Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker

Transcriptie

1 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker

2

3 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stand van zaken juni 2008: projecten, expert meeting en literatuurstudie Redactie T. Bakkenist M. van den Berg Dit is een gezamenlijke uitgave van RIVM en ZonMw.

4 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stand van zaken juni 2008: projecten, expert meeting en literatuurstudie Een publicatie van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu en ZonMw RIVM Postbus BA Bilthoven ZonMw Postbus AE Den Haag Contact RIVM: M. van den Berg Centrum Volksgezondheid Toekomst Verkenningen matthijs.van.den.berg.vtv@rivm.nl Contact ZonMw: T. Bakkenist Preventie bakkenist@zonmw.nl Vormgeving en opmaak Jaap Wolters, Studio RIVM Foto omslag: Hollandse Hoogte Auteursrecht voorbehouden 2008 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven en ZonMw, Den Haag Aan de totstandkoming van deze uitgave is de uiterste zorg besteed. Voor informatie die nochtans onvolledig of onjuist is opgenomen, aanvaarden redactie, auteurs en uitgever geen aansprakelijkheid. Voor eventuele verbeteringen van de opgenomen gegevens houden zij zich gaarne aanbevolen. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze opgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevens bestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgevers. 4

5 Inhoud Inhoudsopgave Voorwoord 7 Deel Inleiding 11 2 ZonMw-projecten FOBT fecaal occult bloed test FOBT DNA-testen CT colonografie FOBT en Sigmoidoscopie 19 3 Verslag expertmeeting Expertbijeenkomst landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker 21 4 ZonMw-projecten Risicoprofilering FOBT CT-colonografie Colonoscopie 31 Deel 2 33 Literatuuronderzoek naar methoden voor dikkedarmkankerscreening 35 5 Inleiding 37 6 Methode 41 7 Endoscopie Colonoscopie Sigmoïdoscopie 49 8 Colonografie CT-colonografie MR-colonografie 57 9 Biomarkers Ontlasting Bloed Kosteneffectiviteit Deelname Conclusies 87 Bijlage 1 91 Bijlage 2 93 Referenties Tot slot 107 5

6 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 6

7 Voorwoord Voorwoord Het invoeren van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker is al langere tijd onderwerp van discussie en onderzoek. Hoe kan het het beste uitgevoerd worden zodat dikkedarmkanker zo vroeg mogelijk wordt opgespoord en behandeld met als einddoel: minder mensen overlijden aan dikkedarmkanker? Begin 2005 heeft een consensus meeting plaatsgevonden waarin binnen- en buitenlandse experts met verschillende achtergrond tot een afbakening van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker zijn gekomen. Tevens is toen door de aanwezigen een onderzoeksagenda opgesteld voor de korte en langere termijn. Verschillende onderzoeksprojecten zijn daarna gestart met subsidie van ZonMw. Gezien de vele ontwikkelingen is op 10 januari 2008 een expertbijeenkomst georganiseerd om een nieuwe stand van zaken op te maken en de onderzoeksagenda bij te stellen. Dit vormde de aanleiding tot dit boek. Doel van dit boek is een overzicht te geven van de huidige stand van zaken van het onderzoek en de onderzoeksresultaten van screenen op dikkedarmkanker. In deel 1 worden de door ZonMw gefinancierde onderzoeksprojecten naar dikkedarmkankerscreening kort beschreven. Tevens is hierin het verslag van de expertbijeenkomst opgenomen. Voor deze bijeenkomst is door het RIVM literatuuronderzoek uitgevoerd naar de stand van de wetenschap op dit gebied. De resultaten van dit onderzoek vormen deel 2. Vanuit ZonMw werkten Margreet Bloemers, Marieke Breden, Marten Dooper, Karien Vissers en Tonnie Bakkenist mee. Vanuit het RIVM werkten Paul van Gils, Henk van Kranen, Hans van Oers, Ardine de Wit en Matthijs van den Berg mee. 7

8 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 8

9 Deel 1 Deel 1 Beschrijving ZonMw-projecten en verslag van ZonMw-expertbijeenkomst Contact: T. Bakkenist ZonMw Preventie bakkenist@zonmw.nl 9

10 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 10

11 Inleiding 1 1 Inleiding Bijna mensen per jaar krijgen de diagnose dikkedarmkanker te horen (cijfers 2003). Deze vorm van kanker is daarmee één van de meest voorkomende vormen in Nederland. In 2005 overleden mensen aan deze ziekte, ongeveer evenveel mannen als vrouwen. Vroege opsporing van dikkedarmkanker en voorlopers hiervan (poliepen) kan de sterfte verminderen, maar deze vindt op dit moment alleen plaats onder mensen met een verhoogd risico op dikkedarmkanker. Sinds 2005 wordt er gewerkt aan de voorbereiding voor de invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker. In dat jaar vond een consensusbijeenkomst plaats waarin een onderzoeksagenda is vastgesteld. Op 10 januari 2008 is in een volgende bijeenkomst met experts bij ZonMw de koers bijgesteld. Resultaten van projecten die door ZonMw zijn gefinancierd vormen een belangrijke input voor het opzetten en uitvoeren van de screening. Op basis van deze resultaten zal het ministerie van VWS een besluit nemen, na advies van de Gezondheidsraad in 2009, over het al dan niet landelijk invoeren van het bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. Voor de screening van dikkedarmkanker bestaan verschillende onderzoeksmethoden: de op dit moment gebruikelijke fecaal occult bloed test (FOBT): guaiac feces occult bloed test (gfobt) en de immunochemische feces occult bloed test (ifobt) methoden die berusten op het meten van biomarkers in feces of bloed (DNA, RNA of eiwit) beeldvormende technieken (CT colonografie) endoscopische onderzoeksmethoden (colonoscopie en sigmoïdoscopie) De eisen die aan testmethoden voor een bevolkingsonderzoek gesteld worden zijn: betrouwbaarheid hoge specificiteit en sensitiviteit gemakkelijk uitvoerbaar zo weinig mogelijk belastend voor de te screenen personen goede prijs-kwaliteit verhouding. De meest gebruikte methode om grote poliepen en tumoren op te sporen is de fecaal occult bloed test (FOBT). Een darmtumor laat vaak kleine, onzichtbare hoeveelheden (occult) bloed in de ontlasting achter, die met deze test zijn aan te tonen. Dit is nu nog de enige bewezen kosteneffectieve fecestest die toepasbaar is in een bevolkingsonderzoek. Het voordeel van de test is dat hij eenvoudig, niet invasief en goedkoop is. Een belangrijk probleem van FOBT-screening is echter dat bij meer dan de helft van de mensen, waarbij geen poliepen of kanker aanwezig zijn, deze test toch positief is (foutpositief). Mensendie de uitslag verhoogde kans op dikkedarmkanker krijgen, moeten een colonoscopie ondergaan. De uitslag leidt tot ongerustheid bij de geteste personen en tot onnodige ongerustheid bij fout-positief geteste personen die bovendien een invasief onderzoek moeten ondergaan. Tevens kan een dergelijk invasief onderzoek de bereid- 11

