Oncogenetica. E. van der Looij en C.M. Kets

Transcriptie

1 9 Oncogenetica E. van der Looij en C.M. Kets J.A. van Spil et al. (Red.), Oncologie DOI / _, Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 013

2 30 Hoofdstuk Oncogenetica.1 Inleiding Van de veelvoorkomende vormen van kanker, bijvoorbeeld mammacarcinoom en colorectaalcarcinoom, blijkt 5-10% erfelijk bepaald te zijn. Herkenning van een erfelijke oorzaak is van belang voor de patiënt zelf en voor zijn familieleden: aan de patiënt kan een gerichter controleadvies gegeven worden en familieleden kunnen zich tijdig laten controleren. Als de erfelijke mutatie (erfelijke fout) aantoonbaar is, kunnen familieleden op dragerschap worden onderzocht. Familieleden met de mutatie kunnen kiezen uit verschillende mogelijkheden tot risicobeperking, zoals regelmatige controle van één of meer organen door de specialist of soms uit voorzorg een preventieve operatie te laten verrichten. Indien geen mutatie aantoonbaar is, krijgen familieleden op basis van de familiegeschiedenis controleadviezen.. Basisbegrippen Naargelang kanker in een familie voorkomt, maakt men onderscheid in: Sporadisch carcinoom: de patiënt is de enige in de familie met kanker. Familiair carcinoom: verschillende familieleden kregen kanker, maar een doorslaggevende erfelijke factor kan niet worden aangetoond. Veelal is er een bijdrage van verschillende factoren; dit kunnen erfelijke factoren en omgevingsfactoren zijn (multifactoriële erfelijkheid). Erfelijk carcinoom: ten gevolge van een genmutatie is er een verhoogde kans op kanker, die gepaard gaat met een dominant of (zeldzamer) recessief overervingspatroon in de familie. Het sporadisch carcinoom is meestal het gevolg van één of meer mutaties in het DNA die ontstaan zijn tijdens het leven, soms samenhangend met schadelijke omgevingsfactoren (bijvoorbeeld roken). Het familiair carcinoom berust op een samenspel van erfelijke en niet-erfelijke factoren. De herhalingskansen, zoals voor kinderen van een patiënt, zijn verhoogd en berusten op ervaringsgegevens. Men kan de afzonderlijke erfelijke bijdrage (nog) niet bepalen met laboratoriumonderzoek. Bij het erfelijk carcinoom is de oorzaak een mutatie in een kankergen. Meestal is deze mutatie overgeërfd via een ouder. Ook kan een erfelijke aandoening niet bij de ouders aanwezig zijn (nieuwe mutatie). Waarschijnlijk is dan een mutatie ontstaan in de eicel of zaadcel waaruit de patiënt ontstond of in een van de eerste celdelingen van het embryo. Erfelijke tumoren zijn vaak herkenbaar doordat de aandoening op relatief jonge leeftijd optreedt, in de familie dezelfde vorm van kanker van generatie op generatie optreedt en de tumoren relatief vaak in beide helften van een gepaard orgaan (bijvoorbeeld ogen, borsten) optreden, of in meer dan één orgaan, zoals mamma en ovarium, colon en uterus. De verschijnselen zijn variabel, dat wil zeggen niet steeds gelijk bij ieder aangedaan familielid. Een zorgvuldige familieanamnese is dus vaak onmisbaar om een erfelijke vorm van kanker op het spoor te komen...1 Autosomaal dominante overerving In dit hoofdstuk worden de meest voorkomende erfelijke vormen van kanker besproken. Deze erven meestal autosomaal dominant over (zie. figuur.1).

