PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

Transcriptie

1 PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen The following full text is a publisher's version. For additional information about this publication click this link. Please be advised that this information was generated on and may be subject to change.

2 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, UMC St. Radboud, Nijmegen Samenvatting Bevolkingsonderzoek met behulp van fecale occult-bloedtesten kan de sterfte aan dikkedarmkanker aanzienlijk terugdringen en is kosteneffectiever dan bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker of borstkanker. In 2003 heeft de Europese Commissie haar lidstaten daarom geadviseerd om de bevolking te gaan screenen op dikkedarmkanker. Inmiddels wordt in een aantal Europese landen gescreend en zijn al 12 miljoen Europeanen in de leeftijd tussen 50 en 75 jaar onderzocht. In 2005 werd tijdens een consensusbijeenkomst over dit onderwerp geconcludeerd dat ook in ons land aan alle uitgebreide criteria van Wilson en Junger was voldaan of binnen korte tijd kon worden voldaan en werd geadviseerd om de komende tien jaar bij bevolkingsonderzoek gebruik te gaan maken van fecale occult-bloedtesten (FOBT). Vanaf 2006 zijn in de regio Maastricht, Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam een aantal proefbevolkingsonderzoeken uitgevoerd, waaruit naar voren is gekomen dat een immunologische fecale occult-bloedtest, de OCSensor1, duidelijk beter is dan de klassieke Hemoccult1-test. Mede op basis van deze resultaten en het advies van een speciale commissie van de Gezondheidsraad zal de minister binnenkort een besluit nemen om de Nederlandse bevolking te gaan screenen op dikkedarmkanker, waarbij dan geleidelijke invoer van een landelijk bevolkingsonderzoek met een immunologische FOBT het meest waarschijnlijke scenario is. Epidemiologie van dikkedarmkanker Dikkedarmkanker komt vooral in de westerse wereld vaak voor. Hoewel de aandoening in Nederland wat vaker lijkt voor te komen dan in de meeste andere Europese landen is er geografisch geen duidelijk patroon te herkennen in de incidentie (figuur 1). 1 Dikkedarmkanker staat in ons land al op de tweede plaats van kwaadaardige aandoeningen. Een BSL - BIJ - 034

3 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker 35 op de twintig Nederlanders wordt in de loop van zijn/haar leven met deze aandoening geconfronteerd. In 2003 werd de diagnose bij 5157 mannelijke (0,64 per 1000) en bij 4741 vrouwelijke (0,58 per 1000) landgenoten gesteld ( Dit suggereert dat dikkedarmkanker bij mannen iets vaker voorkomt omdat de aandoening vaker voorkomt op oudere leeftijd, waar mannen ondervertegenwoordigd zijn. Het risico op dikkedarmkanker over het gehele leven is nagenoeg gelijk voor mannen en vrouwen (figuur 2). Vanwege de leeftijdsverdeling zal vergrijzing van de bevolking een groot effect hebben op het absolute voorkomen van deze aandoening. Verwacht wordt dat in de periode van 2005 tot 2025 het absolute aantal nieuwe patiënten zal toenemen met ruim 40%. Daarentegen zijn er aanwijzingen dat de sterfte verhoudingsgewijs daalt, hetgeen waarschijnlijk wijst op een verbetering in diagnostiek en behandeling. Desondanks overlijdt nogruim45%vandepersonenbinnenvijf jaar na diagnose aan de aandoening ( Op grond van bovenstaande gegevens mag verwacht worden dat in 2009 de diagnose dikkedarmkanker bij meer dan landgenoten zal worden gesteld (incidentie). Het is echter onduidelijk hoe vaak de aandoening werkelijk in ons land voorkomt (prevalentie). Aan de hand van overlevingscijfers van patiënten met gemetastaseerde ziekte ( kan berekend worden dat er in ons land nog tot personen met dikkedarmkanker leven, bij wie de diagnose in voorafgaande jaren is gesteld en bij wie de ziekte nu nog aanwezig is (gekende prevalentie). Deze groep personen wordt behandeld met steeds duurder wordende cytostatica (biologicals), waardoor enorme kosten worden gemaakt, die grotendeels zouden kunnen worden voorkomen door de aandoening in een vroeger stadium op te sporen. Verder is er een groep personen waarbij de