12 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker heid tot deelname aan onderzoek in de toekomst verminderen. Ook leidt het tot een hoger en in feite onnodig gebruik van de colonoscopiecapaciteit. Een ander nadeel is dat niet alle poliepen/tumoren bloeden en dus ook niet ontdekt worden met deze test (fout-negatief). Het is dan ook nog niet duidelijk wat de optimale screeningsmethode voor dikkedarmkanker in Nederland zal worden. Andere technieken zullen mogelijk de rol van de FOBT-screening overnemen. Momenteel worden verschillende screeningstesten verder onderzocht op hun (kosten)effectiviteit en bruikbaarheid in een bevolkingsonderzoek. 12

13 ZonMw-projecten 2 2 ZonMw-projecten Binnen het Preventieprogramma van ZonMw zijn in de afgelopen jaren projecten gehonoreerd op het gebied van dikkedarmkanker. Hieronder volgt een beschrijving van de projecten waarin de verschillende testmethoden onderzocht worden. 2.1 FOBT fecaal occult bloed test Implementation of Colorectal Cancer Screening with FOBT in the Netherlands Dr. RJ.F. Laheij, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Gastro-enterologie Start , 2 jaar: Afgesloten met eindverslag De inzet van FOBT Voor FOBT is gekozen als methode van eerste keuze voor gebruik in een landelijk bevolkingsonderzoek tijdens de consensusbijeenkomst in Dit is ook de enige screeningsmethode waarvan gerandomiseerd onderzoek sterftereductie heeft aangetoond. Onderzoek Het onderzoek betreft een haalbaarheidsstudie naar dikkedarmkankerscreening met fecaal occult bloedtesten. Twee manieren van bepalen van bloed in de ontlasting worden naast elkaar getest. Hierbij is de kwalitatieve Hemoccult test (gfobt) gerandomiseerd vergeleken met een (semi)kwantitatieve immunologische test, de OCsensor (ifobt). De fabrikant adviseert een afkappunt van 100ng/ml, maar de onderzoekers besloten voor 50ng/ml. Doel Doel van het onderzoek is welke van de twee testen, gfobt en ifobt, de beste resultaten geven qua testkarakteristieken en acceptatie door de deelnemers aan het bevolkingsonderzoek. Uitvoering In de regio Amsterdam zijn en in de regio Nijmegen willekeurige personen in het leeftijdscohort jaar benaderd om aan deze studie mee te doen. Participatie In totaal stuurde de helft (53%; van uitgenodigde mensen) een gebruikte test terug. Vrouwen en ouderen participeerden significant vaker dan mannen. Voor mannen kwam de participatie nooit boven de 50%. Resultaten van de FOBT s In Amsterdam waren 2.8% van de gfobts positief en in Nijmegen 2.1% (ns). Van de ifobts was bij afkappunt 50ng/ml 8.0% in Amsterdam positief en 9.0% in Nijmegen (ns). In totaal waren 2.4% van de gfobt s positief en 8.5% van de ifobt s bij afkappunt 50ng/ml en 5.5% 13

14 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker bij 100ng/ml. Het percentage positieve uitslagen tussen gfobt en ifobt was significant verschillend voor beide afkappunten. Personen met een positieve testuitslag (positieven) werden uitgenodigd voor een gesprek over de consequenties van deze uitslag en om de colonoscopie af te spreken. Zowel in Amsterdam als Nijmegen, zag bijna 17% alsnog af van de colonoscopie. Bij 78% van de personen met een positieve g of ifobt werden 1 of meer polipeuze afwijkingen gevonden bij colonoscopie. De verschillen waren niet statistisch significant voor de gevonden poliep-, gevorderd adenoom- en carcinoompercentages bij gfobt positieven dan wel ifobt positieven bij 100ng/ml en 50ng/ml. Geschiktheid De deelnamebereidheid voor de ifobt blijkt hoger te zijn dan voor de gfobt (60% versus 47%). De ifobt is gebruiksvriendelijker omdat er maar eenmaal een ontlastingmonster hoeft te worden verzameld en het niet nodig is dieetmaatregelen te nemen. De ifobt levert vaker werkelijk positieve uitslagen op dan de gfobt (5.5 % versus 2,4%). Resultaten Het aantal polipeuze afwijkingen stijgt geleidelijk, zoals verwacht, met toenemende leeftijd. Een FOBT in de jongste leeftijdsgroep blijkt al een hoge voorspellende waarde te hebben voor de te traceren afwijkingen. De positief voorspellende waarden verschillen niet zoveel voor dikkedarmkanker en voorstadia daarvan tussen de verschillende leeftijdsgroepen. Met de ifobt worden meer mensen met carcinomen of adenomen gevonden over alle leeftijdsgroepen en beide geslachten dan met de gfobt. Verder valt op, dat bij vrouwen veel minder carcinomen en adenomen worden gevonden dan bij mannen. Complicaties bij de colonoscopie van in totaal 533 personen Nijmegen: 1 persoon 24 uur opgenomen voor nabloeding; 1 persoon 24 uur geobserveerd vanwege pijnklachten na poliepectomie (verwijdering poliep); 1 persoon geopereerd vanwege ernstige nabloeding uit een niet volledig verwijderde poliep. Amsterdam: 1 patiënt opgenomen ter observatie; 1 nabloeding na poliepectomie zonder opname; 1 keer scopie gestopt vanwege pijn. Dikkedarmkanker classificatie Op basis van de TNM-classificatie konden de tumoren ingedeeld worden. Bij 74 patiënten werd stadium 0 vastgesteld en kon op 1 na de afwijking endoscopisch verwijderd worden. 14

