffende mutatie (I1307K) leidt niet tot een abnormaal verkort eiwitproduct zoals de APC-mutaties bij FAP en leek daarom aanvankelijk een onschuldige genetische variant. Het bleek echter dat de mutatie pathogeen is via een bijzonder mechanisme: door de aanwezigheid van de betreffende mutatie treden in de darm eerder dan normaal somatische mutaties op rond de plaats van de APC-mutatie Een Japanse groep vond een kiembaanmutatie in het TGF-β-receptorgen in een familie met darmkanker op oudere leeftijd. 17 Ongetwijfeld zal in de nabije toekomst in vele overige families waarin darmkanker voorkomt, maar waarbij de familiegegevens niet voldoen aan de klinische criteria voor HNPCC of FAP, de oorzaak op DNA-niveau worden opgehelderd. Uit epidemiologische onderzoeken is gebleken dat bij sporadische darmkanker en bij familiaire darmkanker op jonge leeftijd de kans op darmkanker voor naaste verwanten van de patiënten verhoogd is. De kans is hoger naarmate de ziekte op jongere leeftijd optrad en naarmate er meer familieleden zijn aangedaan. Elders in dit tijdschrift wordt ingegaan op risicobepaling en screening in deze situaties Ned Tijdschr Geneeskd juni;143(23)

3 de genetica van de -carcinoomsequentie Darmkanker ontstaat als regel uit het voorstadium van een adenomateuze poliep. De eerste morfologisch zichtbare verandering van het darmslijmvlies bestaat uit zogenaamde aberrante cryptfoci. Vervolgens kan hieruit een ontstaan, dat evolueert tot een infiltrerend carcinoom. 19 Bij erfelijke darmkanker heeft het individu al bij de geboorte in alle epitheelcellen een mutatie in een tumorsuppressorgen. Er ontstaat echter geen kanker, omdat er naast het gemuteerde allel nog een normale kopie van het gen aanwezig is. Wanneer echter in de loop van het leven ook in dit tweede allel een mutatie optreedt, leidt dit tot tumorgroei. Sporadische darmkanker daarentegen ontstaat pas als door invloeden die in de loop van het leven inwerken, in beide allelen een mutatie is opgetreden. Dit two-hit -model voor carcinogenese werd gepostuleerd door Knudson. 20 Thans is voor een groot aantal vormen van kanker, waaronder darmkanker, aangetoond dat de tumoren inderdaad in hoofdlijn op deze wijze ontstaan. De genetische veranderingen die in adenomen en carcinomen kunnen worden gevonden, zijn mutaties in proto-oncogenen en in tumorsuppressorgenen. De belangrijkste hiervan zijn mutaties in het APC-gen op chromosoom 5q, het p53-gen op chromosoom 17p, het DPC-4- gen op chromosoom 18q en ras-proto-oncogenen, in het bijzonder het c-ki-ras-gen op chromosoom 12p. De eerste veranderingen die worden waargenomen bij het ontstaan van adenomen zijn mutaties in het APCgen. Deze mutaties leiden tot initiatie van tumorgroei en worden gevolgd door mutaties in andere genen. Het APC-gen wordt daarmee gezien als poortwachter die de cel beschermt tegen ontregeling; inactivatie van het APC-gen is direct van invloed op de celgroei. De MMRgenen hebben daarentegen een indirect effect. Zij behoeden de cel voor genetische instabiliteit en worden de huisbewaarders van het genoom genoemd. Bij mutaties in deze genen treden eerder dan normaal overige somatische mutaties op (figuur). 21 Er is gezocht naar klinische toepassingen van de beschreven inzichten. Nagegaan is of het patroon van genetische veranderingen in de darmtumor een onafhankelijke maat vormt voor de prognose van de ziekte. Hiermee zou een toegespitste behandeling van patiënten (bijvoorbeeld bij de keuze voor adjuvante chemotherapie) mogelijk worden. 22 Voorts is bestudeerd of de moleculaire veranderingen die worden gevonden in darmtumoren ook aantoonbaar zijn in DNA verkregen uit feces (dit DNA is afkomstig van afgestoten darmepitheelcellen). Op deze manier zou diagnostiek van darmpoliepen en darmkanker door onderzoek van DNA uit de ontlasting mogelijk worden. 23 Er zijn echter nog geen toepassingen van laatstgenoemde onderzoeken in de klinische praktijk. organisatie De vraag van patiënten en familieleden naar eventuele erfelijke aanleg voor kanker vergt een multidisciplinaire benadering. De betrokken disciplines zijn met name de klinische en moleculaire genetica, de oncologische specialismen en de psychosociale vakgebieden. Er functioneren thans poliklinieken Familiaire Tumoren (ook geheten poliklinieken Erfelijke Tumoren), gelieerd aan de klinisch-genetische centra, waarin familieonderzoek, DNA-diagnostiek en preventieve maatregelen worden geboden. Er is samenwerking tussen deze centra en de landelijke Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, die zorgdraagt