aandoening al aanwezig is maar waarbij de diagnose nog niet is gesteld, omdat deze personen nog asymptomatisch zijn (ongekende prevalentie). Hoe groot die groep is, kan worden ingeschat ervan uitgaande dat de aandoening in Europa overal ongeveer even vaak voorkomt (figuur 1). Er zijn namelijk gegevens bekend over colonoscopisch onderzoek bij meer dan asymptomatische Europeanen in leeftijd variërend van 50 tot 75 jaar. 2-6 In deze groep werd dikkedarmkanker bij 0,8% vastgesteld. Als men deze gegevens vertaalt naar de Nederlandse bevolking in die leeftijdsgroep ( personen), dan bedraagt het aantal personen met de aandoening (alleen al in deze groep) ruim Afgezet tegen het werkelijk aantal gevonden personen met dikkedarmkanker van ongeveer 6500 in deze leeftijdsgroep betekent dit dat er momenteel in Nederland nog eens personen tussen 50 en 75 jaar met dikkedarmkanker rond moeten lopen, bij wie de diagnose niet bekend is en waarschijnlijk pas de komende jaren aan de hand van zich ontwikkelende symptomen gesteld gaat worden. Helaas is dat voor velen dan te laat. Het geeft ook aan dat dikkedarmkanker in een vroeg stadium langzaam groeit hetgeen uitstekende mogelijkheden biedt voor vroege diagnostiek door screening op deze aandoening in deze leeftijdsgroep. De werkelijke prevalentie van de aandoening is daarmee ruim een factor 5 groter dan de incidentie. Ontstaanswijze en bijzondere groepen Over het ontstaan van dikkedarmkanker is al veel bekend. De aandoening kent premaligne voorstadia (adenomateuze poliepen). Ingeschat wordt dat het ongeveer tien jaar duurt voordat uit normaal darmslijmvlies via adenomen kanker ontstaat, hoewel dat voor de meeste adenomen nooit zal gebeuren. Dit alles maakt deze vorm van kanker uitstekend geschikt voor vroege diagnostiek en behandeling met behulp van coloscopie (figuur 3 en 4). Personen die in hun leven een meer dan twee keer verhoogde kans lopen om met de aandoening te worden geconfronteerd, rekent men tot de bijzondere groepen. Hiertoe behoren personen met een eerstegraads familielid, bij wie darmkanker onder het 50ste levensjaar is vastgesteld, personen met twee of meer eerstegraads familieleden bij wie de ziekte boven het 50ste levensjaar is vastgesteldenpersonenmeteengekendeerfelijke vorm van dikkedarmkanker. Ongeveer 5-10% van de personen met darmkanker heeft zo n erfelijke vorm. Erfelijke vormen van darmkanker ontstaan meestal op jongere leeftijd. De kans op erfelijke darmkanker is groot als er ten minste drie familieleden uit twee opeenvolgende generaties darmkanker hebben en minstens één van hen een eerstegraads familielid is (ouder, broer, zus of kind), als er BSL - BIJ - 035

4 36 Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum Denemarken Ierland Oostenrijk NEDERLAND Duitsland Luxemburg België Portugal EU 15 Frankrijk Italië Spanje Verenigd Koninkrijk Zweden Finland Griekenland mannen vrouwen incidentie (per 100,000) Figuur 1 Incidentie van dikkedarmkanker in Europa. 1 behalve darmkanker ook baarmoederhalskanker in de familie voorkomt en als deze vormen van kanker worden vastgesteld vóór het 50ste levensjaar bij de patiënt of een van diens familieleden. Daarnaast kan weefselonderzoek naar microsatellietinstabiliteit bijdragen aan het vermoeden op erfelijke darmkanker. De bekendste vormen van erfelijke darmkanker zijn HNPCC (hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom) en FAP (familiaire adenomateuze polyposis). Voor de surveillance van deze bijzondere groepen gelden andere richtlijnen dan voor de sporadisch voorkomende vormen van dikkedarmkanker ( BSL - BIJ - 036

5 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker mannen vrouwen Figuur 2 Incidentie van dikkedarmkanker per in 2006 ( Medscape APC Oncogen: KRAS tumoronderdrukkende genen: SMAD2, SMAD4, TP53 weg naar kanker genetische instabiliteit Bron: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006 Nature Publishing Group Figuur 3 Ontstaanswijze van dikkedarmkanker vanuit normaal slijmvlies via adenomateuze poliepen naar invasief carcinoom. De bliksemflitsen symboliseren het aantal hits in genen die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker. BSL - BIJ - 037

