Nederlandse Bijlage. behorende bij studie protocol. EuroNet-PHL-C1

Transcriptie

1 Nederlandse Bijlage behorende bij studie protocol EuroNet-PHL-C1 First international Inter-Group Study for classical Hodgkin s Lymphoma in Children and Adolescents Versie 1.1, mei 2011, zonder PIF/IC Centrale METc goedkeuring, Implementatiedatum, mei 2011

2 This DCOG protocol is for research purposes only, and should not be copied, redistributed or used for any other purpose. The procedures in this DCOG protocol are intended only for use by pediatric oncologists in a carefully structured setting and following approval by a competent research ethics committee. They may not prove to be more effective than standard treatment. The investigator responsible as mentioned in the Protocol should be consulted first before using or attempting any procedure as described in this DCOG protocol unless this procedure is already part of the standard treatment. Leden Ziektecommissie Maligne Lymfomen Dhr. Dr. A. Beishuizen, voorzitter Dhr. Dr. J.L.C.M. Loeffen Dhr. Dr. J. Zsiros Mw. Dr. J.G. de Ridder-Sluiter Mw. Dr. V. de Haas Leden Protocolcommissie M. Hodgkin Dhr. Dr. A. Beishuizen, voorzitter Mw. Dr. L.M. Ball Dhr. Dr. H. van den Berg Mw. Dr. M.C.A Bruin Dhr. Dr. J.L.C.M. Loeffen Mw. Dr. A.M. Smets Mw. Dr. W.V. Dolsma Mw. Drs. M. van Mierlo (trialbureau) Mw. Drs. A.M.J. Reedijk (trialbureau) Toehoorder Mw. L. Haveman Contactgegevens Protocolvoorzitter Dhr. Dr. A. Beishuizen, kinderoncoloog- hematoloog Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Rotterdam Tel.: a.beishuizen@erasmusmc.nl

3 Raad van Toezicht SKION Prof.dr. R. Pieters, voorzitter Dr. M.B. Bierings Prof. Dr. H.N. Caron Prof. Dr. R.M. Egeler Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. Dr. W.A. Kamps, tot Dr. E.S.J.M. de Bont, vanaf Prof. Dr. G.J.L. Kaspers Raad van Bestuur SKION Dr. J.G. de Ridder-Sluiter Laboratorium Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium Dr. E. Sonneveld, plaatsvervangend hoofd laboratorium Trialbureau Drs. J.A. Lieverst, hoofd trialbureau Drs. M. van Mierlo, trialmanager Drs. A.M.J. Reedijk, trialmanager

4 Inhoud Nederlandse Bijlage Pagina 1. Nederlandse samenvatting 5 2. Advies van Taak- en disciplinegroepen 2.1 Taakgroep Supportive Care Taakgroep Late Effecten Diagnostiek SKION laboratorium Centrale review 4.1 Logistiek centrale pathologische review Shipping form PA review Logistiek Trialbureau 5.1 Datamanagement SAE procedure Monitoring 16 Inhoudsopgave