voor registratie en vervolgonderzoek van families met erfelijke tumorsyndromen. Patiënten kunnen algemene informatie over kanker verkrijgen via de Hulp- en Informatielijn van de Nederlandse Kankerbestrijding (tel ). Patiëntenverenigingen op het gebied van kanker en erfelijkheid zijn aangesloten bij de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenverenigingen (tel ) en/of bij de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen (tel ). De kosten van erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting worden vergoed in het kader van de ziektekostenverzekeringen. Wat betreft keuringen voor arbeidsongeschiktheids- en levensverzekeringen gelden ten aanzien van erfelijkheidsonderzoek een wettelijke regeling uit 1997 en het moratorium erfelijkheidsonderzoek: de afspraak houdt onder meer in dat de aanvrager van een verzekering resultaten van eerder verricht erfelijkheidsonderzoek niet hoeft door te geven beneden bepaalde verzekerde bedragen. 24 Nadere inlichtingen kunnen desgewenst worden verkregen bij het Breed Platvorm Verzekerden en Werk (tel ). beschouwing Nu de oorzakelijke genmutaties van vele erfelijke tumorsyndromen zijn gevonden, is een groot aantal vragen beantwoord. Er zijn echter nieuwe vragen voor in de plaats gekomen. De traditionele classificatie van de tumorsyndromen op basis van de klinische verschijningsvorm volstaat niet meer. Klassieke HNPCC wordt ver- MMR-genen APC K-ras DPC-4 p53 andere genen normaal epitheel micro vroeg intermediair laat carcinoom metastasering Invloeden van genmutaties bij het ontstaan van darmkanker uit normaal epitheel via een adenomateuze poliep. Effect van verschillende genen (APC, K-ras, DPC-4, p53 en andere genen) in opeenvolgende stadia van de -carcinoomsequentie. Mutaties in DNA- mismatch-repair (MMR)-genen hebben een algemene invloed; zij leiden tot genetische instabiliteit. Ned Tijdschr Geneeskd juni;143(23) 1209

4 oorzaakt door kiembaanmutaties in DNA-MMR-genen. Er zijn echter families die voldoen aan de Amsterdamcriteria voor de diagnose HNPCC, maar waarin de darmtumoren geen MSI-H vertonen. De oorzaak van de aandoening is dan vermoedelijk niet gelegen in een kiembaanmutatie in een MMR-gen of er is een MMRgenmutatie in het spel die niet leidt tot het MSI-H-fenomeen. Omgekeerd kan sporadische darmkanker worden veroorzaakt door een kiembaanmutatie in een MMRgen. Er zijn nieuwe classificaties van darmkanker nodig, die recht doen aan de heterogeniteit van de verschillende ziektebeelden, zowel wat betreft het klinische beeld als wat betreft de oorzaak. De kans op darmkanker voor dragers van kiembaanmutaties in de verschillende hier besproken genen is goeddeels bepaald aan de hand van geselecteerde families waarin vele patiënten met kanker in opeenvolgende generaties waren geïdentificeerd. Een belangrijke en nog onopgeloste vraag is de grootte van het kankerrisico (de penetrantie) gebonden aan kiembaanmutaties in deze genen als deze worden vastgesteld in andere situaties, met name in families met een geringe familiaire belasting. Klinisch-genetische diagnostiek kan consequenties hebben voor de behandeling en de follow-up van de patiënten met erfelijke darmkanker. Een voorbeeld is de keuze voor subtotale colectomie bij darmkanker als de tumor optreedt in het kader van HNPCC. Daarnaast zijn erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting gericht op preventie van ziekte bij familieleden met een verhoogd genetisch risico op de aandoening. Genetisch onderzoek van tumoren zal ook van belang zijn voor de grote groep patiënten met sporadische darmkanker: in de nabije toekomst kan waarschijnlijk door DNA-analyse van de tumor de prognose van de ziekte beter worden bepaald en kan op grond daarvan de behandeling van de patiënten worden verbeterd. Voor de algemene klinische praktijk zal het herkennen van een mogelijk erfelijke vorm van darmkanker blijven berusten op de klinische gegevens. De belangrijkste hiervan zijn: een jonge leeftijd bij het optreden van de aandoening, eventuele polyposis van de darm en een positieve familieanamnese voor darmkanker. abstract Genetics of colorectal cancer. II. Hereditary background of sporadic and familial colorectal cancer About 15% of patients with colorectal cancer have a positive family history: 5% have hereditary colorectal cancer (hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC), familial adenomatous polyposis (FAP) or some other hereditary syndrome), while in 10% no clear hereditary pattern can be recognized ( familial colorectal cancer ). In