6 38 Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum Figuur 4 Een niet-gesteelde poliep in de dikke darm zoals die afgebeeld wordt met behulp van virtuele coloscopie (links) en met behulp van werkelijke coloscopie (rechts). Opsporen en prognose Momenteel wordt dikkedarmkanker opgespoord aan de hand van symptomen als bloedverlies en een veranderd ontlastingspatroon. In tegenstelling tot de meeste andere vormen van kanker zijn er voor dikkedarmkanker veel mogelijke tests voor screening. Al meer dan veertig jaar wordt bij screening op dikkedarmkanker met beperkt succes de standaard guajaktest (gfobt) Hemoccult II toegepast, waarbij de ontlasting gedurende drie dagen op evenzoveel kaarten moet worden gesmeerd. Door de reactie van de kleurstof guajak op een bestanddeel van hemoglobine (de kleurstof van rode bloedlichaampjes) ontstaat een blauwe verkleuring die op het oog moet worden beoordeeld en niet specifiek is voor mensen. Niet alleen dieren ook sommige planten kunnen foutpositieve en foutnegatieve resultaten geven en daarom worden bij gfobt vaak dieetvoorschriften toegepast. De laatste jaren zijn tests ontwikkeld die op immunologische basis bloedsporen kunnen vaststellen (ifobt s). Deze zijn wel specifiek voor humaan bloed en dieetvoorschriften zijn dus niet nodig. De ifobt OCSensor, die in dit artikel wordt beschreven, is veel sensitiever dan de gfobt en daarom kan elk screeningsinterval met slechts eenmalig ontlasting worden volstaan en kan de test geautomatiseerd worden afgelezen. De gouden standaard voor het opsporen van dikkedarmkanker is echter coloscopie, maar voor screening is dit type onderzoek minder geschikt. In de eerste kolom van tabel 1 staat de opbrengst van coloscopisch onderzoek weergegeven als dit onderzoek op basis van symptomen in ons land wordt uitgevoerd ( 7,8 In de tweede kolom van deze tabel zijn de resultaten te zien van coloscopisch onderzoek bij de ruim asymptomatische Europese personen in de leeftijdscategorie van 50 tot 75 jaar. 2-6 U ziet dat de opbrengst van coloscopisch onderzoek onder deze omstandigheden betrekkelijk gering is; (te) vaak wordt er bij coloscopie niets gevonden en wordt dit dure onderzoek dus eigenlijk voor niets uitgevoerd waarbij personen onnodig worden blootgesteld aan een weliswaar klein risico op complicaties. Omdat de carcinomen bij screening gemiddeld in een vroeger stadium worden opgespoord, is bij asymptomatische patiënten de prognose aanzienlijk beter. Bij coloscopiescreening wordt 76% van de tumoren in een te genezen stadium gevonden en hoeft 26% zelfs niet geopereerd te worden. 2 Dit werd bevestigd in een FOBT-onderzoek dat in de regio Nijmegen-Amsterdam is uitgevoerd en waarvan de resultaten later worden beschreven. 9 Als daarentegen de diagnose zonder screening op basis van symptomen BSL - BIJ - 038

7 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker 39 wordt gesteld, wordt ongeveer 54% van de tumoren in een te genezen stadium gevonden en kan bij slechts <5% een operatie achterwege blijven. Deze gegevens pleiten voor vroege diagnostiek door bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker en wijzen erop dat de carcinomen door screening met FOBT even vroeg worden ontdekt als door coloscopiescreening. Inmiddels heeft de Europese Unie haar leden in 2003 positief geadviseerd over het invoeren van screening. Pilotstudies in Nederland Als voorbereiding op een mogelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker werd er in 2005 in ons land een consensusbijeenkomst gehouden, waarin geconstateerd werd dat aan alle uitgebreide criteria van Wilson en Junger was voldaan of dat hieraan binnen twee tot drie jaar kon worden voldaan. Geconcludeerd werd dan ook dat screening op dikkedarmkanker in ons land moet worden ingevoerd overeenkomstig lopende nationale en Europese screeningprogramma s. Aangegeven werd de komende jaar gebruik te gaan maken van screening door middel van fecale occult-bloedtesten (FOBT) en gedurende die tijd te zoeken naar mogelijk betere methoden. 