15 ZonMw-projecten 2 Vijfjaarsoverleving Op basis van de gegevens over de diverse stadia van dikkedarmkanker waarvan de vijfjaarsoverleving bekend is, kon de verwachte vijfjaarsoverleving van de 41 bij colonoscopie ontdekte personen met kanker berekend worden. Deze bedraagt 77%. De geschatte vijfjaarsoverleving voor de personen met dikkedarmkanker bedraagt voor de gfobt 61% (n = 11) en voor de ifobt 82% (n = 28) (b. 10). Hoewel dit verschil net niet significant (p = 0.07) is, achten de onderzoekers het toch waarschijnlijk dat met behulp van de ifobt dikkedarmkanker vroeger kan worden ontdekt. Conclusies De bij de screening ontdekte dikkedarmkanker wordt in een vroeger stadium ontdekt dan dikkedarmkanker op basis van symptomen. Dit doet de overlevingskans toenemen en maakt de kans dat deze patiënten een behandeling met dure cytostatica moeten ondergaan kleiner. Het lijkt erop dat dit meer opgaat voor de met ifobt dan met gfobt ontdekte dikkedarmkanker. Bij screening wordt een groot aantal voorstadia van dikkedarmkanker gevonden, die endoscopisch kunnen worden verwijderd, waardoor op den duur de incidentie van dikkedarmkanker zal afnemen. Als gebruik gemaakt gaat worden van een fecale occult bloed test als screeningsinstrument heeft de OCsensor belangrijke voordelen boven de Hemoccult. De deelnamebereidheid is significant hoger en de test is significant vaker werkelijk positief. Een belangrijk voordeel van de ifobt is bovendien dat de test (semi)kwantitatief is, hetgeen inhoudt dat met de drempelwaarde geschoven kan worden al naar gelang de behoeftes in de samenleving. 2.2 FOBT Implementation of population screening for colorectal cancer by repeated fecal occult blood test in the Netherlands. Dr. E. Dekker, AMC Start , 2 jaar Inzet van tweejaarlijkse FOBT Van de huidige verkrijgbare testen is FOBT de enige waarvan de effectiviteit in gerandomiseerd gecontroleerd klinische trials is gedocumenteerd. Onderzoek Een tweejaarlijkse FOBT kan resulteren in een cumulatieve opbrengst vergelijkbaar met het screenen met meer gevoelige testen, die minder vaak worden uitgevoerd. De meeste internationale richtlijnen over FOBT-gebaseerde screening bevelen een tweejaarlijkse test aan. De waarde van een screeningsprogramma hangt niet alleen af van de efficiëntie maar ook van de participatiegraad. Tweejaarlijkse screening is alleen uitvoerbaar als de participatiegraad niet substantieel afneemt gedurende opeenvolgende onderzoeksrondes. 15

16 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Uitvoering en participatie Onderzocht wordt de implementatie van herhaalde FOBT. De studie bouwt voort op het eerste implementatie-onderzoek naar FOBT-screening in de Amsterdamse regio die bijna is afgerond. Dezelfde personen in de leeftijd van 50 tot 74 jaar die voor de eerste screening geselecteerd waren, komen in aanmerking. Deze groep zal bestaan uit deelnemers die niet deelnamen aan de eerste ronde, zij die negatief uit de FOBTest kwamen en zij die positief getest zijn maar een colonoscopie weigerden. Positieve FOBT-deelnemers die een colonoscopie hebben ondergaan, worden uitgesloten omdat zij aan de huidige gouden standaard zijn onderworpen. De genoemde groep zal twee jaar na de eerste uitnodiging weer een uitnodiging ontvangen voor deelname aan een FOBT-screening. Voor deze studie zal gebruik worden gemaakt van de ifobt (OCSensor). Als er sprake is van een positief testresultaat zal er verwezen worden voor colonoscopie. Geschiktheid en te verwachten resultaten Het voornaamste onderzoeksresultaat van deze studie draait om de deelnemersparticipatie van de tweede ronde. Voor en na de testresultaten zullen de bevindingen van patiënten gemeten worden. De belangrijkste aspecten hierbij zijn de mening over de herhaalde FOBT, het begrip van de testresultaten, de mogelijkheid om een keuze te maken op basis van goede informatie en de voorkeur voor de screeningsmethode. Verder zullen de resultaten van het op basis van het tweejaarlijkse FOBT uitgevoerde screeningsprogramma ingevoerd worden in een kosteneffectiviteitsanalyse. De uitkomsten hieruit zullen naar verwachting een evidence-based vergelijking van de verschillende FOBT-strategieën voor dikkedarmkankerscreening in Nederland mogelijk maken wat betreft uitvoerbaarheid en kosteneffectiviteit. 2.3 DNA-testen Improving FOBT based colorectal cancer screening by faeces DNA testing: Copy number and promoter methylation profiling of faeces derived DNA for secondary prevention of colorectal cancer Prof. dr. G.A. Meijer VUMC Start , 4 jaar Een manier om fecestesten te verbeteren is het testen op DNA (afkomstig van tumoren) in plaats van bloed in feces. Onderzoek Bestaande commerciële DNA-testen voor feces laten veelbelovende resultaten zien, maar verdere verbetering is noodzakelijk. Nadelen van de huidige DNA-testen zijn dat alleen een beperkt aantal genen zijn getest, dat het testen veel nauwkeurigheid vereist en dat het duur is. Met het oog op mogelijke toekomstige (10 tot 15 jaar) vervanging van FOBT als screeningsinstrument hebben multi-biologische variabelen, getest op feces, inclusief DNA- 16

17 ZonMw-projecten 2 methylering (verlies van functie) en andere DNA-veranderingen, onderzoeksprioriteit. Nieuwe testen zouden vergeleken moeten worden met screening door alleen FOBT. Doel De inzet van de huidige studie is om te onderzoeken of testen waarbij DNA geïsoleerd wordt uit feces, gebruikt kunnen worden voor het verbeteren van de, op basis van FOBT gebaseerde, screening. Geschiktheid Recent zijn enkele aanvullende genetische veranderingen, die geassocieerd worden met hoog-risico vlakke adenomen en dikkedarmtumoren geïdentificeerd. Het doel is daarom een feces DNA test te ontwikkelen op basis van deze veranderingen, gebruik makend van MLPA om amplificaties aan te tonen en MSP om methylering van tumor suppressor genen aan te tonen. Verder zijn er procedures ontwikkeld om te komen tot een specifieke en gevoelige moleculaire screeningtest voor dikkedarmkanker die ook minder hoge kosten met zich zal meebrengen dan bestaande, commerciële testen. Plan van aanpak 1. Selectie en ontwikkelen van MLPA probes en MSP primers; 2. Testen van deze markers in weefselmonsters van vlakke adenomen; 3. Prospectief testen van deze markers op DNA uit feces van individuen met en zonder vlakke adenomen. Te verwachten resultaten Het is de bedoeling dat dit project een gevoelige biologische test voor vlakke adenomen zal opleveren die kan worden gebruikt ter verbetering van op FOBT gebaseerde dikkedarmkankerscreening. De uiteindelijke validatie van deze test, met inbegrip van de voorspellende waarde, zal kunnen worden getest in de context van het bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker. 2.4 CT colonografie CT-colonography (virtual colonoscopy) as triage technique in fecal occult blood test screening for prevention of colorectal cancer Prof. dr. J. Stoker, AMC Start , 2 jaar Computertomografie of CT-scan kan ingezet worden bij de screening van dikkedarmkanker en wel als CT colonografie. Onderzoek Het onderzoek richt zich op de vraag of CT colonografie geschikt is als triage-instrument bij patiënten met een positieve FOBT. De techniek heeft de potentie in zich om het hoge aantal fout-positieve resultaten te reduceren en daarmee het aantal onnodige colonoscopieën die het gevolg ervan zijn. 17