sporadic and in familial intestinal cancer, a demonstrable hereditary predisposition may undoubtedly exist. HNPCC is often characterized by microsatellite instability, i.e. an increased number of short DNA sequences in the DNA indicating a disorder in DNA repair and a mutation in a DNA mismatch repair (MMR) gene. Indicative of hereditary bowel cancer on the basis of such an MMR gene mutation are: (a) presence of bowel cancer in 3 relatives, (b) early age at the time of the diagnosis of bowel cancer, (c) multiple primary bowel tumours, (d) uterine cancer in the family and (e) bowel and uterine cancer in a woman. Recent data demand a new subdivision of hereditary bowel cancer, based upon both the clinical picture and the results of DNA-tests. The genetic alterations in colonic adenomas and carcinomas are known to a large extent. In future these insights may be important in clinical practice, such as a more individual determination of the patient s prognosis and accordingly, of the treatment and follow-up. literatuur 1 Farrington SM, Lin-Goerke J, Ling J, Wang Y, Burczak JD, Robbins DJ, et al. Systematic analysis of hmsh2 and hmlh1 in young colon cancer patients and controls. Am J Hum Genet 1998;63: Liu B, Farrington SM, Petersen GM, Hamilton SR, Parsons R, Papadopoulos N, et al. Genetic instability occurs in the majority of young patients with colorectal cancer. Nat Med 1995;1: Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, Wyllie AH, Sharp L, Burn J, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6: Yuan Y, Han H-J, Zheng S, Park J-G. Germline mutations of hmlh1 and hmsh2 genes in patients with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic early-onset colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1998;41: Brassett C, Joyce JA, Froggatt NJ, Williams G, Furniss D, Walsh S, et al. Microsatellite instability in early onset and familial colorectal cancer. J Med Genet 1996;33: Tomlinson IPM, Beck NE, Homfray T, Harocopos CJ, Bodmer WF. Germline HNPCC gene variants have little influence on the risk for sporadic colorectal cancer. J Med Genet 1997;34: Brown SR, Finan PJ, Cawkwell L, Quirke P, Bishop DT. Frequency of replication errors in colorectal cancer and their association with family history. Gut 1998;43: Wijnen JT, Vasen HFA, Meera Khan P, Zwinderman AH, Klift H van der, Mulder A, et al. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering of colorectal cancer. N Engl J Med 1998;339: Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A, Peltomäki P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338: Wijnen J, Meera Khan P, Vasen H, Klift H van der, Mulder A, Leeuwen-Cornelisse I van, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer families not complying with the Amsterdam criteria show extremely low frequency of mismatch-repair-gene mutations. Am J Hum Genet 1997;61: Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Meera Khan P, et al. A National Cancer Institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89: Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, et al. Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer [letter]. Nat Genet 1997; 17: Wu Y. Design and application of DGGE-based mutation detection systems for genes involved in HNPCC [proefschrift]. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; p Guillem JG. Molecular diagnosis of hereditary nonpolyposis colon cancer [letter]. N Engl J Med 1998;339: Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, Oddoux C, Ostrer H, Giardiello FM, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17: Woodage T, King SM, Wacholder S, Hartge P, Struewing JP, McAdams M, et al. The APC I1307K allele and cancer risk in a community-based study of Ashkenazi Jews. Nat Genet 1998;20: Lu S-L, Kawabata M, Imamura T, Akiyama Y, Nomizu T, Miyazono K, et al. HNPCC associated with germline mutation in the TGF-β type II receptor gene [letter]. Nat Genet 1998;19: Ned Tijdschr Geneeskd juni;143(23)