5 1. Nederlandse samenvatting De klassieke vorm van de ziekte van Hodgkin komt het meest voor en wordt gekenmerkt door lymfklierzwellingen voornamelijk gelokaliseerd in de hals en in het mediastinum. Daarnaast hebben de patiënten in ~40% B-symptomen (nachtzweten, gewichtsverlies > 10% in de voorafgaande 6 maanden of onverklaarbare koorts). De standaard behandeling van de ziekte van Hodgkin bestaat uit chemotherapie al of niet in combinatie met radiotherapie. Bij veel patiënten worden daarmee zeer goede resultaten bereikt (overleving van > 90%), maar deze behandeling heeft ook een keerzijde in nadelige korte en lange termijn effecten. Opeenvolgende onderzoeken van de Duitse (GPOH-HD) studie groep en ook de Amerikaanse studiegroep (COG) hebben getracht deze lange-termijn bijwerkingen te verminderen door zowel dosisvermindering van cytostatica als vermindering van de radiotherapie in te voeren, doch met behoud van dezelfde goede overlevingskansen. Binnen het framework van de Europese EuroNet-PHL groep wordt dit concept verder uitgebouwd. Het EuroNet- PHL-C1 protocol is daar een voorbeeld van. Het doel van dit onderzoek is om de hoeveelheid medicatie en/ of bestraling te verminderen voor kinderen die met de huidige behandeling een overbehandeling krijgen. Deze aanpassing is afhankelijk van het effect van het eerste deel van de behandeling. De therapierespons wordt gemeten met behulp van een FDG-PET scan meting na twee chemotherapie kuren. Dit geldt voor alle drie behandel groepen, welke gedefinieerd zijn op basis van ziekte uitbreiding en de aanwezigheid van B-symptomen. Bij een goede respons kan radiotherapie achterwege blijven. In dit zelfde protocol is ook een behandelschema opgenomen voor die patiënten die een recidief of progressie van het Hodgkin lymfoom krijgen tijdens of na de behandeling. Uit eerdere studies blijkt dat duur van de eerste remissie een significant prognostische factor is. Mede afhankelijk van de eerste lijn behandeling kunnen patiënten die een vroeg recidief (binnen 1 jaar na stop therapie) of progressie van ziekte (tot drie maanden na stop therapie) hebben in aanmerking komen voor hoge dosis chemotherapie en aansluitend een autologe stamcel transplantatie. Ook in dit behandelschema zal de respons op therapie met behulp van een FDG-PET scan gemeten worden. De volgende patiënten groepen kunnen geincludeerd worden in de studie. - Kinderen jonger dan 18 jaar - met een bevestigde diagnose van klassiek Hodgkin lymfoom - Klassieke Hodgkin lymfoom patiënten met een recidief Hodgkin na eerste lijn chemotherapie. De volgende primaire en secundaire onderzoeksvariabelen/ Uitkomstmaten worden bekeken: - Event free survival (EFS). - Kan dacarbazine procarbazine vervangen als chemotherapeuticum (in een gerandomiseerd onderzoek). - Beschrijving van de uitkomstmaat na gestandaardiseerde behandelstrategie voor recidief Hodgkin lymfoom. - Is de EFS na 5 jaar van patiënten met een inadequate respons na twee kuren met radiotherapie vergelijkbaar met een verwachte EFS van 90% in alle behandel groepen? - Heeft dacarbazine in de behandelgroepen 2 en 3 een positief effect op de vruchtbaarheid? Contactpersoon Dr. A. Beishuizen, kinderarts-oncoloog, ErasmusMC/ Sophia kinderziekenhuis, Rotterdam a.beishuizen@erasmusmc.nl Nederlandse samenvatting 5 Auteur A. Beishuizen, augustus 2010

6 2.1 Taakgroep Supportive Care Basisprotocol ondersteunende maatregelen bij kinderoncologische behandeling Inleiding De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. Bij radiotherapeutische behandeling zijn het bestralingveld, volume, de dosis en de fractionering bepalend voor de noodzakelijke ondersteunende therapie. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek onderdeel van de behandeling maarmaar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Overigens wordt verwezen naar het werkboek Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie, onder redactie van W.A. Kamps, M.C. Naafs-Wilstra, A.Y.N. Schouten-van Meeteren en W.J.E. Tissing, eindredactie C.M.F. Kneepkens. Cytostaticum Potentiële bijwerking Symptomen / Therapie Anthracyclines: doxorubicine Cardiotoxiciteit echografie hartcontractiliteit voor aanvang anthracyclines echocardiografie volgens schema: Naam Max. totaal Dosis waarboven cumulatieve dosis standaard echocardiografie Dauno-/Doxorubicine (=Adriamycine) 450 mg/m mg/m 2 voor de cumulatieve doseringen van anthracyclinecombinaties zijn nog geen specifieke afspraken over standaard echocardiografie shortening fraction < 28% of > 10% reductie overweeg aanpassing / staken van anthracycline toediening Emesis Extravasatie anti-emeticum 5HT 3 -antagonist In verband met ernstige lokale necrose bij extravasatie wordt een centraal veneuze catheter aanbevolen. Koeling met ijskompressen, lokale applikatie van 99% DMSO, raadpleeg (plastisch) chirurg TG Supportive Care WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball

7 Cyclofosfamide Emesis Nefrotoxiciteit Blaasmucosaschade Extravasatie anti-emeticum 5HT 3 -antagonist maatregelen vanaf 500 mg/m 2 /kuur 1 - hyperhydratie 3 l / m 2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf cyclophosphamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste cyclophosphamide evt oraal mesna koeling met ijskompressen Dacarbazine (DTIC) Emesis Malaise Licht anti-emeticum 5HT 3 -antagonist i.c.m. dexamethason tijdens of enkele dagen na de infusie kan een griepachtig syndroom ontstaan. Z.n, paracetamol. Dacarbazine is gevoelig voor blootstelling aan licht. Alle bereide oplossingen moeten, ook tijdens de toediening, op de juiste wijze tegen de invloed van licht worden beschermd (nietlichtdoorlatende infusieset) Dexamethason / Prednison Acute reactie bij toediening als intraveneuze pulsetherapie regelmatig controle van cardiovasculaire parameters in verband met het risico op ritmestoornissen en circulatoire collaps, trage toediening kan dit risico verminderen Gedragsveranderingen informatieve uitleg aan ouders en evt kind overweeg ondersteuning door kinderpsycholoog. Overweeg lorazepam danwel largactil Metabolisme Hypertensie Gastritis Hypocortisolisme ongeremde eetlust waarvoor caloriebeperkende voedingsadviezen specifieke vetverdeling anamnestisch aandacht voor glucosurie, hyperglycemie cave en diabetes mellitus bloeddrukcontrole, zo nodig antihypertensiva mn in geval combinatie met NSAID s antacida profylaxe overwegen igv klachten: behandelindicatie omeprazol cave hydrocortison substitutie igv koorts of andere vormen van stress TG Supportive Care WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball

8 Etoposide Matig oplosbaar Allergeen Extravasatie maximaal 0,4 mg/ml concentratie controle pols, bloeddruk voor en tijdens infusie cave hypotensie of allergische reactie igv allergische reaktie > onderbreek infusie > hervat bij herstel op lagere snelheid > evt vooraf antihistaminicum, hydrocortison geen specifieke maatregelen nodig Procarbazine Emesis Werking Acute bijwerking Late bijwerking anti-emeticum 5HT 3 -antagonist alkylerend oncolyticum (werkt op DNA deling) allergische reactie, neurotoxiciteit, en interstitiele pneumonie mogelijk vervroegde menopauze Vincristine Obstipatie defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie Neuralgische (bot)pijn 1 - paracetamol 2 - toevoegen tegretol of amitryptalline (soms kort na start forse pijn in de kaken) 3. gabapentine in opbouw schema Perifere neuropathie SIADH Contra-indicatie Interactie Extravasatie ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium en vochtbalans Charcot Marie Tooth syndroom het metabolisme van vincristine kan worden verstoord door diverse medicamenten onder ander -azolen, barbituraten infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het bloedvat injecteer gebied met hyaluronidase (1 ml = 150 IE), warme kompressen op extravasatieplaats, raadpleeg (plastisch) chirurg TG Supportive Care WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball

9 Radiotherapie Emesis Postradiotherapie syndroom Zonnebrand Late complicaties indien 5 HT 3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason circa 5-6 weken na de radiotherapie kan griepachtigbeeld (hypersomnolentie, temperatuursverhoging, eetlustvermindering optreden) spontaan herstellend bestraalde huid is extra zonnebrandgevoelig: afschermen met pet, t-shirt, extra beschermingsfaktor 20+ in zonnebrandcrème na jr; verhoogde kans secundaire maligniteit, verhoogde kans op vervroegde menopauze. Algemene maatregelen Emesis indien 5 HT 3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason 10 mg/m 2 in 3 dd en toevoeging van lorazepam Pneumocysitis infektie cotrimoxazol profylaxe 3 dagen/week, 3/15 mg/kg 1dd gift op 3 aaneengesloten dagen Transfusies Infertiliteit Teratogeniciteit bestraalde bloedtransfusieprodukten bij lymfopenie < /l, semenpreservatie voorafgaand aan chemotherapie De meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen Neutropenie en koorts start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 C is Overweeg een hydrocortison stress schema indien de patient veel steroiden heeft gehad in het recente verleden. Overweeg gamma globuline substitutie op geleidde van de spiegel Potentiele problemen Vena Cava Superior Syndroom In geval van een groot mediastinaal proces kan er een Vena Cava Superior syndroom of een luchtweg obstructie optreden. Men dient vooral bij het geven van narcose bedacht te zijn op compressie van de luchtwegen. Het VCS syndroom openbaart zich door oedeem van de hals en het hoofd of een paars/rode verkleuring van het gelaat. Over het algemeen is het snel starten van de chemotherapie voldoende, waarbij men extra bedacht moet zijn op het optreden van het tumor lysis syndroom. TG Supportive Care WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball

10 2.2 Taakgroep Late effecten Richtlijnen betreffende de zorg voor 5-jaars overlevenden van Kinderkanker (Richtlijn SKION LATER) zijn vanaf eind 2009 beschikbaar via Deze richtlijnen zijn met financiële ondersteuning van ZonMw ontwikkeld in een samenwerkingsverband van de 7 kinderoncologische centra in Nederland. Op basis van de oncologische behandeling en de hiermee samenhangende potentiële late schadelijke gevolgen wordt aangegeven welke zorg deze kinderen en volwassenen minimaal nodig hebben. Voor de zorg tussen het einde van de behandeling en 5 jaar na diagnose is nog geen richtlijn beschikbaar. In afwachting van de ontwikkeling van een richtlijn voor deze periode kan voorlopig de SKION LATER richtlijn dienen als uitgangspunt voor de zorg. TG Late Effecten 10 HN Caron, LC Kremer, A Postma, JG de Ridder-Sluiter, AB Versluis Juni 2009

11 3 Diagnostiek SKION laboratorium 1) Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) Benodigd materiaal Dit betreft uitstrijkpreparaten van bloed en beenmerg. In voorkomende gevallen kan ascites- en/of pleuravocht worden ingestuurd in de (heparine-)buizen van het SKION-haemoblok. Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk naar het laboratorium van de SKION gestuurd. De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedproducten Werkwijze/Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken: Het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas. Het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45. Langzaam uitstrijken van de preparaten. Zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te liggen. Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Doel Op de uitstrijkpreparaten wordt standaard een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het classificeren van de eventueel pathologische cellen worden tevens een Sudan-Black B en een Peroxidase kleuring gedaan. Beoordeling en typering geschiedt volgens de WHO-classificatie (WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited by ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. IARC press, Lyon 2001). 2) Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") Benodigd materiaal Voor immunologisch onderzoek, op cellen in suspensie, dient te worden afgenomen: Heparine beenmerg: 2 ml-5 ml heparine bloed: 20 ml Eventueel ascites- en/of pleuravocht Werkwijze Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Deze heparinebuizen kunnen ook worden gebruikt voor verzending van pleura- en/of ascitesvocht. Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan bij kamertemperatuur. Doel Immunofenotypering in suspensie, (bloed, beenmerg, ascites- en/of pleuravocht) geschiedt op het laboratorium van de SKION in meervoudige labeling en volgens de richtlijnen van de SKML ( in een gefaseerde aanpak. De volgende markers worden in elk geval gebruikt: - Niet specifiek CD45, CD34, CD38, CD117 en HLA-DR - B-cel markers zware en lichte ketens CD10, CD19, CD20 en CD22 - T-cel markers CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD16 en CD56 - myelo-monocytaire markers CD13.33, CD14 en CD36 Diagnostiek SKION Laboratorium 11 Auteur V. de Haas Juni 2010

12 UITSLAGEN De uitslagen worden bij diagnose telefonisch en schriftelijk aan de behandelend kinderarts doorgegeven. Voor follow-up samples worden uitslagen per fax en schriftelijk doorgegeven. CHECKLIST VOOR INSTUREN MATERIAAL Patiënt telefonisch aanmelden bij het laboratorium van de SKION. Hierbij worden naam, geslacht, geboortedatum en (voorlopige) diagnose gemeld, alsmede gegevens over het afgenomen materiaal. Verzending haemoblokken en diagnosepreparaten via koerier. Aanmelding voor vervoer dient te geschieden per fax of per . => zie instructies voor verzenden materiaal SKIONwebsite: informatie BIJ DIAGNOSE: o haemoblok met 5 ml beenmerg en ml bloed t.b.v. immunofenotypering. o Preparaten, ongekleurd 6 beenmerg en 3 bloedpreparaten. o Evt ascites/pleuravocht TIJDENS BEHANDELING: o Bloed en beenmerg preparaten (minimaal 3 beenmerg- en 3 bloedpreparaten). o Haemoblok met 2 ml beenmerg en 10ml bloed. AFNAME TIJDSTIPPEN MATERIAAL TOEPASSING Diagnose Beenmerg/bloed Cytologie en immunologie Vóór elke kuur (indien sprake van BM uitbreiding initieel en tot BM negatief) Beenmerg/bloed Cytologie Bij twijfel: immunologie Diagnostiek SKION Laboratorium 12 Auteur V. de Haas Juni 2010