18 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Tot nu toe is CT colonografie nog niet bestudeerd in FOBT-positief bevonden deelnemers met specifiek ziektevoorkomen en -spectrum, maar alleen nog bij mensen met een verhoogd risico. Doel Deze studie richt zich op het onderzoeken van testkarakteristieken, acceptatie en efficiëntie van CT colonografie met beperkte darmvoorbereiding in FOBT positief bevonden deelnemers. De resultaten zullen vergeleken worden met colonoscopie-bevindingen, die als referentiestandaard gelden. Geschiktheid CT colonografie zal alleen geschikt zijn als de gevoeligheid goed is en NPV hoog, in combinatie met een goede deelnemersacceptatie. Die acceptatie hangt onder meer samen met: - CT colonografie versus colonoscopie Een gegeven (uit Europese studies) is dat CT colonografie als onderzoekstechniek meer geaccepteerd wordt dan colonoscopie. Voorwaarden zijn het gebruik van een beperkte darmvoorbereiding en het toepassen van een lage stralingsdosis. - Darmvoorbereiding Recent is aangetoond dat CT colonografie uitgevoerd kan worden zonder uitgebreide darmvoorbereiding. Deze voorbereiding vormt de meest bezwarende factor van een colonoscopie. Alleen enkele dieetvoorschriften en oraal contrastmiddel zijn waarschijnlijk voldoende voor een CT colonografie. Verwachting: voorselectie Als CT colonografie een geschikte triagetechniek blijkt te zijn kan een scheiding worden gemaakt tussen deelnemers die geen verdere diagnostiek of behandeling nodig hebben en deelnemers met dikkedarmkanker en/of poliepen die colonoscopie en mogelijk verdere behandeling nodig hebben. De virtuele colonoscopie kan dan gebruikt worden als voorselectie, zodat alleen personen met poliepen en/of dikkedarmkanker worden verwezen voor een echte colonoscopie. Te verwachten resultaten? De resultaten van dit project zullen meer inzicht bieden in de kwaliteit van CT-colonografie met lage stralingsdosis en een beperkte darmvoorbereiding en in de acceptatie van deze methode door deelnemers aan het bevolkinsgonderzoek. 18

19 ZonMw-projecten FOBT en Sigmoidoscopie Screening for colorectal cancer in the Netherlands; a study comparing attendance and feasibility of two different forms of faecal occult blood testing and sigmoidoscopy. De CORERO-I studie. Prof. dr. E.J. Kuipers, Erasmus MC Start , 2 jaar Inzet van FOBT-testen en sigmoïdoscopie Naast de twee primaire screeningsmethoden gfobt en ifobt bestaan er andere methoden. Eén daarvan is sigmoïdoscopie, een onderzoek waarbij het laatste deel van de dikke darm (sigmoïd) invasief wordt onderzocht. Onderzoek en doel De CORERO-I studie is een gerandomiseerde studie met als primair doel de vergelijking tussen de opkomst voor de guaiac feces occult bloed test (gfobt), de immunochemische feces occult bloed test (ifobt) en sigmoïdoscopie screening. Daarnaast wordt gekeken naar de opbrengst, uitvoerbaarheid, ervaringen van deelnemers en kosteneffectiviteit van de drie verschillende screeningsmethodes. Uitvoering In de regio Rijnmond worden in totaal asymptomatische personen tussen de jaar uitgenodigd voor deelname aan één van de drie screeningsmethodes. Indien er een afwijkende test wordt gevonden (tekenen van bloed in de ontlasting middels de FOBT, of een hoogrisico adenoom of darmkanker bij de sigmoïdoscopie), worden deelnemers doorverwezen voor een colonoscopie in een ziekenhuis in de regio Rijnmond. Conclusies op grond van de eerste resultaten De twee belangrijkste voorlopige conclusies op basis van de voorlopige data zijn: Deelname aan een FOBT-screening is voldoende om te kunnen starten met een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. De ifobt heeft de hoogste deelnamegraad, is het makkelijkst uit te voeren door de deelnemer en is gemakkelijk te bepalen in het laboratorium. Sigmoïdoscopie screening is goed uitvoerbaar in Nederland. De opkomst is voldoende en de belasting voor deelnemers is acceptabel. De organisatie van deze screening is goed uitvoerbaar in gespecialiseerde centra. Voortijdige analyse laat een hoge opbrengst zien van colorectale neoplasie en geen complicaties van sigmoïdoscopie. Gebruik van de sigmoïdoscopie blijkt, ondanks de lagere deelnamebereidheid, door de hogere sensitiviteit en specificiteit uiteindelijk toch meer adenomen en tumoren op te leveren per 100 gescreende personen dan de gfobt en ifobt. De FOBT-testen moeten daarnaast eenmaal per twee jaar als primair screeningsinstrument worden ingezet, tegen de sigmoïdoscopie eens in de vijf of tien jaar. Naar verwachting zal op grond van de resultaten van de CORERO-I studie de opkomst van zowel de twee soorten FOBT als sigmoïdoscopie screening voldoende zijn om screening in 19

20 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Nederland te starten. De voorlopige resultaten laten zien dat invoering in Nederland goed uitvoerbaar is en dat gezonde personen ook participeren in een bevolkingsonderzoek. 20

21 Verslag expertmeeting 3 3 Verslag expertmeeting In februari 2005 is de (internationale) consensusbijeenkomst gehouden over ontwikkeling en implementatie van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. Terugkijkend naar de afgelopen jaren is het onduidelijk of aan deze consensus nog strikt moet worden vastgehouden gezien de ontwikkelingen in binnen- en buitenland. Verbeterde en nieuwe screeningsmethoden komen nu in beeld en wederom speelt de vraag welke ontwikkelingen het Preventieprogramma moet steunen. Daarom is besloten in januari 2008 een expertbijeenkomst te houden over de huidige stand van screeningstesten op dikkedarmkanker in een bevolkingsonderzoek. Voor deze bijeenkomst heeft het RIVM een overzicht gemaakt van de internationale literatuur (zie deel 2). 3.1 Expertbijeenkomst landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker 10 januari 2008, Den Haag In mei 2006 kondigde de toenmalige minister van VWS aan dat het mogelijk moest zijn om in 2010 te starten met een landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker. Hij baseerde zich hierbij onder andere op het in september 2004 verschenen rapport Vroege opsporing van dikkedarmkanker van KWF Kankerbestrijding en de uitkomsten van een consensusbijeenkomst in februari 2005 georganiseerd door ZonMw en KWF Kankerbestrijding. Het is de vraag of aan de toen opgestelde onderzoeksagenda nog strikt moet worden vastgehouden gezien de ontwikkelingen in de afgelopen jaren of dat een aanscherping van deze agenda moet plaatsvinden. Ook met 2010 langzaam in zicht, belegde ZonMw op 10 januari jl. opnieuw een bijeenkomst over dit onderwerp. Wat moet op de nieuwe onderzoeksagenda komen en wat moet er op korte termijn nog aan gegevens boven water komen om het landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in te kunnen voeren?, luidde vrij vertaald het thema van de bijeenkomst. Inzicht in complicaties en benodigde capaciteit voor colonoscopie bleken hoog te scoren. Het is al weer bijna drie jaar geleden dat we tot een consensus kwamen over de mogelijkheid van het invoeren van een landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker, frist dagvoorzitter prof. dr. Marianne de Visser, hoogleraar Neuromusculaire ziekten aan de UvA en vice voorzitter van de Gezondheidsraad, in haar welkomstwoord het geheugen van de ongeveer 60 aanwezigen op. Op grond van die bijeenkomst zijn diverse studies gestart om het pad te effenen voor een beslissing over invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek. Het doel van de bijeenkomst van vandaag is te inventariseren hoe ver we hier op dit moment mee zijn. Welke gegevens hebben we inmiddels? En welke gegevens ontbreken nog? Kortom, wat moet er op korte termijn onderzocht worden om de datum van 2010 te halen en wat op de wat langere termijn voor een optimale screening? 21