11 Naar aanleiding van deze bijeenkomst heeft ZonMW in opdracht van het ministerie van VWS pilotstudies uitgezet in de regio Maastricht, Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam. Wat is er tot nu toe bekend over FOBTscreening? Met de klassieke FOBT, de Hemoccult-test, zijn in verschillende landen al diverse bevolkingsonderzoeken naar het vroegtijdig opsporen van dikkedarmkanker uitgevoerd Al deze studies laten vrijwel dezelfde uitkomsten zien: ongeveer 40 tot 50% van de uitgenodigde personen voert de test uit, 2-3% van de testen zijn positief en van de personen met een positieve test heeft bij coloscopie ongeveer 10% dikkedarmkanker en ongeveer 40% een al gevorderd voorstadium hiervan (advanced adenoma). Een dergelijk screeningsprogramma leidt tot een sterftereductie aan darmkanker van hooguit 15 tot 20% en is kosteneffectiever dan bestaande screeningsprogramma s voor borstkanker en baarmoederhalskanker, maar zeker niet optimaal. Een gebruikelijk nadeel van screening zoals met FOBT s is dat niet alle aanwezige carcinomen worden opgespoord bij eenmalig testen. Japans onderzoek bij ruim personen die een coloscopie ondergingen en vooraf een immunologische FOBT, de OCSensor-test, ondergingen, heeft aangetoond dat door eenmalige uitvoering van deze test 65,8% van de werkelijk aanwezige dikkedarmcarcinomen werden opgespoord en 27,1% van de vergevorderde voorstadia, wat voor een screeningstest al een zeer respectabele sensitiviteit is. 17 Voor de klassieke Hemoccult-test liggen deze getallen beduidend lager. Ander onderzoek heeft aangetoond dat twee keer kort achtereen testen met de OCSensor het opsporen van de werkelijk aanwezige dikkedarmcarcino- Tabel 1 Opbrengst van coloscopisch onderzoek bij personen met klachten, bij personen zonder klachten en bij personen met een positieve fecale occult-bloedtest. Uitkomst Coloscopie naar aanleiding van symptomen 7,8 Screening middels coloscopie 2-6 Coloscopie op basis van positieve ifobt screening 10 Dikkedarmkanker 4,5% 0,8% 8,6% Vergevorderde voorstadia 10,0 % 6,7% 36,4% Number needed to scope* * Number needed to scope is het aantal patiënten dat een coloscopie moet ondergaan om bij één patiënt dediagnose dikkedarmkanker te stellen. BSL - BIJ - 039

8 40 Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum men verhoogt van 55,9% naar 83,7% (Eiken, Japan). Met andere woorden: vaker testen verhoogt de opbrengst, maar uitgezocht zal moeten worden hoe vaak en met welk interval. Een ander belangrijk voordeel van de OCSensor is dat de test in tegenstelling tot de Hemoccult-test (semi)kwantitatief is; de uitslag wordt weergegeven in een getal. Dit maakt het mogelijk om met de drempelwaarde van de test te schuiven, waardoor kosteneffectiever kan worden getest. Maastricht Het eerste proefproject van het academisch ziekenhuis Maastricht heeft tot doel de opbrengst en kosten van verschillende screeningsmethoden te onderzoeken. Een tweede doel is te onderzoeken of er in bloed of ontlasting een marker voor DNA of eiwitschade te vinden is die bruikbaar is voor screening op darmkanker. Coloscopie als primaire screeningsmethode wordt vergeleken met ifobtscreening. In maart 2008 waren 432 coloscopieën verricht. Bij 9,7% van de personen die een scopie ondergingen, werden gevorderde voorstadia van kanker gevonden, bij slechts 1 persoon (0,2%) kanker. 4 De studie is nog niet afgerond. In totaal zullen 3500 personen worden uitgenodigd voor coloscopie. Nijmegen-Amsterdam In de Nijmegen-Amsterdam pilotstudie werden ruim mensen in de leeftijdscategorie van 50 tot 75 jaar via de gemeentelijke bevolkingsadministratie uitgenodigd om deel te nemen aan screening naar dikkedarmkanker met behulp van FOBT. 11 Door FOBT s kan de opbrengst van coloscopieën aanzienlijk worden verhoogd (zie kolom 3 in tabel 1). In willekeurige volgorde werd aan ruim personen de Hemoccult-test toegestuurd en aan eenzelfde aantal de OCSensortest, waarmee immunologisch humaan bloed kan worden opgespoord. Uit de studie kwamen een aantal belangrijke gegevens naar voren. Omdat de test aanzienlijk eenvoudiger is uit te voeren, maakten significant meer personen gebruik van de