13 4.1 Logistiek centrale pathologische review In dit protocol wordt een centrale pathologische review uitgevoerd door het review panel van de SKION. De coördinerend review patholoog voor Hodgkin Lymfomen is Prof. dr. Ph. M. Kluin (UMCG). De regie over de logistiek is in handen van het datamanagement in het UMCG. Benodigd materiaal en informatie: - 1 HE en 10 blanco coupes, de laatste op APES gecoate glaasjes - verslag van de histologische en immunofenotypische en evt. andere relevante bevindingen. Logistiek: Het opsturen van het materiaal en documenten wordt geïnitieerd in de kliniek: - de behandelend arts verzoekt de lokale patholoog om coupes, - de lokale patholoog maakt de coupes in orde, - de lokale datamanager verzamelt materiaal en documenten zo spoedig mogelijk na diagnose. Het materiaal moet als volgt gelabeld worden: protocolnaam, initialen, geboortedatum, datum afname en type materiaal. Alles moet verstuurd worden zonder naam en adresgegevens van de patiënt. Het materiaal dient samen met een shipping form per koerier verzonden te worden naar onderstaand adres: Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderkliniek, Kinderoncologie t.a.v. Mevr. D. Muntinga, datamanager Huispostcode CA80 Hanzeplein 1 Postbus RB Groningen Een doordruk van het shipping form dient te worden verstuurd naar het SKION Trialbureau, de 2 e doordruk is voor de eigen administratie. Het materiaal voor review wordt verzonden t.a.v. Mevr. D. Muntinga. Zij verzorgt in samenwerking met het SKION Trialbureau de acquisitie, het beheer en de tijdige retournering van het materiaal naar de lokale patholoog. Na de centrale review zal de uitslag gestuurd worden aan de lokale patholoog en behandelend arts in het ziekenhuis van diagnose en aan de SKION. Prof. dr. Ph. M. Kluin is verantwoordelijk voor verslaggeving, opslag van materiaal en aanbieding van weefsel aan de (virtuele) weefselbank, die door de SKION zal worden beheerd. Centrale pathologische review 13 V. de Haas en M. v. Mierlo November 2009

14 Specimen Transmittal Form Central Pathology Review Patient identification DCOG patient ID Date of birth (dd/mm/yyyy) / / Patient initials first name, surname Gender Male Female Please send the original form with the slides to the reference pathologist. See reference list per protocol Please send a copy to SKION: Trialbureau Leyweg CJ The Hague Pathology review information Hospital at diagnosis:... Treating physician:... Protocol:... Reference Pathologist:... Date biopsy: / / (dd/mm/yyyy) Biopsy number(s):... Specimen type:... Working diagnosis: *... * Please include the complete report, including the immunophenotyping if available. Nr of pages in this shipment:. Nr of specimens in this shipment :. Remarks Contact Person Local Pathologist Phone # Date (dd/mm/yyyy) / / Shipping form Central Pathology Review v 1.0 page 1of 1

