VAKB symposium Cardiovasculaire screening en risicobepaling. Wat willen we zien? Ernst Rietzschel

Transcriptie

1 VAKB symposium Cardiovasculaire screening en risicobepaling Wat willen we zien? Ernst Rietzschel Cardiologie UZ Gent FWO-Vlaanderen Primary Investigator Asklepios Study

2 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite?

3 (12/2003)

4 International Diabetes Federation Europe European Society of Hypertension European Society of General Practice/Family Medicine European Atherosclerosis Society European Heart Network European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice The Third Joint Task Force European Society of Cardiology European Association for the Study of Diabetes International Society of Behavioural Medicine

5 TOTAL CV RISK ESTIMATION...is of fundamental importance because 1. CVD is multifactorial in origin 2. Risk factors interact synergistically Age & Gender Smoking Blood Pressure Hyperlipidemia

6 Based on Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for

7 SCORE The SCORE Project The Systematic COronary Risk Evaluation Project Started in 1998 under the auspices of the European Society of Cardiology Conducted and supported by: Royal College of Surgeons in Ireland EU BIOMED II programme (Contract BMH ) National funding agencies of the component studies

8 FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Follow-up : 20j ( persoonsjaren) Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + coronaire insufficientie.

9 FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : pts ; Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal Follow-up : 20j ( persoonsjaren) Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + coronaire insufficientie.

10 FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : pts ; Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal Follow-up : 20j ( persoonsjaren) Follow-up : 2.7 miljoen persoonsjaren 7934 cardiovasculaire 5652 coronaire Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + coronaire insufficientie.

11 FRAMINGHAM vs SCORE Aantal : 5573 pts (waarvan 4% diabeten = 234 pts) Aantal : pts ; Europese cohorte studies (voor BE: BIRNH) Laag-risico ~ hoog-risico; uiteindelijk nationaal Follow-up : 20j ( persoonsjaren) Follow-up : 2.7 miljoen persoonsjaren 7934 cardiovasculaire 5652 coronaire Coronaire sterfte + niet-fataal AMI + de novo angor (41-56% events) + coronaire insufficientie. Cardiovasculaire sterfte (CVD & CHD)

12 LAAG-RISICO LANDEN

13 LAAG-RISICO LANDEN (CHOL/HDL)

14 HOOG-RISICO LANDEN

15 Framingham (ROC; intra dataset)

16 SCORE (ROC; intra dataset low risk)

17 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? SCORE > 5% = HOOG-RISICO Gecombineerde risicoalgoritmes (SCORE; Framingham) halen een AUC van 0.75 De waarde van individuele risicofactoren is (nog) beperkter. Nood aan qualifiers

18 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose

19 Atherosclerose : verloop

20 Non-laminaire flow mechanotransductie & - transcriptie permeabiliteit macromoleculen (LDL-c) LDL spiegels Laag HDL: removal LDL & afbraak geoxydeerde lipoproteinen (paraoxonase) Accumulatie ApoB lipoprot. (LDL, remnants, Lp(a)) subendotheliale matrix oxydatie (ox-ldl) EC: expressie & secretie proinflammatoire molec. Adhesie: ICAM-1, VCAM-1, PCAM-1, P- & E-selectin Chemotaxis: MCP-1, IL-8 en groeifactoren: M-CSF Recrutering, differentatie, proliferatie monocyten macrofagen, T-cel M: Expressie scavenger receptoren schuimcel SR-A, CD36-68 (~ IFN-γ, PPAR-γ, TNF-α), LOX-1 Secretie ROS, MPO, phospholipase Secretie apoe, productie TF!! Cytokines & groeifactoren SMC Presentatie antigenen (MHC-II) aan Th-cellen (digested ox-ldl, HSP-60, C. Pneum, CMV,..) SMC: Proliferatie SMC, productie EC matrix Amplifiers & onderhoud inflammatie : CD40-CD40L dyad (M-T h, EC, SMC) IL-18 amplificaties (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) Neovascularisatie (met ruptuur) SMC & macrofage death! CRP? T: inflammatoire & trofische cytokines TNF-α, IL-1β,2,4,6,8,10,12,18 IFN-γ TNF-α, IL-1β NF-κB VCAM-1 CD40-CD40L M: productie extracellulaire matrix degraderende proteasen (CD40L): Collagenase (MMP-1,8,13) Gelatinases (MMP-2,9) & stromolysin 1. Trofisme, migratie (TGF-β, VEGF, PDGF, bfgf) proliferatie <-> afbraak (IFN-γ!) fibrous cap 2. Deregulatie balans prothrombose/fibrinolyse (t-pa, TF!!, vwf, PAI-1, PAF) 3. Alteratie vaattonus (NO, EDHF, AT-II, PGI2, ET, O2 )