OCSensor-test dan van de Hemocculttest (59,6 versus 46,9%), De OCSensor-test (afkappunt 100 ng/ml) was ook significant vaker positief (5,5 versus 2,4%), terwijl er bij de positieven even vaak dikkedarmkanker (8,6 versus 10,7%) en vergevorderde voorstadia hiervan (45,0 versus 46,6%) werden gevonden als met de Hemoccult-test. Met andere woorden, in totaal bracht de OCSensor-test dubbel zoveel op als de Hemoccult-test. Bovendien werden de gevonden dikkedarmcarcinomen gemiddeld relevant vaker in een vroeger stadium opgespoord met de nieuwe OCSensortest dan met de oude Hemoccult-test, maar de power van de studie was hier niet op berekend en het verschil kon dan ook niet met statistische zekerheid worden onderbouwd (p=0,07). Van de gevonden carcinomen werd het stadium berekend, op grond waarvan een gemiddelde vijfjaarsoverleving van 77% kon worden voorspeld en hoefde 26% niet geopereerd te worden. Uitgaande van de eerder vermelde Europese prevalentie van dikkedarmkanker van 0,8% in deze leeftijdsgroep (tabel 1), berekenden wij dat bij eenmalig testen met de OCSensor 56% van de werkelijk aanwezige carcinomen werd opgespoord en 31% van de vergevorderde voorstadia. Rotterdam In Rotterdam is een vergelijkbaar onderzoek uitgevoerd waarbij 5000 personen werden getest met de OCSensor (afkappunt 100 ng/ml) en 5000 personen met de Hemoccult. De resultaten waren nagenoeg identiek. 18 In deze studie was een derde onderzoeksarm opgenomen waarbij nog eens 5000 personen werden uitgenodigd voor screening met behulp van sigmoïdoscopie. Endoscopie wordt beschouwd als de gouden standaard voor screening op dikkedarmkanker, waarbij coloscopie overigens beter is dan sigmoïdoscopie, omdat slechts ongeveer de helft van de dikkedarmcarcinomen zich in het bereik van de sigmoïdoscoop bevindt. 19 Het Rotterdamse onderzoek laat zien dat met sigmoïdoscopiescreening iets minder darmcarcinomen opgespoord worden dan met de OCSensor-test. Dit komt niet alleen omdat bij sigmoïdoscopie niet de gehele dikke darm wordt bekeken, maar ook omdat in vergelijking met de OC- Sensor aanzienlijk minder personen bereid zijn om aan sigmoïdoscopiescreening deel te nemen. In diverse studies is dit al aangetoond en steeds ligt dit percentage tussen 20 en 30%. 3,4,18,20-23 Het aantal advanced adenomen dat bij sigmoïdoscopiescreening werd gevonden, was wel bijna twee keer zo hoog als bij OCSensor-screening. De vraag dient dan ook beantwoord te worden of de nietbloedende advanced adenomen even vaak uitgroeien tot darmkanker als de bloedende BSL - BIJ - 040

9 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker 41 die met de OCSensor-test worden opgespoord, voordat dit als een doorslaggevend voordeel kan worden beschouwd ten faveure van sigmoïdoscopie. Ook hierbij dient natuurlijk niet vergeten te worden dat het veel eenvoudiger is een FOBT te herhalen en dat er ten aanzien van sigmoïdoscopie nog nooit is aangetoond wat de opbrengst is als het onderzoek herhaald wordt. De pilotstudies hebben aangetoond dat de (semi)kwantitatieve immunologische fecale occult-bloedtest (OCSensor) een uitstekende screeningstest is, zeker als aangetoond kan worden dat bij herhaald testen de opbrengst nog groter wordt. Het is maar de vraag of er binnen afzienbare tijd betere testmethoden zullen worden ontwikkeld of beproefd. Andere screeningsmethoden Als coloscopie de gouden standaard is, waarom wordt dan niet direct voor dit onderzoek gekozen bij dikkedarmkankerscreening? In een aantal landen, waaronder de VS en Duitsland, wordt dit immers geadviseerd! Er zijn een aantal belangrijke nadelen aan deze vorm van screening verbonden. In de eerste plaats is endoscopisch onderzoek belastend, waardoor het maar niet lukt om meer dan 20 tot 30% van de uitgenodigde personen te laten deelnemen. 