3 31.3 Genetisch onderzoek patiënt met dominante ziekte gezonde partner Nn NN geslachtscellen N n N N NN kinderen Nn gezond ziek. Figuur.1 Autosomaal dominante overerving. Voor elke zoon of dochter van een patiënt is er 50% kans de afwijkende eigenschap te krijgen. N = normale erfelijke eigenschap, n = afwijkende erfelijke eigenschap met overheersende werking. De kenmerken van autosomaal dominante erfelijkheid zijn: De aandoening treedt op in opeenvolgende generaties. Zowel mannen als vrouwen kunnen aangedaan zijn. Voor kinderen van een patiënt is er een kans van 50% om de aanleg te erven. In een familie met autosomaal dominante erfelijke kanker heeft een kind van iemand die drager is van de erfelijke aanleg 50% kans op het erven van de mutatie. Veel dominante kenmerken komen niet altijd in dezelfde mate tot uiting bij mensen die het gemuteerde gen kregen. Bij erfelijk mammacarcinoom hebben mannelijke dragers van een mutatie in een mammacarcinoomgen zelden mammacarcinoom. Wel kan zo n drager de mutatie met een kans van 50% (1 op ) doorgeven aan zijn kinderen. In. figuur. staat een stamboom van erfelijk mammacarcinoom waarin de kenmerken van autosomaal dominante erfelijkheid naar voren komen..3 Genetisch onderzoek Voor het ontstaan van kanker is een reeks mutaties in specifieke genen noodzakelijk (zie ook 7 H. 1). Deze mutaties zijn bij het grootste deel van de kankers het gevolg van deels toevallige, deels schadelijke (vaak onbekende) omgevingsfactoren, samen met individuele, erfelijke risicofactoren. Bij het ontstaan van kanker spelen drie soorten genen een rol: Tumorsuppressorgenen: dit zijn genen die normaal de groei remmen. Indien een mutatie in een tumorsuppressorgen ontstaat, wordt de groei niet meer geremd en kunnen cellen onbeperkt delen. Proto-oncogenen: dit zijn genen die na activatie de groei stimuleren. Een mutatie in een proto-oncogen kan zorgen voor een voortdurende activatie van het gen waardoor de groei van cellen onbeperkt geactiveerd blijft. Herstelgenen: dit zijn genen die fouten herstellen die ontstaan tijdens de celdeling. Daarbij moet de zeer complexe informatie in het DNA nauwkeurig worden overgeschreven

4 3 Hoofdstuk Oncogenetica. Figuur. Stamboom erfelijk mammacarcinoom. naar de volgende cel door het proces van verdubbeling. Fouten die regelmatig optreden, worden vaak gecorrigeerd door DNA-herstelmechanismen. Indien in een herstelgen een mutatie optreedt, worden fouten tijdens de celdeling niet hersteld en ontstaat een verhoogde kans op kanker. Bij erfelijke kanker is meestal sprake van een kiembaanmutatie, dat wil zeggen een mutatie die meegekregen is via een ei- of zaadcel en dus in alle cellen aanwezig is. Zo n mutatie is dus overerfbaar naar het nageslacht van de drager. Mutaties in genen kan men onderzoeken in DNA uit bloedcellen. Bij de belangrijkste vormen van kanker, zoals mammacarcinoom en colorectaalcarcinoom, is een aantal genen betrokken die een mutatie kunnen hebben. Doel van erfelijkheidsonderzoek is vast te stellen om welke mutatie in welk gen het in een familie gaat. Dat moet in iedere familie opnieuw worden uitgezocht (. figuur.). Vervolgens biedt men familieleden onderzoek naar dragerschap aan: dragers van de mutatie in het kankergen kunnen geïnformeerd worden over mogelijkheden tot regelmatige controle of chirurgie uit voorzorg..4 Erfelijkheidsonderzoek.4.1 Procedure Vragen over een mogelijk erfelijke aanleg voor kanker in de familie worden over het algemeen eerst gesteld bij de huisarts of specialist. Die zal de familieanamnese afnemen om in te schatten