15 5. Logistiek Trialbureau 5.1 Datamanagement De gegevens van kinderen met klassiek Hodgkin Lymfoom worden verzameld op een Case Report Form (CRF). Het CRF wordt door het trialbureau van de SKION per patiënt toegestuurd naar het betreffende centrum waar patiënt(e) behandeld wordt. Daar wordt het CRF ingevuld en kan de blauwe doordruk bewaard worden in de Site-file. Het ingevulde CRF en de gele doordruk worden naar het SKION Trialbureau teruggestuurd. Hiervandaan wordt periodiek een stapel CRF s naar het KKSL trialbureau van de universiteit van Leipzig gestuurd. Eventuele validatiechecks worden via het SKION Trialbureau uitgezet naar de centra. Algemene instructies voor het invullen van een CRF: Gebruik een zwarte balpen voor het invullen, zorg voor leesbaarheid. Koptekst informatie: centrum en SKION nummer moeten op elke CRF ingevuld worden. Initialen en geboortedatum hoeft niet, ondanks dat zij wel op ieder CRF gevraagd worden. Data: noteer data met twee cijfers voor de dag, twee cijfers voor de maand, en vier cijfers voor het jaartal: DD/MM/JJJJ (b.v ). Als data onbekend zijn, geef een verklarende aantekening. Kruis de antwoorden aan in de daarvoor bestemde cirkels (O). Correcties: elke wijziging of correctie in het CRF moet in 1 lijn doorgestreept worden en gedateerd en geparafeerd. Bovendien mag dit de originele antwoorden niet maskeren. Bij een grote correctie of missende data, dient de reden hiervoor aangegeven te worden. Vertrouwelijkheid: verwijzing naar een patiënt dient te geschieden middels patiëntnummer en geboortedatum. Handtekeningen/initialen in het CRF: alle CRF pagina s moeten gereviewed en goedgekeurd worden door de onderzoeker. Al het personeel uit het datamanagementteam dat in het CRF schrijft moet zijn handtekening, paraaf en initialen zetten op een daarvoor bestemde Handtekeningen lijst (Site Personnel Signature/ Initials log) welke wordt opgeslagen in de Investigator Site File. Verdere informatie over datacollectie en CRF s wordt in specifieke instructies gegeven, welke in de Investigator Site File worden opgenomen. Stuur ingevulde CRF s naar: SKION Trialbureau, Postbus 43515, 2504 AM Den Haag Tijdschema insturen CRF s Central Review Images and Reports Required CRFs Timing Staging CT/MRI neck CT thorax (mandatory) CT/MRI abdomen CT/MRI pelvis (any with i.v. contrast) PET or PET-CT (if PET-CT only i.v. contrast of CT mandatory) Bone scan (if applicable) Abdominal Ultrasound (written scan report only) Scan reports for all imaging carried out Histopathology report S-1 (pages1 & 2) S-2, Ssu Si PR (pages1 & 2) Before or immediately after the start of OEPA chemotherapy. As soon as patient registration and patient-id (trial no.) has been issued. Logistiek Datamanagement 15 Auteur: Ardine Reedijk, juli 2010

16 Early Response Assessment Late Response Assessment CT/MRI of involved regions (if lung involvement, CT lung mandatory) PET or PET-CT Abdominal Ultrasound (written scan report only) Scan reports for all imaging carried out CT/MRI of involved regions Abdominal Ultrasound (written scan report only) Scan reports for all imaging carried out **No PET required** erai C TOXc lrai CA/CB TOXcA/B Early Response Assessment takes place immediately after early response assessment examinations are completed after 2 courses of OEPA Immediately after late response assessment imaging examinations are ready after COPP/COPDAC chemotherapy (before radiotherapy) 5.2 SAE s De definities van een adverse event en een serious adverse event staan beschreven in het protocol (Hoofdstuk 11, vanaf pagina 113). Hier worden ook adverse events beschreven welke niet als SAE gemeld hoeven te worden. In de Investigator Site File (ISF) zullen Serious Adverse Event Report Forms opgenomen zijn. In geval van een SAE, fax het SAE formulier binnen 48 uur na bekend worden van het event naar het SKION Trialbureau: Het SKION Trialbureau zal de protocol voorzitter en de internationaal coördinerende onderzoeker op de hoogte stellen (verdere details volgen in de ISF). 5.3 Monitoring Volgens Hoofdstuk 17 van het EuroNet-PHL-C1 protocol zal er vanuit SKION in de lokale centra gemonitord gaan worden. De nadruk zal hierbij komen te liggen op het checken van Informed Consents, inen exclusie criteria als ook op de efficacy en safety eindpunten. Het SKION Trialbureau zal in principe één maal per jaar gaan monitoren in de lokale centra. Een specifieke monitor manual zal gemaakt worden en deze wordt toegelicht tijdens de initiation meeting. Logistiek Datamanagement 16 Auteur: Ardine Reedijk, juli 2010