5 18 Vasen HFA, Nagengast FM, Griffioen G, Kleibeuker JH, Menko FH, Taal BG. Periodiek colonoscopisch onderzoek bij personen met een belaste familieanamnese voor colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Takayama T, Katsuki S, Takahashi Y, Ohi M, Nojiri S, Sakamaki S, et al. Aberrant crypt foci of the colon as precursors of adenoma and cancer. N Engl J Med 1998;339: Knudson jr AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68: Kinzler KW, Vogelstein B. Landscaping the cancer terrain. Science 1998;280: McLeod HL, Murray GI. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer 1999;79: Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, Vignoli A, Grottola A, Buttafoco P, et al. Identification of subjects at risk for colorectal carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool. Gastroenterology 1996;110: Wet van 5 juli 1997, houdende regels tot versterking van de rechtspositie van hen die een medische keuring ondergaan (Wet op de medische keuringen). Staatsblad 1997;365:1-6. Aanvaard op 3 maart 1999 Periodiek colonoscopisch onderzoek bij personen met een belaste familieanamnese voor colorectaal carcinoom h.f.a.vasen, f.m.nagengast, g.griffioen, j.h.kleibeuker, f.h.menko en b.g.taal* *Namens de werkgroep Hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, p/a Leids Universitair Medisch Centrum, Rijnsburgerweg 10, 2333 AA Leiden. Dr.H.F.A.Vasen, internist (tevens: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Leiden). Academisch Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Nijmegen. Dr.F.M.Nagengast, gastro-enteroloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Leiden. Dr.G.Griffioen, gastro-enteroloog. Academisch Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Groningen. Prof.dr.J.H.Kleibeuker, gastro-enteroloog. Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Klinische Genetica en Antropogenetica, Amsterdam. Dr.F.H.Menko, klinisch geneticus. Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Gastro-enterologie, Amsterdam. Mw.dr.B.G.Taal, internist. Correspondentieadres: dr.h.f.a.vasen ( nfdht@xs4all.nl). Zie ook de artikelen op bl en samenvatting Personen met een eerstegraadsfamilielid met colorectaal carcinoom dat is vastgesteld vóór de leeftijd van 45 jaar of 2 eerstegraadsfamilieleden met colorectaal carcinoom hebben een verhoogd risico eveneens een colorectaal carcinoom te ontwikkelen (relatief risico: 4-6 ten opzichte van personen zonder verwanten met colorectaal carcinoom). Op grond van de berekende sterfte als gevolg van colorectaal carcinoom in de leeftijdsklasse van jaar (sterfte: 2,06-3,09%), die groter is dan de sterfte van ruim 1% als gevolg van mammacarcinoom, lijkt periodiek onderzoek van deze risicogroep gerechtvaardigd. Periodiek colononderzoek zou kunnen plaatsvinden door middel van colonoscopie met een frequentie van 1 maal per 5 jaar vanaf jarige leeftijd. De omvang van de doelgroep in Nederland schatten wij op circa personen. Prospectieve onderzoeken zijn nodig om de kosteneffectiviteit van een dergelijk screeningsprogramma te onderzoeken. Familiair voorkomen van colorectaal carcinoom wordt toegeschreven aan erfelijke factoren, gemeenschappelijke omgevingsfactoren, een combinatie van deze factoren of aan toeval. Men spreekt van erfelijk carcinoom wanneer erfelijke factoren een doorslaggevende rol spelen in de etiologie. De bekendste erfelijke vormen van colorectaal carcinoom, familiaire adenomateuze polyposis (FAP) 1 2 en hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC; synoniem syndroom van Lynch ), 3 omvatten circa 5% van alle gevallen van colorectaal carcinoom. 1 4 Bij een groter deel van de patiënten met colorectaal carcinoom speelt waarschijnlijk een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol. Uitgebreid genealogisch onderzoek in families met ogenschijnlijk een sporadisch colorectaal carcinoom of gaf aanwijzingen voor het bestaan van dominante genen die predisponeren tot de ontwikkeling van colorectale neoplasmata. 5 Recent onderzoek bevestigt inderdaad het bestaan van dergelijke genen. Zo is door Japanse onderzoekers een familie beschreven met colorectaal carcinoom op oudere leeftijd veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het gen voor transformerendegroeifactor-β-receptor type II. 6 Daarnaast werd in families met een asjkenazisch-joodse achtergrond een specifieke mutatie (in het allel I1307K) aangetoond in het gen voor adenomateuze polyposis coli, die kan leiden tot het familiair voorkomen van colorectaal carcinoom zonder het beeld van polyposis. 7 Circa 5% van de algemene bevolking heeft één of meer familieleden met een colorectaal carcinoom en 10% van colorectaal-carcinoompatiënten heeft een familielid met dezelfde tumor. 8 Zowel artsen als patiënten zijn zich steeds meer bewust van de mogelijke familiaire predispositie voor colorectaal carcinoom. Als gevolg daarvan worden de laatste jaren in toenemende mate families geïdentificeerd met clustering van colorectaal carcinoom zonder evidente aanwijzingen voor FAP of HNPCC (zoals multipele adenomateuze poliepen of co- Ned Tijdschr Geneeskd juni;143(23) 1211