22 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Literatuur De aftrap om die vragen te kunnen beantwoorden komt van Henk van Kranen (RIVM). Hij bespreekt de hoofdpunten uit het rapport Literatuuronderzoek naar methoden voor dikkedarmkankerscreening dat het RIVM eind 2007 heeft opgesteld in opdracht van ZonMw. Na het geven van enige basisgegevens over dikkedarmkanker in Nederland incidentie ca , sterfte ca , zorgkosten ca. 230 miljoen euro plaatst hij de dikkedarmkankerscreening in internationaal perspectief. De meeste Europese landen zijn gestart met dikkedarmkankerscreening of treffen voorbereidingen hiertoe, aldus Van Kranen. De FOBT, fecaal occult bloed test, is hierbij de meest gebruikte methode. Nederland staat voor de uitdaging om zorgvuldig de voor- en nadelen van screening af te wegen, en tevens open te staan voor de voordelen die nieuwe screeeningstechnologieën mogelijk brengen. Waarna Van Kranen de diverse technologieën langs loopt en aan de hand van de wetenschappelijke literatuur de voor- en nadelen van iedere techniek op een rijtje zet. Zo concludeert hij dat de endoscopische onderzoeksmethoden (colonoscopie en sigmoïdoscopie) de beste sensitiviteit en specificiteit hebben. Ook is colonoscopie het meest kosteneffectief in de gehanteerde modellen. Colonoscopie kan beschouwd worden als de gouden standaard voor het opsporen van poliepen en tumoren. Nadelen van deze technieken zijn de relatief lage bereidheid tot deelname onder de bevolking (gemiddeld ca. 30% in de geraadpleegde studies) mede als gevolg van de vereiste darmvoorbereiding, het risico op complicaties in de vorm van darmperforaties en de behoefte aan voldoende ervaren scopisten. Bij sigmoïdoscopie wordt bovendien maar een beperkt deel van de darm onderzocht op afwijkingen. Ook ontbreekt voor beide methoden nog gerandomiseerd onderzoek over de sterftereductie, constateert Van Kranen. Ten aanzien van de beeldvormende technieken constateert Van Kranen onder andere dat de CT-colonografie onder optimale omstandigheden even effectief is als colonoscopie. Een heel recente studie (nog niet in het literatuuroverzicht opgenomen) over screening met CT-colonografie met uitgebreide darmvoorbereiding laat goede resultaten zien. Deze vergelijkende (niet gerandomiseerde) studie van CT-colonografie (3120 proefpersonen) en colonoscopie (3163 proefpersonen) rapporteert een vergelijkbare opbrengst voor advanced neoplasia van beide technieken (3.2% versus 3.4%). Echter de optimale omstandigheden zijn van zoveel variabelen afhankelijk dat de bevindingen in de praktijk tot nu toe sterk uiteenlopen, merkt van Kramen op. Tijdens de consensusbijeenkomst in 2005 is de FOBT als methode van eerste keuze voor gebruik in een landelijk bevolkingsonderzoek naar voren geschoven. Dit is ook de enige screeningsmethode waarvan in gerandomiseerd onderzoek sterftereductie is aangetoond. Een keuze tussen de twee verschillende vormen hiervan, gfobt en ifobt, kan momenteel op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur niet gemaakt worden, stelt Van Kranen. De matige kwaliteit van de meeste studies resulteert in een te grote spreiding van sensitiviteit en specificiteit voor poliepen en tumoren. Desondanks tekent er zich een voorkeur af voor gebruik van de ifobt onder andere op grond van de grotere deelnamebereidheid door de grotere gebruikersvriendelijkheid van de test en op grond van het kwantitatieve karakter van de test. Van de screeningsmethoden die berusten op het meten van biomarkers in feces of bloed zijn er weliswaar enkele veelbelovend, maar nog geen enkele is ver genoeg ontwikkeld en getest om nu al op grote schaal te kunnen 22