5 33.4 Erfelijkheidsonderzoek of het vóórkomen van kanker in de familie mogelijk erfelijk bepaald is. Het actief vragen naar de samenstelling van de familie is van groot belang. Hoeveel kinderen telde het gezin, hoeveel ooms en tantes waren er en bij wie kwamen bepaalde vormen van kanker voor? Dat vraagt tijd maar geeft veel meer informatie dan de algemene vraag of kanker in de familie voorkomt. Wanneer er een verdenking op een erfelijke kanker is, wordt verwijzing naar een polikliniek familiaire of erfelijke tumoren of een afdeling klinische genetica zinvol. Personen komen in aanmerking voor verwijzing naar een polikliniek familiaire tumoren wanneer in de familie bijvoorbeeld: één patiënt kanker kreeg op opvallend jonge leeftijd, ongeacht de familieanamnese (bijvoorbeeld mammacarcinoom voor het 40e jaar, colorectaalcarcinoom of endometriumcarcinoom voor het 50e jaar); een bepaalde combinatie van kanker voorkomt (zoals mammacarcinoom en ovariumcarcinoom óf colorectaalcarcinoom en endometriumcarcinoom); dezelfde groep of bepaalde combinaties van kanker voorkomen bij ten minste drie familieleden aan dezelfde kant in de familie; ten minste één of twee familieleden een niet vaak voorkomende vorm van kanker kregen (bijvoorbeeld niercelcarcinoom, sarcoom, glioom, melanoom, pancreascarcinoom, multipele endocriene neoplasie (MEN)). Uitgebreidere informatie over de verwijscriteria is te vinden op de websites van de poliklinieken voor familiaire tumoren en op 7 (klik door naar erfelijke tumoren). Op 7 staan testen om te bepalen of er reden is voor verwijzing naar een klinisch genetisch spreekuur in verband met verdenking op erfelijk borst- en/of colorectaalcarcinoom..4. Poliklinieken Familiaire of Erfelijke Tumoren Alle klinisch genetische afdelingen van universitair medische centra en het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis te Amsterdam hebben een polikliniek familiaire of erfelijke tumoren (PFT/PET). Het zijn samenwerkingsverbanden van de genetica met inwendige geneeskunde (oncologie, endocrinologie en maag-, darm- en leverziekten) en gynaecologie. Ook de afdelingen chirurgie, radiologie en plastische chirurgie nemen hieraan deel. Patiënten en familieleden worden gezien door klinisch genetici, genetisch consulenten en maatschappelijk werkenden of psychologen. De genetisch consulent of klinisch geneticus heeft grote aandacht voor een gedetailleerde familieanamnese. Van patiënten met kanker of andere relevante ziekten zullen medische gegevens worden opgevraagd, met hun toestemming, als dat van belang is om het risico op een erfelijke aanleg te bepalen. Moleculair genetisch onderzoek wordt gestart als er reden is om te denken aan een vorm van erfelijke kanker die met DNAonderzoek is vast te stellen. Risico s voor familieleden worden vastgesteld uit gegevens van het stamboomonderzoek en/of de uitslag van DNA-onderzoek. Ook als na DNA-onderzoek geen mutatie wordt aangetoond, is een nauwkeuriger risicobepaling mogelijk. Mogelijkheden voor regelmatige controles worden besproken om kanker in een zo vroeg mogelijk stadium op te sporen (screening, secundaire preventie). Ook operaties uit voorzorg komen ter sprake, indien het een sterk verhoogd risico betreft (primaire preventie) ten gevolge van een genmutatie. Via de adviesvrager zal meestal contact met familieleden gelegd worden, omdat vaak meerdere personen in een familie over een verhoogd risico, en indien van toepassing over de mogelijkheid van DNA-onderzoek, ingelicht moeten worden.

6 34 Hoofdstuk Oncogenetica.4.3 Dilemma s Presymptomatisch ofwel voorspellend onderzoek van familieleden is mogelijk wanneer in een familie een mutatie in een gen is ontdekt. Er zijn verschillende redenen waarom mensen kiezen voor presymptomatisch onderzoek: Zekerheid verkrijgen: men wil af van de onzekerheid of men mutatiedrager is. Preventieve maatregelen kunnen nemen: regelmatige controle van bijvoorbeeld darmen geeft levenswinst bij risico op erfelijk colorectaalcarcinoom, maar dan moeten de controles wel beginnen vóór kanker is ontstaan. Bij een verhoogde kans op kanker zijn er ook mogelijkheden tot preventieve operatie. Onderzoek doen in het belang van directe familieleden: iemand kan onderzoek naar de eigen aanleg laten verrichten om de kinderen hun risico te laten weten. Daarnaast zijn er redenen om het presymptomatisch onderzoek (nog) niet te willen, zoals: Angst voor dreiging van de ziekte. Sommigen verdragen beter 50% kans op dragerschap te hebben, dan 100% zeker te weten drager te zijn. Ethische en religieuze aspecten spelen soms een rol. Niet vanuit alle geloofsovertuigingen is het geaccepteerd om meer te leren over de eigen toekomst. Erfelijkheidsonderzoek kan consequenties hebben bij het afsluiten van verzekeringen. Meer informatie hierover is te verkrijgen bij Welder, een landelijk, onafhankelijk kenniscentrum dat zich bezighoudt met werk, uitkeringen en verzekeringen in relatie tot gezondheid en ziekte. Zie 7 Bij het erfelijkheidsonderzoek en -advies is het bespreken van de voor- en nadelen van presymptomatisch onderzoek altijd aan de orde. De draagkracht en draaglast van iemand spelen ook een belangrijke rol bij de keuze voor al dan niet testen..5 Mamma- en/of ovariumcarcinoom In Nederland krijgt één op de acht vrouwen tijdens haar leven mammacarcinoom. Van alle vrouwen met mammacarcinoom heeft ongeveer 5 tot 10% een erfelijke aanleg voor mammacarcinoom. In families met erfelijk mammacarcinoom bestaat ook een verhoogde kans op ovariumcarcinoom. Daarnaast zijn er enkele zeldzame erfelijke syndromen waarin mammacarcinoom een onderdeel van de verschijnselen is: het li-fraumenisyndroom en het cowdensyndroom. Onderkenning daarvan gebeurt meestal op grond van de familiegeschiedenis en/of op basis van lichamelijke kenmerken..5.1 Erfelijk mamma- en ovariumcarcinoom Risico s Er zijn twee genen bekend die een verhoogde kans veroorzaken op borst- en ovariumcarcinoom: het BRCA1- (op chromosoom 17) en BRCA-gen (op chromosoom 13). BRCA staat voor de afkorting van breast cancer. Voor vrouwen die draagster zijn van een mutatie in één van deze genen gelden de volgende risico s: 60-80% kans op mammacarcinoom; maximaal 60% kans op een tweede primair mammacarcinoom;