3,4,18,20-23 In de tweede plaats is het een duur onderzoek. Als de Nederlandse bevolking tussen 50 en 75 jaar hiervoor zou worden uitgenodigd, gaat dat, uitgaande van bestaande tarieven, tenminste 600 miljoen euro kosten. Bovendien ontstaat er een enorm capaciteitsprobleem. Wie moeten de meer dan 1,3 miljoen verwachte screeningsscopieën gaan uitvoeren? Momenteel worden in alle Nederlandse ziekenhuizen, bij een reeds bestaand tekort aan endoscopisten, jaarlijks in totaal ongeveer endoscopieën uitgevoerd, waarbij ook de gastroscopieën zijn meegeteld. Het opleiden van nurse endoscopists kan uitkomst bieden, maar de vraag is hoeveel dat er moeten zijn en of dit kosteneffectief is. 24 Daarnaast zijn coloscopieën niet ongevaarlijk. In de leeftijdscategorie van jaar wordt 1 op de 610 coloscopieën gecompliceerd door bloedingen, 1 op de 1190 door perforaties en 1 op de personen overlijdt binnen 30 dagen na het onderzoek. De kans hierop is vooral groter na poliepectomie en bij onervaren endoscopisten. 25 In vergelijking met een coloscopie op basis van een positieve ifobt wordt met ongerichte coloscopiescreening tien keer minder vaak darmkanker gevonden en worden ongeveer vijf keer minder vaak voorstadia ontdekt. Bij alle andere mensen wordt dan de coloscopie onnodig uitgevoerd. Dit alles overziend is primaire endoscopiescreening geen goede optie voor bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Een andere optie is screening door middel van CT (virtuele coloscopie; figuur 4). Van deze methode is aangetoond dat 90% van de grote poliepen (>10 mm) wordt opgespoord. 26 Hoewel darmvoorbereiding noodzakelijk blijft, zal virtuele colonoscopie als minder belastend worden ervaren dan echte coloscopie, waardoor er waarschijnlijk meer personen deel zullen nemen aan deze vorm van screening. Het onderzoek blijft betrekkelijk kostbaar, neemt tijd in beslag (20 minuten onderzoekstijd en 10 minuten beoordelingstijd) en over opbrengst en betrouwbaarheid bij kleinere adenomen en vlakkere laesies zijn de meningen nog verdeeld. 27,28 Daarbij moeten alle mensen bij wie laesies worden gevonden alsnog een echte coloscopie ondergaan. Andere potentiële problemen zijn stralingsbelasting en de betekenis van afwijkingen die buiten de dikke darm worden gevonden. Er moet dus nog veel onderzoek worden gedaan voordat een goed oordeel kan worden gevormd over de waarde van deze screeningsmethode. Daarom is ook virtuele coloscopie niet erg geschikt als primair onderzoeksmiddel bij bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Door de opkomst van de moleculaire biologie en de kennis over genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan dikkedarmkanker is er veel interesse ontstaan in DNAdiagnostiek van de ontlasting als screeningsinstrument voor het opsporen van dikkedarmkanker. Verschillende genen, waaronder k-ras, TP53, APC, P13KCA, BRAF, MSI, CIMP en L-DNA zijn daarbij onderzocht. Met behulp van DNA-panels, gericht op de detectie van genoemde genen, kan momenteel tot 51,6% van de prevalente dikkedarmcarcinomen worden opgespoord. 29 Dit is dus niet beter dan met de veel eenvoudiger uit te voeren en goedkopere ifobt OCSensor. Er zullen dus betere en goedkopere DNA-testen moeten worden ontwikkeld en onderzocht, wil deze methode een kans van slagen krij- BSL - BIJ - 041

10 42 Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum gen. De eerste tien jaar zijn die niet te verwachten. Verwachtingen Momenteel is een commissie van de Gezondheidsraad actief die de minister medio 2009 zal adviseren over invoering van dikkedarmkankerscreening in Nederland. Op grond van dit advies zal de minister vermoedelijk snel daarna een besluit nemen. Op basis van bovenstaande gegevens is een positief advies waarschijnlijk, waarbij dikkedarmkankerscreening dan vermoedelijk geleidelijk in ons land zal worden ingevoerd, gebruikmakend van een (semi)kwantitatieve immunologische FOBT als primaire screeningstest. 11 Inmiddels is berekend dat screening met behulp van de OCSensor-test kosteneffectiever is dan screenen met behulp van de bestaande Hemoccult-test en zelfs dan niet screenen. Over een periode van tien jaar bespaart een landelijk screeningsprogramma waarbij slechts een keer getest wordt met de ifobt in de bevolkingsgroep tussen 50 en 75 jaar 220 miljoen euro en resulteert dit in gewonnen levensjaren ten opzichte van niet screenen. Voor screening met gfobt bedraagt de winst ongeveer 200 miljoen euro en worden levensjaren gewonnen. 