21 Atherosclerose : verloop

22 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient

23 Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient

24 Acuut myocardinfarct n = 250 Angiografisch 40% multipele complexe plaques

25

26

27

28

29 Pancoronaritis? Panvasculitis??

30 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden

31 Non-laminaire flow mechanotransductie & - transcriptie permeabiliteit macromoleculen (LDL-c) LDL spiegels Laag HDL: removal LDL & afbraak geoxydeerde lipoproteinen (paraoxonase) Accumulatie ApoB lipoprot. (LDL, remnants, Lp(a)) subendotheliale matrix oxydatie (ox-ldl) EC: expressie & secretie proinflammatoire molec. Adhesie: ICAM-1, VCAM-1, PCAM-1, P- & E-selectin Chemotaxis: MCP-1, IL-8 en groeifactoren: M-CSF Recrutering, differentatie, proliferatie monocyten macrofagen, T-cel M: Expressie scavenger receptoren schuimcel SR-A, CD36-68 (~ IFN-γ, PPAR-γ, TNF-α), LOX-1 Secretie ROS, MPO, phospholipase Secretie apoe, productie TF!! Cytokines & groeifactoren SMC Presentatie antigenen (MHC-II) aan Th-cellen (digested ox-ldl, HSP-60, C. Pneum, CMV,..) SMC: Proliferatie SMC, productie EC matrix Amplifiers & onderhoud inflammatie : CD40-CD40L dyad (M-T h, EC, SMC) IL-18 amplificaties (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) Neovascularisatie (met ruptuur) SMC & macrofage death! CRP? T: inflammatoire & trofische cytokines TNF-α, IL-1β,2,4,6,8,10,12,18, IFN-γ TNF-α, IL-1β NF-κB VCAM-1 CD40-CD40L M: productie extracellulaire matrix degraderende proteasen (CD40L): Collagenase (MMP-1,8,13) Gelatinases (MMP-2,9) & stromolysin 1. Trofisme, migratie (TGF-β, VEGF, PDGF, bfgf) proliferatie <-> afbraak (IFN-γ!) fibrous cap 2. Deregulatie balans prothrombose/fibrinolyse (t-pa, TF!!, vwf, PAI-1, PAF) 3. Alteratie vaattonus (NO, EDHF, AT-II, PGI2, ET, O2 )

32 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP

33 CRP 1. CRP als risicomerker

34 CRP

35 CRP

36 CRP

37 CRP 1. CRP als risicomerker 2. CRP en guidelines

38 CRP

39 CRP

40 CRP 1. CRP als risicomerker 2. CRP en guidelines 3. CRP en therapie

41 CRP

42 Post ACS (58y, 78% male) Pravastatine 40 mg (n=2063) Atorvastatine 80 mg (n=2099) Baseline Prava = Atorva Total Chol 180 mg/dl, LDL 106 mg/dl, HDL 39 mg/dl

43 CRP

44 CRP

45 CRP

46 CRP

47 CRP 1. CRP als risicomerker 2. CRP en guidelines 3. CRP en therapie 4. CRP als actor???

48

49 CRP

50 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP, IL-6

51 IL-6

52 IL-6

53 IL-6

54 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP, IL-6, Ox-LDL

55 ox-ldl

56 ox-ldl

57 ox-ldl

58 ox-ldl

59 ox-ldl

60 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine

61 Homocyst(e)ine : de evidence base

62 Homocyst(e)ine : de evidence base OR per 5 µmol/l verandering in homocysteinespiegel voor CHD en CVD

63 Homocyst(e)ine Cystathionine b-synthase deficiency Meest frekwente vorm van ernstige hyperhomocyst(e)inemie Homozygote vorm congenital homocystinuria 1 / 200,000; plasma homocyst(e)ines tot 400 µmol per liter, naast ectopia lentis, skeletalafwijkingen, mentale retardatie, thromboembolisme, en ernstige premature atherosclerosis <30j). Heterozygote vorm : veel minder uitgesproken stijging in plasma homocyst(e)inemie: 20 tot 40 µmol per liter N-5,N-10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) Thermolabiele variant van N5,N10-MTHFR door puntmutatie (C677T; Val -> Ala). Aanwezig in 5-15% algemene populatie (Ca-Q). (functioneel?; responsief aan vitaminesuppletie)

64 1. Populatiestreefdoel <= 10 µmol/l Onvoldoende plasma concentraties van de B-vitamines zijn een contribuerende factor in 2/3 der gevallen van hyperhomocysteinemie. Vitamine suppletie kan deze spiegels normaliseren, doch er zijn actueel geen bewijzen voor een daaruit voortvloeiend mortaliteit/morbiditeit effect. 2. Behandeling Stap 1 : algemeen gezonde voeding (controle na 1 mnd) Stap 2: dagelijkse toediening van multivitamine < 400 µg foliumzuur, 2 mg vitamine B6, 6 µg vitamine B12 Stap 3: Als na 1 maand geen effect & hoog-risico 1 mg foliumzuur, 25 mg vitamine B6, 0.5 mg vitamine B12 (<Vit B12 deficiency uitgesloten) 3. Interventionele evidence base?

65 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine

66 CD40-(s)CD40L Initiele trigger ox-ldl? The balance between the synthesis and breakdown of collagen, the predominant structural component of the fibrous cap, is shifted toward degradation by CD40 ligation.

67 De IL-18 amplificatieloop Mortaliteitspredictor in CAD patienten onafhankelijk van EF, IL-6 & CRP

68 LOX-1 : Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein (LDL) Receptor-1 Primaire receptor voor ox-ldl in EC (en M, VSMC) trigger CD40-CD40L EC apoptose via NF-κB

69

70 Wat willen we zien? 1. Hoe goed is de actuele risicoinschatting? Is er meer te zien? Is verder zoeken de moeite? 2. Het continuum atherosclerose/atherothrombose 3. Plaque ruptuur : de mythe van de onstabiele plaque ; de realiteit van de onstabiele patient 4. Enkele praktische voorbeelden CRP, IL-6, Ox-LDL, homocysteine atheroma is a graveyard of acellular lipid debris enrobed by a capsule of proliferated smooth muscle cells