7 35.5 Mamma- en/of ovariumcarcinoom een kans op ovariumcarcinoom van 30-60% bij BRCA1-mutatiedraagsters en 5-0% bij BRCA-mutatiedraagsters. Mannen met een mutatie in het BRCA1-gen hebben een risico van ± 1% op mammacarcinoom. Bij mannen met een BRCA-mutatie is dit risico ± 7%. Periodiek onderzoek en preventieve mogelijkheden Vanwege deze verhoogde risico s geldt voor draagsters van een BRCA-mutatie een intensief borstcontroleadvies vanaf 5-jarige leeftijd met regelmatig MRI-onderzoek, lichamelijk onderzoek en vanaf 30-jarige leeftijd ook mammografieonderzoek. Omdat deze screening de sterfte ten gevolge van mammacarcinoom niet volledig kan voorkomen, wordt met draagsters van een BRCA-mutatie ook de mogelijkheid van een preventieve borstoperatie besproken. Het risico op ovariumcarcinoom neemt toe vanaf 35-jarige leeftijd en BRCA-draagsters worden vanaf die leeftijd verwezen naar de gynaecoloog. Screening van de ovaria met echo-onderzoek en bepaling van de tumormerkstof CA 15 is niet effectief om ovariumcarcinoom in een vroeg stadium op te sporen. De gynaecoloog informeert hen over de mogelijkheid en gevolgen van een preventieve operatie waarbij de ovaria en tubae verwijderd worden. Voor mannen met een BRCA-mutatie is het risico op het ontwikkelen van mammacarcinoom verhoogd (bij BRCA1 circa 1% en bij BRCA circa 7%) maar worden geen controles geadviseerd. Bij zwelling (gevoeld tijdens zelfcontrole) of klachten van de borst kunnen zij zich via hun huisarts laten verwijzen. Het risico op prostaatcarcinoom is verhoogd, met name bij BRCA-dragers. Er loopt een internationale studie naar de waarde van prostaatcontroles bij mannelijke BRCA-dragers; op termijn wordt duidelijk of prostaatcontroles geïndiceerd zijn. Bij BRCA-mutaties zijn er behalve het risico op mamma- en ovariumcarcinoom ook licht verhoogde risico s op andere tumoren. Dat risico is meestal niet zodanig verhoogd dat periodiek onderzoek zinvol is. Uiteraard wordt dit altijd per familie bekeken. DNA-onderzoek DNA-onderzoek in een familie wordt bij voorkeur gestart door bloedafname bij de jongst aangedane (en in leven zijnde) patiënte met mamma- en/of ovariumcarcinoom. Mutaties in de BRCA-genen worden vooral gevonden als er sprake is van mammacarcinoom op jonge leeftijd (voor het 40e jaar), van bilateraal of multifocaal mammacarcinoom of van een combinatie van mamma- en ovariumcarcinoom in de familie. Wanneer bij het mutatieonderzoek geen mutatie wordt aangetoond, is erfelijkheid van kanker niet uitgesloten: De mutatie in deze familie zit in een nu nog onbekend gen of is met de huidige methoden niet vast te stellen. Er is een combinatie van erfelijke risicofactoren (die afzonderlijk nog niet te onderzoeken zijn) die samen met mogelijke omgevingsfactoren in een familie een verhoogde kans geven. Als bij mutatieanalyse van het BRCA1- en BRCA-gen dus géén mutatie wordt aangetoond, zal op grond van de familie- en ervaringsgegevens de (herhalings)kans op borst- en/of ovariumcarcinoom voor de patiënt en andere familieleden worden bepaald. Als in een familie wél een mutatie is vastgesteld, is presymptomatisch (voorspellend) onderzoek van de overige familieleden mogelijk. Indien bij een familielid uit zo n familie vervolgens de mutatie niet wordt aangetroffen, kan de betreffende persoon worden gerustgesteld en ontslagen uit verdere controles. Ook voor het nageslacht van deze persoon is verder onderzoek dan niet meer nodig.