30 In figuur 5 zijn de verschillende screeningsmethoden nog eens met elkaar vergeleken. De kosten verbonden aan het uitnodigen en testen bedragen zowel voor de gfobt als ifobt ongeveer 20 euro per uitnodiging, voor de 1000 number needed to screen (linker Y-as) number needed to scope (rechter Y-as) number needed to screen number needed to scope 50 0 G-FOBT I-FOBT(50 ng/ml) Coloscopie Sigmoidoscopie 0 Figuur 5 Aantal personen dat moet worden gescreend om één patiënt met darmkanker te ontdekken ( number needed to screen ) en het aantal personen dat moet worden gescopieerd om één persoon met darmkanker te ontdekken ( number needed to scope ). BSL - BIJ - 042

11 Bevolkingsonderzoek naar darmkanker 43 coloscopie en sigmoïdoscopie ongeveer 5 euro per uitnodiging. De kosten voor een coloscopie bedragen momenteel minimaal 445 euro en voor een sigmoïdoscopie minimaal 385 euro ( Sigmoïdoscopiescreening leidt uiteindelijk tot meer scopieën dan coloscopiescreening, omdat bij personen bij wie adenomen worden gevonden in het bereik van de sigmoïdoscoop alsnog een coloscopie moet worden verricht vanwege een verhoogde kans op aanwezigheid van relevante afwijkingen in het rechterdeel van de dikke darm. Omdat na een positieve ifobt de opbrengst aan gevonden dikkedarmcarcinomen en gevorderde voorstadia hoog is in alle 5-jaars cohorten tussen 50 en 75 jaar en het moeilijk zal zijn leeftijdsgrenzen voor screening later aan te passen, lijkt screening van de leeftijdsgroep van 50 tot 75 jaar voor de hand te liggen. 10 Er moet nog nagedacht worden over aanpassing van de drempelwaarde van de ifobt aan de hand van kosteneffectiviteit en capaciteit. Belangrijke andere vragen die nog resteren, zijn: moet de ifobt herhaald worden? Zo ja, hoe vaak en met welk interval? Kan de deelnamebereidheid worden verhoogd door de huisarts bij het uitnodigen te betrekken? 31 Moeten alle personen bij wie voorstadia van darmkanker zijn verwijderd volgens landelijke richtlijnen in een endoscopisch surveillanceprogramma komen of kunnen zij deel blijven nemen aan herhaald ifobt-screenen? En worden voorstadia met het grootste risico om uit te groeien tot kanker voldoende opgespoord met de test om het vóórkomen van darmkanker op den duur te verlagen? Literatuur 1 Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol 2007;18: Huppe D, Hartmann H, Felten G, Kemen M, Tannapfel A, Gillessen A, et al. [Effectiveness of screening colonoscopy in a community-based study]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2008; 46(2): Segnan N, Senore C, Andreoni B, Azzoni A, Bisanti L, Cardelli A, et al. Comparing attendance and detection rate of colonoscopy with sigmoidoscopy and FIT for colorectal cancer screening. Gastroenterology 2007;132(7): Khalid-de Bakker C, Jonkers D, Hameeteman W, Masclee A, Stockbrügger R. Primary colonoscopy screening for colorectal cancer in a workplacebased community: first results of participation and acceptance. Abstractboek NVGE 2007(2): Betes M, Munoz-Navas MA, Duque JM, Angos R, Macias E, Subtil JC, et al. Use of colonoscopy as a primary screening test for colorectal cancer in average risk people. Am J Gastroenterol 2003; 98(12): Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, Polkowski M, Pachlewski J, Orlowska J, et al. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006;355(18): Terhaar sive Droste JS, Craanen ME, Hulst RWM van der, Bartelsman JF, Bezemer PD, Cappendijk KR, et al. Diagnostic yield of colorectal neoplasia in daily clinical practice: consequences for future colorectal cancer screening? Abstractboek NVGE 2008(1): Balkom BA van, Goedhard JG, Bievre MA de, Bakker CM, Deursen CTBM van, Rijken J, et al. Direct access colonoscopy for general practitioners in the Netherlands is feasible and has a high diagnostic yield. Abstractboek NVGE 2006(1): Rossum LG van, Rijn AF van, Munster IP van, Jansen JB, Fockens P, Laheij RJ, Dekker E. Earlier stages of colorectal cancer detected with immunochemical faecal occult blood tests. Neth J Med 2009;67: Rossum LG van, Rijn AF van, Laheij RJ, Oijen MG van, Fockens P, Krieken HH van, et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology 2008;135(1): Epub 2008 Mar Visser M de, Ballegooijen M van, Bloemers SM, Deventer SJ van, Jansen JB, Jespersen J, et al. Report on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cell Oncol 2005;27(1): Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med 1993;328(19): Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood scree- BSL - BIJ - 043

