De stelling dat ik niet aan uw uitzending wil meewerken is onjuist. Ik heb u laten weten dat ik bereid ben om

Transcriptie

1 Mevrouw H. Nietsch VARA Sumatralaan GP Hilversum Rotterdam, 22 januari 2015 Geachte Mw. Nietsch, De stelling dat ik niet aan uw uitzending wil meewerken is onjuist. Ik heb u laten weten dat ik bereid ben om uw vragen schriftelijk te beantwoorden. Op uw recente , wil ik dan ook reageren. Ook al, omdat ik het sterke vermoeden heb dat alleen tegenstanders van het gebruik van bètablokkers bij operatiepatiënten aan het woord zullen komen. Gezien de namen van de geïnterviewden die u doorgeeft is het mij wel duidelijk uit welke hoek de wind gaat waaien, dit wordt een eenzijdig verhaal. Hierdoor kan de kijker (patiënt!) zich geen goed oordeel vormen over het gebruik van bètablokkers. Verder ontgaat het mij wat Deveraux, Bangalore en Francis over mijn ontslag te melden hebben. Oversterfte in POISE De kern van de discussie is de oversterfte in de POISE trial, die niet werd gevonden in DECREASE-1 en de andere studies. In de tabel hieronder vergelijk ik het design van POISE en DECREASE-1 op hoofdlijnen.[1,2] Kenmerken POISE DECREASE-1 Type operatie Patiënten Type bètablokker Bètablokker dosering en toediening Niet-cardiale chirurgie. 41% van de patiënten onderging vasculaire chirurgie 43% van de POISE patiënten had bewezen coronaire hartziekte Metoprolol Start 2-4 uur voor de operatie met 100 mg. Vanaf 12 uur na de operatie 200 mg dagelijks. Vanaf 6 uur na de operatie kon, afhankelijk van diverse factoren 100 mg worden bijgegeven. De totale dosering metoprolol kon dus in korte tijd oplopen tot 400 mg. Dat is een heel (m.i. onverantwoord) hoge dosering. Alle (100%) patiënten ondergingen vasculaire chirurgie Alle (100%) patiënten hadden bewezen coronaire hartziekte. Bovendien hadden alle patiënten hartischemie tijdens een inspanningsproef. Bisoprolol Start 7-30 dagen voor de operatie met een dosis van 5 mg. Daarna optitreren totdat de doel-hartfrequentie van slagen/min was bereikt. Maximale dosering 10 mg/dag. De dosering van bisoprolol werd zo nodig aangepast bij patiënten die te sterk geblocked waren tijdens de inspanningsproef.

2 Zoals u ziet, zijn er grote verschillen tussen POISE en DECREASE-1 met betrekking tot patiënten, type bètablokker, dosering en toediening. De onderstaande tabel is een weergave van de resultaten zoals die gepubliceerde zijn in het POISE hoofdartikel.[1] Metoprolol Placebo OR 95%LL 95%UL p-value N % N % Patients ,00% ,00% Total mortality 129 3,09% 97 2,32% 1,34 1,03 1,75 0,03106 Cardiovascular death 75 1,80% 58 1,39% 1,30 0,92 1,84 0,13726 Non-cardiovascular death 54 1,29% 39 0,93% 1,39 0,92 2,10 0,11857 Non-fatal myocardial infarction 152 3,64% 215 5,15% 0,70 0,56 0,86 0,00084 Myocardial infarction 176 4,22% 239 5,72% 0,73 0,59 0,89 0,00161 Stroke 41 0,98% 19 0,45% 2,17 1,26 3,75 0,00536 Non-fatal stroke 27 0,65% 14 0,34% 1,94 1,01 3,70 0,04534 Fatal myocardial infarction 24 0,57% 24 0,57% 1,00 0,57 1,77 0,99801 Fatal stroke 14 0,34% 5 0,12% 2,81 1,01 7,80 0,04770 Cardiac death 61 1,46% 53 1,27% 1,15 0,80 1,67 0,44864 Cardiac death or MI 213 5,10% 268 6,42% 0,78 0,65 0,94 0,01017 Non-cardiac death 68 1,63% 44 1,05% 1,56 1,06 2,28 0,02326 Zoals u ziet, is er geen overschot aan fatal myocardial infarctions of cardiac deaths, maar wel aan non-fatal strokes, fatal strokes en non-cardiac deaths (= total mortality cardiac death). Hét probleem van POISE is een overschot aan níet-cardiale doden. Het is natuurlijk in de eerste plaats aan de POISE investigators om zich (ten opzichte van hun patiënten) te verantwoorden voor deze oversterfte. Maar ook is het in de eerste plaats aan hen om een verklaring te leveren. Dat hebben zij tot nu toe niet gedaan. Het is ook geen gemakkelijk te leggen puzzel: hoe kan het nu dat alle trials (ook POISE) een reductie laten zien van hartinfarcten, terwijl alleen POISE een verhoogd risico op (fatale) stroke laat zien? Is dat een kwestie van sloppy science of onvoldoende statistische power? Mijn stelling is dat de niet-cardiale oversterfte goeddeels te wijten is aan het design van POISE. In de eerste plaats is de selective β1- antagonist bisoprolol een veiliger middel dan metoprolol. In een serie van 44,000 geopereerde patiënten werden inderdaad 80%(!) minder strokes gevonden na bisoprolol behandeling vergeleken met minderselectieve bètablokkers, waaronder metoprolol.[3] Verder is het welhaast vrágen om cerebrale problemen als een patiënt die langdurig onder narcose is binnen 12 tot 24 uur opgeladen wordt met 400 mg metoprolol. Immers, een te lage bloeddruk tijdens de operatie kan dan niet meer door de patiënt zelf worden opgevangen middels een hartfrequentiestijging (want het hart is veel te sterk geblocked). Al in 2008 heb ik in mijn commentaar getiteld Beta-blockers in non-cardiac surgery: haemodynamic data needed aandacht voor dit probleem gevraagd en heb ik alle trialists in het veld uitgenodigd hun hemodynamische gegevens te delen.[4] Daar is Deveraux helaas niet op ingegaan. Ook ben ik hierover menigmaal met hem op congressen - daar hoort het debat thuis in gesprek geweest. Tevergeefs.