8 36 Hoofdstuk Oncogenetica.5. Familiair mammacarcinoom Als in een familie geen mutatie is vastgesteld in het BRCA1- en BRCA-gen, bepalen de familieen ervaringsgegevens welk risico er is voor familieleden op mamma- en/of ovariumcarcinoom. Er wordt dan een inschatting gemaakt of het risico op mammacarcinoom voor gezonde familieleden matig verhoogd is ( tot 3 maal hoger dan het algemene risico) of sterk verhoogd is (3 tot 4 maal hoger dan het algemene risico). Afhankelijk van deze ingeschatte risico s gelden dan controleadviezen buiten het bevolkingsonderzoek naar mammacarcinoom vanaf respectievelijk 40- en 35-jarige leeftijd..6 Colorectaalcarcinoom Colorectaalcarcinoom is in Nederland een veelvoorkomende vorm van kanker: ieder mens heeft 5% (1 op 0) kans op colorectaalcarcinoom. Erfelijkheid speelt een rol bij ongeveer 5-10% van de gevallen. De twee belangrijkste erfelijke vormen van colorectaalcarcinoom zijn het lynchsyndroom (voorheen genoemd hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC)) en familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Deze ziekten erven autosomaal dominant over; kinderen van een patiënt hebben 50% (1 op ) kans om de mutatie te erven..6.1 Het lynchsyndroom Bij het lynchsyndroom komt het colorectaalcarcinoom voort uit één of enkele poliepen. Circa 5% van de patiënten met colorectaalcarcinoom heeft een erfelijke aanleg voor het lynchsyndroom. Bij het lynchsyndroom: treedt colorectaalcarcinoom vaak vóór het vijftigste jaar op; is er colorectaalcarcinoom bij een aantal familieleden in verschillende generaties; komt een tweede tumor in de darm vaker voor dan bij niet-erfelijk colorectaalcarcinoom; hebben vrouwen ook een duidelijk verhoogde kans op endometriumcarcinoom; kan ook kanker van onder andere de maag, huid (talgklier), ovaria, urinewegen en dunne darm vaker voorkomen; zijn de darmtumoren vaak gelegen in de rechterzijde (begin) van het colon ascendens. Risico s Dragers van een mutatie in het gen dat het lynchsyndroom veroorzaakt, hebben de volgende risico s op kanker: 5-70% kans op colorectaalcarcinoom; voor vrouwen daarnaast 5-70% kans op endometriumcarcinoom; verhoogd risico op andere tumoren: maag, ovaria, dunne darm, urinewegen en huid (talgklieren). Periodiek onderzoek en preventieve mogelijkheden Voor dragers van een mutatie in een lynchsyndroomgen geldt het advies om intensieve controles van de darm te ondergaan vanaf 5-jarige leeftijd met een colonoscopie; daarnaast geldt voor vrouwelijke draagsters het advies om naar de gynaecoloog te gaan om geïnformeerd te