12 44 Prof. dr. J.B.M.J. Jansen, dr. R.J.F. Laheij en dr. L.G.M. van Rossum ning for colorectal cancer. Lancet 1996;348(9040): Faivre J, Tazi MA, El Mrini T, Lejeune C, Benhamiche AM, Dassonville F. Faecal occult blood screening and reduction of colorectal cancer mortality: a case-control study. Br J Cancer 1999;79(3-4): Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, Tazi MA, Lamour J, Gerard D, et al. Reduction in colorectal cancer mortality by fecal occult blood screening in a French controlled study. Gastroenterology 2004; 126(7): Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jorgensen OD, Sondergaard O. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996;348(9040): Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology 2005;129(2): Hol L, Leerdam ME van, Ballegooijen M van, Vuuren AJ van, Reijerink JCI, Togt ACM van der, et al. Screening for colorectal cancer; randomized trial comparing two different forms of faecal occult blood testing and sigmoidoscopy. Gut 2008;57(Supplement):1. 19 Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal findings. N Engl J Med 2000;343(3): Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian Colorectal Cancer Prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up in age groups years. Scand J Gastroenterol 2003;38(6): Weissfeld JL, Schoen RE, Pinsky PF, Bresalier RS, Church T, Yurgalevitch S, et al. Flexible sigmoidoscopy in the PLCO cancer screening trial: results from the baseline screening examination of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(13): AtkinWS,CookCF,CuzickJ,EdwardsR,Nothhover JMA, Wardle J. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet 2002;359(9314): Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, Langmark F, Majak BM, Vatn MH. Population-based surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer. Telemark Polyp Study I. Scand J Gastroenterol 1999;34(4): Richardson G, Bloor K, Williams J, Russell I, Durai D, Cheung WY, Farrin A, Coulton S. Costeffectiveness of nurse delivered endoscopy: Findings from randomised multi-institution nurse endoscopy trials (MINuET). BMJ 2009;338: Rabeneck L, Paszat LF, Hilsden RJ, Saskin R, Leddin D, Grunfeld E, et al. Bleeding and perforation after outpatient colonoscopy and their risk factors in usual clinical practice. Gastroenterology 2008;135(6): , 906 e1. 26 Johnson CD, Chen MH, Toledano AY, Heiken JP, Dachman A, Kuo MD, et al. Accuracy of CT colonography for detection of large adenomas and cancers. N Engl J Med 2008;359(12): Fletcher RH. Colorectal cancer screening on stronger footing. N Engl J Med 2008;359(12): Rockey DC, Gupta S. Accuracy of CT colonography for colorectal cancer screening. N Engl J Med 2008;359(26):2842; author reply Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Turnbull BA, Ross ME. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med 2004;351(26): Rossum LGM van, Rijn AF van, Adang EMM, Oijen MGH van, Laheij RJF, Fockens P, et al. Immunochemical faecal occult blood testing is more cost-effective than guaiac faecal occult blood testing and no screening in colorectal cancer screening when implementing randomised controlled data according to intention to screen. Gut 2008;57(Suppl):1. 31 Rossum LGM van, Oijen MGH van, Schuurmans J, Verbeek ALM, Laheij RJF, Jansen JBMJ. Two samples for immunochemical fecal occult blood tests in screening for colorectal cancer: implementation and participation. Abstractboek NVGE 2009(1): Richardson G, Bloor K, Williams J, Russell I, Durai D, Cheung WY, Farrin A, Coulton S. Costeffectiveness of nurse delivered endoscopy: Findings from randomised multi-institution nurse endoscopy trials (MINuET). BMJ 2009;338:270. BSL - BIJ - 044