23 Verslag expertmeeting 3 worden toegepast, luidt het oordeel van Van Kranen. Hij sluit af met op te merken dat je in theorie zou verwachten dat de voorkeur van het publiek zou uitgaan naar screening met een methode die garant staat voor hoogste accuratesse, zoals de colonoscopie. Studies laten echter zien dat in de praktijk de minst invasieve methodes, zoals de FOBT, het meest in trek zijn. In de discussie die volgt, leidt deze laatste conclusie meteen tot de opmerking dat voor een uiteindelijke diagnose altijd weefsel nodig is, dus een invasieve techniek moet worden toegepast. Met dit feit dient in de voorlichting rekening te worden gehouden. Een andere deelnemer aan de bijeenkomst merkt aanvullend op dat er data moeten komen over de sterfte als gevolg van colonoscopie bij bevolkingsonderzoek. We kennen nu alleen getallen uit studiepopulaties. Vooral voor de acceptatie van screening is het van groot belang ook de sterfte bij screeningspopulaties te kennen. Want na een eerste screening met een niet invasieve techniek, bijvoorbeeld FOBT, zal bij een aanzienlijk deel van de screeningspopulatie colonoscopie toegepast worden. Dit laatste punt zal later op de dag in de voordracht van prof. Ernst Kuiper (ErasmusMC) nog met nadruk aan de orde komen. Een andere opmerking naar aanleiding van de voordracht van Van Kranen betreft het ontbreken in het overzicht van de uiteindelijke preventieve effecten ten aanzien van het optreden van dikkedarmkanker voor de diverse vormen van screening. Daar doen we het toch voor. Volgens Van Kranen viel dit buiten de opdracht van ZonMw. Bovendien zijn er hierover nog heel weinig data. Tabel Vervolgens presenteert dr. Tonnie Bakkenist (ZonMw) een tabel die op basis van de internationale literatuur voor de diverse screeningsmethoden enkele belangrijke parameters kwantificeert. Parameters/wegingsfactoren als deelnamegraad, sensitiviteit, specificiteit en kosteneffectiviteit, maar ook de risico s, de frequentie waarin de screening plaats moet vinden en welke soort capaciteit (laboratorium, laboranten, scopisten, etc) de methode vergt. Deze tabel is ingevuld op basis van internationale literatuurgegevens, legt Bakkenist uit. Waar wij nu behoefte aan hebben zijn de cijfers voor de Nederlandse situatie. Wat weten we, wat weten we (nog) niet en welk onderzoek is nodig om de ontbrekende cijfers te leveren. Dat moet een onderzoeksagenda opleveren voor de korte en de langere termijn. Pilotstudies FOBT Prof. dr. Jan Jansen (UMC St Radboud) zet aansluitend de cijfers op een rijtje uit het recente FOBT-onderzoek in Nijmegen en Amsterdam. In deze twee steden zijn naar aanleiding van de consensusbijeenkomt van 2005 pilotstudies gestart. We testen hierbij twee manieren van bepalen van bloed in de ontlasting naast elkaar. De meer kwalitatieve kleuring gfobt tegenover de immunologische, kwantitatieve FOBT, legt Jansen uit. Uit zijn voordracht wordt duidelijk dat de deelnamebereidheid voor de ifobt duidelijk hoger is dan voor de gfobt (60 procent versus 47 procent). Waarschijnlijk doordat de ifobt gebruiksvriendelijker is. Er hoeft maar eenmaal een ontlastingsmonster te worden verzameld en het is niet nodig dieetmaatregelen te nemen, verklaart Jansen. Uit de gegevens blijkt ook dat meer mensen uit de doelgroep (50 tot 70 jarigen) bereid zijn aan de screening deel te nemen als zij via hun huisarts uitgenodigd worden dan wanneer zij op basis van gegevens 23

24 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker uit de gemeentelijke basisadministratie een uitnodiging krijgen (67 procent versus 60 procent). De ifobt levert meer positieve uitslagen op dan de gfobt (5.5 procent versus 2.4 procent). Later op de dag zal prof. Gerrit Meijer (VUmc) gegevens tonen van Amsterdams onderzoek waarbij de ifobt eveneens dubbel zoveel positieve uitslagen oplevert als de gfobt (in Amsterdam zijn bij iedere deelnemer aan het onderzoek beide testen uitgevoerd). Uit het feit dat onder de positief getesten bij de aansluitende colonoscopie procentueel evenveel adenoma s en tumoren zijn gevonden, mag geconcludeerd worden dat de grotere kans op een positieve uitslag met de ifobt niet berust op meer foutpositieven. De positief voorspellende waarde van de ifobt neemt toe als het afkappunt voor de testuitslag hoger wordt gesteld. Bij een vergelijkbare positief voorspellende waarde als bij de gfobt vindt je echter met de ifobt wel ongeveer dubbel zoveel adenoma s en tumoren. En bij het gebruik van de ifobt als primaire vorm van screening ligt het aantal colonoscopieën met een factor tien lager dan wanneer colonoscopie gebruikt wordt als primaire screeningstechniek, breekt Jansen een lans voor de ifobt. In de discussie die volgt wordt duidelijk dat de kosten voor de ifobt momenteel 3 tot 4 euro bedragen. Ook komt de vraag aan de orde hoe bij het uitnodigen van deelnemers aan de screening om moet worden gegaan met het feit dat er na een positieve FOBT een colonoscopie moet plaatsvinden. Te sterke nadruk hierop schrikt mogelijk potentiële deelnemers aan de screening af; te weinig nadruk schept verkeerde verwachtingen. De deelnamebereidheid hangt sterk samen met de benadering van de potentiële deelnemers, stelt een van de aanwezigen. De manier waarop je die benadering aanpakt, werkt vervolgens door in de kosten en uiteindelijk de kosteneffectiviteit van de screening. Acceptatie colonoscopie Inhakend op het punt van de acceptatie van colonoscopie als methode van screening presenteert dr Daisy Jonkers (AzM/Universiteit Maastricht) na Jansens voordracht spontaan enige voorlopige gegevens van de studie die hierover wordt verricht in Maastricht onder werknemers van vier grote bedrijven. De eerste resultaten betroffen de werknemers van het azm van 50 jaar en ouder.van de 1090 mensen die tot nu toe zijn uitgenodigd voor deelname, toonde 44 procent zich positief en bleek bijna 40 procent daadwerkelijk bereid een colonoscopie te ondergaan. Bijna iedereen (97,3%) bleek na afloop bereid in de toekomst nogmaals een scopie te laten verrichten. De darmvoorbereiding werd door drie keer meer mensen belastend genoemd dan de scopie zelf (77,8 tegen 28,2%). Naast de colonoscopie is in deze studie ook een FOBT gedaan, is een uitgebreide vragenlijst afgenomen mbt demografische kenmerken, medische voorgeschiedenis en risicofactoren en zijn op gestandaardiseerde wijze bloed en ontlasting verzameld voor moleculaire en eiwitmarkers welke dan vergeleken kunnen worden t.o.v de colonoscopie als standaard. Andere markers Prof. dr. Gerrit Meijer laat vervolgens zijn licht schijnen over screeningsmethoden voor dikkedarmkanker die gebaseerd zijn op DNA. Daarin bevestigt hij in grote lijnen de conclusies uit het rapport van het RIVM. De proof of principle is voor diverse methoden geleverd, maar het ontbreekt nog aan validering op grote schaal. Dat geldt zowel voor technieken die DNA (of RNA en/of eiwit) meten in feces als technieken die gebaseerd zijn op metingen in bloed. Er is nu vooral behoefte aan gegevens uit grote series. Daarbij is 24