9 37.6 Colorectaalcarcinoom worden over de mogelijkheden van controles of een eventuele operatieve ingreep. Controles van andere organen worden gedaan indien de familiegeschiedenis of een specifiek gen hier aanleiding toe geeft. Bij het lynchsyndroom wordt een risicoreducerende operatie, zoals het uit voorzorg wegnemen van het colon, slechts bij uitzondering uitgevoerd, omdat regelmatige controle en zo nodig verwijderen van poliepen in de meeste gevallen het ontstaan van kanker kunnen voorkomen. Wel zal indien er een colorectaalcarcinoom ontstaat, afhankelijk van de leeftijd en gezondheid van de patiënt, overwogen worden het gehele colon te verwijderen om te voorkomen dat er nogmaals colorectaalcarcinoom ontstaat. DNA-onderzoek Ten minste vier genen kunnen bij het lynchsyndroom betrokken zijn. Deze genen heten het MLH1-, MSH-, MSH6- en PMS-gen en zijn betrokken bij het herstellen van fouten die ontstaan bij de vermenigvuldiging (replicatie) van het DNA (zie ook 7 par..3, herstelgenen). Indien een mutatie in één van deze genen is ontstaan, zullen gemakkelijker DNA-replicatiefouten optreden. Deze fouten ontstaan verspreid over het DNA, ook in de zogeheten microsatellieten. Dat zijn gebieden met stukjes herhalingen in de erfelijke code waarin overschrijffouten snel tot zichtbare fouten leiden. Tumoren (met name colon- en endometriumtumoren) uit families met het lynchsyndroom vertonen vaker onregelmatigheid (instabiliteit) van deze microsatellieten. Dit MSI-(microsatelliet instabiliteits)onderzoek wordt uitgevoerd door zowel naar DNA-fragmenten te kijken als naar een eiwitkleuring in tumorweefsel. Met die eiwitkleuring (immunohistochemische technieken) maakt men de eiwitten gecodeerd door lynchsyndroomgenen zichtbaar. Een afwezig eiwit suggereert een mutatie in het betrokken gen. Vervolgens kan DNA-mutatieonderzoek naar dit gen in bloed plaatsvinden. Uitvoeren van MSI-onderzoek in tumorweefsel van alle mensen met colorectaalcarcinoom vóór het vijftigste jaar of endometriumcarcinoom is belangrijk om de erfelijkheid van de ziekte vast te stellen. Dat heeft gevolgen voor de patiënt én zijn directe familieleden..6. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) Patiënten met FAP ontwikkelen honderden tot duizenden poliepen in het colon en rectum en hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van poliepen in andere organen en bepaalde goedaardige afwijkingen. Risico s De meeste patiënten met FAP ontwikkelen darmpoliepen tussen het 10e en 5e jaar. De poliepen geven soms geen klachten, of bijvoorbeeld veranderingen in het ontlastingspatroon, diarree, bloed of slijm bij de ontlasting en buikpijn. Doordat er zo veel poliepen zijn, is de kans groot dat één of meerdere van deze poliepen tot colorectaalcarcinoom leiden, meestal tussen het 35e en 45e jaar. Om colorectaalcarcinoom te voorkomen, heeft profylactische chirurgie van de darm zich inmiddels als belangrijke preventie bewezen. Vaak zijn er ook poliepen in de maag en het duodenum. De poliepen in de maag worden zelden kwaadaardig, die in het duodenum in enkele procenten van de gevallen. Andere goedaardige afwijkingen die kunnen worden gevonden zijn huidcysten (epidermoïdcysten), bindweefselgezwellen (desmoïdtumoren) en bottumoren (osteomen), of afwijkingen in het netvlies (retina). De desmoïdtumoren kunnen doordat zij druk uit kunnen oefenen op organen belangrijke gezondheidsklachten veroorzaken.

10 38 Hoofdstuk Oncogenetica Periodiek onderzoek en preventieve mogelijkheden Voor mutatiedragers geldt het advies om in een medisch expertisecentrum vanaf 10 tot 1 jaar eenmaal per twee jaar een sigmoïdoscopie of colonoscopie te laten verrichten, bij voorkeur met applicatie van kleurstof (chromo-endoscopie). Bovendien geldt het advies om vanaf 5-30 jaar, eenmaal per één tot drie jaar een gastroduodenoscopie te laten verrichten, waarbij de frequentie afhankelijk is van de bevindingen. Afhankelijk van het aantal, de grootte en de mate van dysplasie van de poliepen wordt geadviseerd om het gehele colon te verwijderen, meestal tussen het 15e en 5e jaar. De dunne darm wordt dan aangesloten op het rectum, of er wordt een pouch gecreëerd die wordt aangesloten op de anus. Periodieke controle van het stukje rectum of de pouch blijft noodzakelijk. DNA-onderzoek FAP wordt veroorzaakt door mutaties in het APC-gen (adenomateuze polyposis coli-gen), gelegen op chromosoom 5. De functie van het gen is het onder controle houden van de celdeling. Door een mutatie functioneert het gen onvoldoende. Met de huidige technieken kan bij circa 80-90% van de FAP-patiënten een mutatie in dit gen worden aangetoond. In ongeveer een derde van de FAP-patiënten betreft het een eerste geval in de familie, een nieuwe mutatie. De verandering is dan ontstaan in een eicel of zaadcel waarbij de ouders van de patiënt dus geen mutatie hebben en dus ook geen verhoogd risico op colorectaalcarcinoom. Kinderen van de FAP-patiënt hebben uiteraard 50% kans om de ziekte te krijgen. Het soort en de plaats van de mutatie in het gen kunnen de verschijnselen van FAP in een familie verklaren. Sommige mutaties kunnen leiden tot minder poliepen vooral in het colon ascendens; colorectaalcarcinoom treedt wat later in het leven op. Men noemt dat atypische FAP (AFAP). Controles van het colon vinden dan plaats vanaf jongvolwassen leeftijd (18-0 jaar)..6.3 Andere vormen van erfelijk colorectaalcarcinoom Naast de dominante erfelijke vormen van colorectaalcarcinoom (het lynchsyndroom en FAP) zijn er recessieve vormen. Een van de recessieve vormen van colorectaalcarcinoom wordt veroorzaakt door veranderingen in het MutYH-gen, genoemd MutYH-geassocieerde polyposis (MAP). De ouders zijn gezond; beiden zijn drager van een normale (N) en een afwijkende erfelijke eigenschap (n). Hun kinderen hebben 5% (1 op 4) kans om van beide ouders de afwijkende erfelijke eigenschap (nn) te krijgen en de ziekte te vertonen. Hier ziet men dus vooral poliepen en colorectaalcarcinoom voorkomen bij broers en zussen in één gezin. Patiënten met MAP ontwikkelen vele poliepen in het colon, met daardoor een verhoogd risico op het ontwikkelen van colorectaalcarcinoom als er geen darmonderzoek wordt verricht. Ook bij MAP is het risico op poliepvorming in het duodenum verhoogd en zijn controles hiernaar geïndiceerd. Ongeveer % (= 1 op 50) van de bevolking is drager van één mutatie in het MutYH-gen. Voor dragers van slechts één mutatie in het MutYH-gen is het risico op het ontwikkelen van darmpoliepen en colorectaalcarcinoom volgens de huidige inzichten niet zodanig verhoogd dat intensieve controles nodig zijn. Andere zeldzame erfelijke aandoeningen met een verhoogde kans op colorectaalcarcinoom en darmpoliepen zijn het peutz-jegherssyndroom, juveniele polyposis, hyperplastische polyposis en mixed polyposis.