25 Verslag expertmeeting 3 het van belang dat in die series diverse methoden parallel getest worden om een goede vergelijking te kunnen maken. Dergelijke grote series kunnen wellicht geleverd worden in de op stapel staande DeCoDe (Decrease Colorectal cancer Death) studie, een groot opgezette studie waarin vijf academische ziekenhuizen samenwerken met industriële partners in de context van CTMM (Center for Translational Molecular Medicine). Als deze studie wordt gehonoreerd door het CTMM komt er op het gebied van de infrastructuur al veel op gang, stelt Meijer. In de discussie die volgt, komt naar voren dat het nodig is een eventueel landelijk bevolkingsonderzoek nu al zodanig op te zetten dat testen gebaseerd op DNA gemakkelijk ingevoerd kunnen worden zodra zij hun waarde hebben bewezen. Minder straling nodig bij colonografie Dr. Jaap Stoker (AMC) gaat in zijn bespreking van het toepassen van CT-colonografie als methode van screening in op twee nadelen die in het RIVM-rapport genoemd worden bij deze techniek: de stralingsbelasting en het vinden van afwijkingen buiten de darm. Bij de gebruikelijke stralingsdosis van 10,2 msv voorspellen de modellen het ontstaan van één fatale tumor per 4000 tot 8000 deelnemers aan de screening. Echter, de stralingsdosis bij screening kan een factor tien omlaag zonder veel verlies aan kwaliteit van de screening, laat Stoker op grond van eigen bevindingen zien. Dat verlaagt het risico van de stralingsbelasting tot één fatale tumor op tot deelnemers. Ter vergelijking, een vrouw die in haar leven tien maal een mammogram laat maken, ontvangt een totale stralingsdosis van 4,8 m Sv, plaatst Stoker de getallen in een context. Ten aanzien van de zogeheten extra colonic findings, het vinden van afwijkingen buiten de darm bij de colonografie, stelt Stoker dat het maar de vraag is of je die als een nadeel of een voordeel van de techniek wilt zien. Je kunt in ieder geval stellen dat hoe lager de stralingsdosis is die bij de screening wordt gebruikt, des te kleiner de kans is op extra colonic findings. Stoker toont zich vervolgens optimistisch ten aanzien van de benodigde capaciteit voor het uitvoeren van CT-colonografie bij een landelijk bevolkingsonderzoek. CT-faciliteiten zouden hiervoor in het weekeinde gebruikt kunnen worden. Ook is het mogelijk dat er, in analogie met de borstkankerscreening, mobiele CT-units worden ingezet. Wat betreft de infrastructuur voor het dataverkeer kan daarbij mogelijk worden meegelift op de reeds bestaande infrastructuur van de borstkankerscreening. Als onderwerpen waarvoor nog nader onderzoek nodig is, noemt Stoker de omvang van de poliep en het aantal waarbij verder ingrijpen gewenst is, de bereidheid van de doelgroep tot deelname aan colonografie en de invloed van een meer beperkte darmvoorbereiding op de opbrengt van de screening. Sigmoïdoscopie levert meeste besparing op Prof. Ernst Kuipers presenteert vervolgens gegevens uit het Rotterdamse Corero-onderzoek dat inmiddels 14 maanden loopt. Hierin worden uiteindelijk deelnemers verdeeld over drie primaire screeningsmethoden: gfobt, ifobt en sigmoïdoscopie. De organisatie van de sigmoïdoscopie is bij ons zo opgezet dat we 24 sigmo s per dagdeel kunnen uitvoeren, meldt Kuipers betreffende de capaciteit van het onderzoek. Uit de getallen tot nu toe blijkt dat gebruik van de sigmoïdoscopie, ondanks de lagere deelnamebereidheid, door de hogere sensitiviteit en specificiteit uiteindelijk toch meer adenomen en tumoren oplevert per 100 gescreende personen dan de gfobt of ifobt. Kuipers waarschuwt er 25

26 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker bovendien voor dat bij het inzetten van de FOBT (eenmaal per twee jaar) als primair screeningsinstrument er uiteindelijk drie- tot zesmaal zoveel colonoscopieën moeten worden verricht als bij gebruik van de sigmoïdoscopie (eens in de vijf of tien jaar) als primair screeningsinstrument het geval zal zijn. Screening op basis van FOBT is een verkapte vorm van screening op basis van colonoscopie, aldus Kuipers. Modelberekeningen laten zien dat sigmoïdoscopie als eerste vorm van screening de grootste besparing oplevert in termen van kosten uitgegeven aan screening en behandeling van dikkedarmkanker. In de discussie die op Kuipers voordracht volgt, komt met name de vraag naar de deelnamebereidheid aan primaire screening via sigmoïdoscopie aan de orde. Kuipers stelt dat de deelnamegraad in Rotterdam (35 procent) hem al reuze meevalt. Zodra er meer awareness bij de Nederlandse bevolking ontstaat over dikkedarmkanker zal de deelnamebereidheid verder stijgen, verwacht ik. Daarbij licht Kuipers toe dat de voorlichting in de Corero trial verliep via herhaalde mailing en informatie-folders, een telefonische informatie-dienst, en een website. Daarnaast werden de huisartsen in de betreffende regio allen tevoren bezocht en zowel met een presentatie als schriftelijk van informatie voorzien. Hetzelfde gebeurde met de betrokken specialisten in de regionale ziekenhuizen. Tevens werd er via locale nieuwsmedia en de gemeentelijke websites aandacht aan de studie gegeven. De zaal sluit hierbij aan met het onderstrepen van het belang van goede voorlichting over de screening, en de zin van verder onderzoek op dit terrein. De kwaliteit van de voorlichting is immers van grote invloed op de deelnamegraad, wordt opgemerkt. Modelleren Als laatste spreker wijdt dr. Marjolein van Ballegooijen (ErasmusMC) de aanwezigen in in de finesses van het modelleren van screeningsprogramma s. Voor de (effecten van) screening op dikkedarmkanker gebruikt zij het simuleringsmodel MISCAN-colon. Een model is een blackbox met allemaal aannames, citeert zij de critici van het gebruik van modellen. En dat is ook zo, geeft ze hen prompt gelijk. Het is daarom van belang duidelijk te maken welke aannames er in het model zitten en op welke gegevens die aannames berusten. Een model kan nooit een vervanging vormen voor echte trials, maar wel helpen de uitkomsten van echte trials te extrapoleren naar andere situaties of omstandigheden. Waarna zij diverse aannames in MISCAN-colon bespreekt. Om het model verder te verfijnen zijn onder andere gegevens nodig over het effect van de histo- en pathologie van de adenomen en tumoren, over de eventuele invloed van regressie van tumoren en over het effect van de novo gevormde tumoren op de sterfte aan dikkedarmkanker, stelt zij vast. Maar belangrijker is dat lopende studies naar de effectiviteit van verschillende vormen van screening op dikkedarmkanker nieuwe data zullen opleveren om het model verder te kalibreren, verwacht Van Ballegooijen. Vooral wat betreft endoscopie is het met smart wachten op de eerste resultaten. Complicaties en capaciteit De bijeenkomst sluit af met een brede discussie die moet leiden tot het opstellen van een onderzoeksagenda. Leidraad hierbij vormt de tabel met parameters over de verschillende screeningsmethoden die Tonnie Bakkenist eerder op de dag heeft gepresenteerd. Per methode kan er per parameter worden aangegeven of en zo ja welk onderzoek er nog nodig is. Al snel blijken de deelnemers hierbij hun wetenschappelijke aard niet te 26

27 Verslag expertmeeting 3 verloochenen. Bijna iedere parameter kan wel nader onderzoek gebruiken. Zo laait de discussie op over wat de beste uitnodigingsstrategie is voor deelname aan screening (via huisarts of niet?); wat de opkomst zal zijn voor colonoscopie na een positieve FOBT en of het toepassen van lichte sedatie bij het uitvoeren van colonoscopie de deelname bereidheid aan colonoscopie zal bevorderen; wat de beste combinatie van testen oftewel screeningsstrategie is; wat bij het gebruik van de ifobt de ideale cut off value is (hoe lager, des te meer mensen krijgen een colonoscopie); wat de ideale leeftijdsgrenzen zijn voor deelname aan screening; of bij het bepalen van de kosten van de screening niet alleen de medische, maar ook de maatschappelijke kosten (productiviteitsverlies door werkverzuim) moeten worden doorberekend etc. Voorzitter Marianne de Visser grijpt in en stelt dat als eerste nu belangrijk is vast te stellen welke gegevens onontbeerlijk zijn om de minister van VWS op korte termijn in staat te stellen een beslissing te nemen over het al of niet starten met een vorm van landelijke screening op dikkedarmkanker. In de discussie die hierop volgt, komen al gauw twee onderwerpen bovendrijven. Er is op korte termijn behoefte aan meer inzicht in de risico s van screening. Dit spitst zich met name toe op de risico s van de colonoscopie. Immer deze techniek zal, onafhankelijk van de precieze vorm waarin het landelijk bevolkingsonderzoek zal worden gegoten, veelvuldig worden ingezet. Direct in het verlengde hiervan ligt de vraag naar meer inzicht in de benodigde capaciteit voor het doen van de colonoscopieën en richtlijnen voor de bewaking van de kwaliteit van de colonoscopieën. Verder is er op de iets langere termijn grote behoefte aan goede surrogaateindpunten voor dikkedarmkanker. Die zullen het mogelijk maken veel sneller inzicht te krijgen in de effecten van de verschillende screeningsmethoden op het ontstaan van en de sterfte aan dikkedarmkanker. Tenslotte dringen de deelnemers er op aan invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek te koppelen aan een goede centrale registratie van data en aan onderzoek naar verschillende uitnodigingsstrategieën. 27

28 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 28

29 ZonMw-projecten ZonMw-projecten 2008 Op grond van de prioriteiten die tijdens de expertbijeenkomst op 10 januari 2008 zijn opgesteld voor het onderzoek op darmkankerscreening heeft ZonMw vier subsidieaanvragen gehonoreerd. 4.1 Risicoprofilering Risk profiling for colon cancer Dr. R.A. Kraaijenhagen, NDDO Start 2008, 3 jaar In dit project wordt een risicoprofielalgorithme voor dikkedarmkanker vastgesteld en gevalideerd in een cross-sectionele colonoscopie screeningsstudie. Doel is te evalueren of een multifactoriële risicoprofilering een logische stap is om de voorselectie voor colonoscopie voor patiënten met een verhoogd risico te verfijnen. De aanvraag betreft een onderzoek onder personen tussen 50 en 75 jaar naar de opbrengst en haalbaarheid van screening op darmkanker op basis van geïntegreerde risicoprofilering. Het is bekend dat genetische predispositie en leefstijlfactoren geassocieerd zijn met een verhoogd risico op darmkanker. Er zijn negen risicofactoren voor darmkanker geselecteerd om naast een positieve ifobt test in het risicoprofiel opgenomen te worden. Het algorithme dat is ontwikkeld interpreteert de FOBT uitkomst in de context van de karateristieken van de geteste persoon. Op deze manier verwacht men een hoger percentage mensen met een adenoom/carcinoom op te sporen. Plan van aanpak De risicoprofilering is een uitbreiding van de screening, zoals die wordt toegepast in het bestaande onderzoek in de proefregio s Maastricht (cohort bestaande uit mensen werkzaam bij een groot bedrijf), Amsterdam (cohort van de FOBT studie) en Groot-Rijnmond (cohort Corero studie) naar de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland. In de proefregio s gaat het om de zogenaamde FOBT-screening. Verwacht wordt dat in deze cohorten bij ongeveer 2500 mensen de FOBT positief is. Naast het vervolgonderzoek met colonoscopie zal van deze mensen een risicoprofiel opgesteld worden. Centrale onderzoeksvraag Presteert darmkankerscreening via risicoprofilering beter dan alleen FOBT-screening? 29

30 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 4.2 FOBT Adherence of second round immunochemical FOBT screening with various intervals and diagnostic yield and adherence of one versus two-sample ifobt screening, CORERO-II Dr. M.E. van Leerdam, ErasmusMC Start 2008, 3 jaar Deze studie is een vervolg op de CORERO-I studie (zie 2.5). Verschillende studies tonen een hogere gevoeligheid van ifobt aan vergeleken met gfobt bij het opsporen van dikkedarmkankerneoplasieën. Verder is ifobt gemakkelijker in gebruik en geeft (semi)kwantitatieve resultaten. Omdat FOBT alleen bloed in de ontlasting opspoort, zijn opeenvolgende screeningsrondes noodzakelijk om het preventieve effect ervan te optimaliseren. Verschillen in interval tussen de rondes hebben echter mogelijk invloed op het aantal mensen dat mee blijft doen aan de screening. Het optimale interval is nog niet bekend. Het aantal monsters per screeningsronde is een andere belangrijke variabele. Het gebruik van twee verschillende monsters is waarschijnlijk meer gevoelig dan een enkel monster, maar de effecten op deelnamegraad en de diagnostische opbrengst zijn niet bekend. Het doel van de studie is om een tweede ronde ifobt respectievelijk na 1, 2 of 3 jaar na de eerste screeningsronde te evalueren op deelnamegraad, aantal positieve FOBT s, deelname aan colonoscopie na positieve FOBT en op detectiegraad van tumoren en adenomen. Maar ook op de organisatie van de screening: haalbaarheid, de benodigde colonscopie capaciteit en (negatieve) bij-effecten van de screening. Ook de ervaringen van de deelnemers zullen meegenomen worden zoals hoe men het ervaren heeft aan meerdere rondes mee te doen of meerdere monsters te moeten inleveren, hoe belastend het was, etc. Onderzoek naar de redenen om niet deel te nemen is tevens een belangrijk onderdeel van deze studie. De resultaten van deze studie zullen gebruikt worden om de kosten-effectiviteit van de verschillende methodes van screenen vast te stellen. 4.3 CT-colonografie CT-colonography for screening for colorectal cancer Prof. dr. J. Stoker, AMC Start 2008, 2,5 jaar Recent onderzoek heeft aangetoond dat CT-colonografie een accuraat onderzoek van de hele dikkedarm is met een opbrengst aan adenomen vergelijkbaar met dat van colonoscopie. Andere studies tonen aan dat een beperkte darmvoorbereiding met oraal contrastmiddel voldoende is. Afgezet tegen andere screeningsmethoden zoals FOBT, sigmoïdoscopie 30