11 39.7 Melanomen.6.4 Familiair colorectaalcarcinoom Als in een familie geen erfelijke aanleg door middel van DNA-onderzoek kan worden aangetoond, bepalen de familie- en ervaringsgegevens welk risico op colorectaalcarcinoom er is bij familieleden. Deze risicogegevens komen uit grote aantallen families. Op basis van deze gegevens wordt bepaald welke familieleden vanaf welke leeftijd in aanmerking komen voor regelmatige controle van de darmen (colonoscopie). Meestal geldt er dan een controleadvies voor eerstegraads verwanten van colorectaalcarcinoompatiënten, vanaf 45-jarige leeftijd, van 1 maal per 6 jaar..7 Melanomen De meest voorkomende vorm van erfelijke huidtumoren is het melanoom. Een melanoom is een vorm van huidkanker die ontstaat uit pigmentcellen van de huid (zie ook 7 H. 15). Bij circa 5 à 10% van de patiënten is sprake van een erfelijke aanleg. Men noemt dat het FAMMM-syndroom: familial atypical multiple mole melanoma-syndroom. Een andere naam is het familiair dysplastisch naevus-syndroom. De diagnose FAMMM-syndroom wordt gesteld indien er een melanoom bij twee eerstegraads verwanten wordt vastgesteld of bij drie eerste- of tweedegraads familieleden aan één kant van de familie..7.1 Risico s Mensen met het FAMMM-syndroom hebben ongeveer 70% kans om gedurende hun leven een melanoom te ontwikkelen, vaker al op jongere leeftijd en met een verhoogde kans op multipele melanomen. In families met een specifieke mutatie in het CDKNA-gen (de zogeheten p16-leiden-mutatie) bestaat een verhoogde kans op pancreascarcinoom en mogelijk longcarcinoom en hoofd-halstumoren. Er wordt geadviseerd om niet te roken en om goed te beschermen tegen zonnebrand..7. Periodiek onderzoek De controle bij het FAMMM-syndroom bestaat uit vanaf twaalfjarige leeftijd jaarlijkse inspectie van de huid door de dermatoloog en een instructie voor regelmatig zelfonderzoek. De waarde van periodiek onderzoek van de pancreas is momenteel in onderzoek..7.3 DNA-onderzoek In circa 40% van de families met FAMMM kunnen mutaties gevonden worden in het CDK- NA-gen of CDK4-gen.

12 40 Hoofdstuk Oncogenetica.8 Prostaatcarcinoom Bij het prostaatcarcinoom speelt erfelijkheid een duidelijke rol bij circa 5-10% van de gevallen. De ziekte treedt dan op jongere leeftijd op (vóór het e jaar) en/of bij drie of meer nauw verwante familieleden..8.1 Periodiek onderzoek Een verhoogd gehalte van een eiwit in het bloed (prostaatspecifiek antigeen of PSA) blijkt een goede aanwijzer van de ziekte of de kans daarop. Grootschalige toepassing is echter nog in onderzoek. Het is nog niet duidelijk welke mannen met welke methode behandeld moeten worden. Omdat de effectiviteit van periodieke controle dus nog niet vaststaat, wordt hier veel onderzoek naar gedaan. Als de familiegegevens een verhoogd risico op prostaatcarcinoom voor mannen aangeven, worden mannen wel getest met bloedonderzoek (PSA). Daarmee wordt gestart op 50-jarige leeftijd (of vanaf vijf jaar voor de jongste leeftijd van diagnose van prostaatcarcinoom in de familie) met een interval van twee jaar. Bij verdenking op prostaatcarcinoom vindt verwijzing plaats naar de uroloog..8. DNA-onderzoek Er zijn verschillende genen betrokken bij erfelijk prostaatcarcinoom. Diagnostisch DNA-onderzoek naar prostaatcarcinoom is nog niet mogelijk. Indien mamma- en/of ovariumcarcinoom in de familie voorkomt, kan DNA-onderzoek naar mutaties in de BRCA-genen overwogen worden..9 Overige erfelijke tumoren Van vrijwel alle vormen van kanker bestaan bij een aantal procenten erfelijke vormen, bijvoorbeeld bij maagcarcinoom, niercelcarcinoom en retinoblastoom. De familiegegevens helpen bij onderkenning, risicobepaling en planning van controles. Voorspellend onderzoek is soms mogelijk met DNA-tests. Bij een aantal zeldzame syndromen is de kans op kanker in verschillende weefsels vergroot en zijn er daarnaast andere afwijkingen. Voorbeelden zijn: multipele endocriene neoplasie (MEN-syndroom, MENA en MENB, tumoren of hyperplasie van bijschildklieren, pancreas/duodenum, hypofyse), von hippel-lindausyndroom (hemangioblastoom in de retina, cerebellum en myelum, niercelcarcinoom, feochromocytoom), neurofibromatose, li-fraumenisyndroom (hoog risico op uiteenlopende typen maligne tumoren op de kinderleeftijd en jongvolwassen leeftijd), cowdensyndroom (onder andere benigne huidtumoren, benigne aandoeningen of carcinoom van de schildklier en mammae), peutz-jegherssyndroom (onder andere pigmentvlekken op de lippen, darmpoliepen en een verhoogde kans op kanker). Van de meeste van deze erfelijke tumorsyndromen zijn in Nederland niet meer dan honderd families bekend..10 Lotgenotencontact en patiëntenverenigingen Een deel van de patiëntenverenigingen die gegroepeerd zijn rond een bepaalde vorm van kanker verzorgt ook lotgenotencontact wanneer het om een erfelijke vorm van de aandoening gaat. Voorbeelden hiervan zijn:

13 .1 Bronnen 41 Stichting Olijf, Netwerk voor vrouwen met gynaecologische kanker. Zie 7 Stichting Melanoom. Zie 7 Borstkanker Vereniging Nederland. Zie 7 Daarnaast zijn er patiëntenverenigingen die gericht zijn op patiënten en familieleden uit families waarin een erfelijke vorm van kanker voorkomt. Voorbeelden hiervan zijn: Werkgroep erfelijke borst- en eierstokkanker van de Borstkanker Vereniging Nederland, 7 Vereniging HNPCC-Lynch, 7 Polyposis contactgroep, 7 Belangengroep MEN, 7 Belangenvereniging Von Hippel Lindau, 7 Psychosociale zorg rondom erfelijkheid van kanker Bij ieder klinisch genetisch centrum zijn psychologen en/of maatschappelijk werkenden in dienst. Zij helpen adviesvragers een weloverwogen keuze te maken en te kunnen omgaan met de genetische informatie, zowel voor, tijdens als na het DNA-onderzoek naar een erfelijke aanleg voor kanker. Omdat het om een erfelijke aanleg gaat, heeft dit niet alleen consequenties voor de persoon zelf, maar ook voor kinderen en andere naaste familieleden. Hulp bij familiecommunicatie is vaak nodig en op deze manier mogelijk..1 Bronnen Literatuur Kiemeney, L.A., Broeders, M.J., Pelger, M., Kil, P.J., Schröder, F.H., Witjes, J.A. e.a. (008). Screening for prostate cancer in Dutch hereditary prostate cancer families. International Journal of Cancer, 1, Nielsen, M., Morreau, H., Vasen, H.F.A. & Hes, F.J. (011). MUTYH-associated polyposis (MAP). Critical Reviews in Oncology/Hematology, 79, Snoo, F.A. de, Bishop, D.T., Bergman, W., Leeuwen, I. van, Drift, C.M. van der, Nieuwpoort, FA. van, e.a. (008). Increased risk of cancer other than melanoma in CDKNA founder mutation (P16-Leiden)-positive melanoma families. Clinical Cancer Research, 14, Websites

14