3 Kloppen de DECREASE-1 gegevens? De belangrijkste bevinding van DECREASE-1 is dat bisoprolol behandeling een vermindering geeft van ernstige cardiale complicaties bij vaatoperaties. Deze bevinding is volledig in lijn met alle andere studies, inclusief POISE. Ik begrijp daarom oprecht niet, waarom men die infarct-reductie betwijfelt. Een andere kernboodschap is dat de zorgvuldig gedoseerde bisoprolol therapie tevens véilig is: er treedt geen oversterfte op. Wanneer men wil discussiëren over overleden patiënten kan ik kort zijn: doden kan ik tellen. Is DECREASE-1 te vroeg gestopt? DECREASE-1 was de eerste gerandomiseerde studie die was opgezet in een hoogrisico populatie van vaatchirurgische patiënten. Onze hypothese was dat het geschetste bisoprolol regime zou leiden tot een vermindering van perioperatieve hartinfarcten. Bij de interim analyse bleek dat overduidelijk het geval te zijn. Tevens zagen wij statistisch significant minder overlijdens in de bisoprolol groep. Na uitgebreide discussie met onafhankelijk deskundigen vond de stuurgroep het moreel niet verantwoord om de studie voort te zetten. Studies na DECREASE-1 hebben de infarctreductie bevestigd. Betreffende de sterfte dreig ik in herhaling te vallen. Wat zegt de richtlijn? Ik verwijs naar de relevante tabellen uit de ESC richtlijnen van 2009 en 2014 betreffende bètablokker gebruik.[5,6] Zoals u ziet was er in 2009 een klasse I-C aanbeveling (om bètablokkers te continueren) voor patiënten die al bètablokkers gebruiken (voor o.a. ischemische hartziekten). Deze aanbeveling is opgewaardeerd naar I-B in 2014; kennelijk was er aanvullende evidence. Verder was er in 2009 een klasse I-B aanbeveling (om bètablokkers te starten) voor patiënten met bewezen ischemisch hartziekte en bij patiënten met myocard ischemie op basis van een stress-test. Deze aanbeveling was o.a. gebaseerd op de DECREASE-I studie. Aangezien alle DECREASE studies bij de nieuwe richtlijn buiten beschouwing zijn gelaten, is het begrijpelijk dat e.e.a. is afgewaardeerd naar IIb-B in Gezien de bevindingen in POISE, werden in 2009 een hoge dosering bètablokkers zonder titratie afgeraden (klasse III-A). Dat is in 2014 onveranderd gebleven. Verder is het titratie-schema uit 2009 (en dat goeddeels gebaseerd was op de ervaringen in DECREASE-1) ook in de nieuwe richtlijn overeind gebleven. Kortom, de lijn was en is: start ruim voor de operatie met een lage dosering, streef naar een target hartfrequentie van slagen en zorg dat de bloeddruk overeind blijft. Ik kan me hier prima in vinden. Het is van het grootste belang om te benadrukken dat patiënten die reeds bètablokkers gebruiken wegens hartziekte hiermee door moeten gaan. Dat zijn patiënten waarover de ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease zeggen: first-line treatment is indicated with beta-blockers and/or calcium channel blockers to control heart rate and symptoms (klasse IA aanbeveling).[7] Ik hoop dat u in dit opzicht zorgvuldigheid betracht ten opzichte van de kijkers (patiënten!).

4 Heeft de richtlijn patiënten schade berokkend? Uw geïnterviewden roepen op tot onderzoek naar de schade die mogelijk is aangericht als gevolg van de richtlijnen. Met alle respect, maar de 2009 en de 2014 richtlijnen raden af wat de POISE investigators hebben gedaan. Inderdaad, een hoge dosering metoprolol gestart pal voor de operatie zonder aanpassing van de dosering leidt tot oversterfte. Het volgen van de richtlijnen heeft dus juist de veiligheid voor patiënten verhoogd. Francis komt tot een absurde schatting van aantallen doden door uit te gaan van het POISE regime toegepast op alle operatie patiënten. Zijn doorrekenarij raakt daarom kant nog wal. Lüscher et al. zegt dan ook terecht: Thus, the conclusion that the ESC Guidelines could have caused thousands of deaths is based neither on the available evidence nor on the 2009 ESC Guidelines recommendations on dosage and the time of application.[8] Hoe nu verder? Patiënten moeten er op kunnen vertrouwen dat artsen altijd op individuele basis een afweging maken met betrekking tot voor- en nadelen van behandeling. Zij kunnen daarbij terugvallen op richtlijnen, die echter niet blindelings gevolgd moeten worden. Bètablokker behandelingen zijn ontworpen om operaties veiliger te maken. Dit lijkt voor het voorkomen van myocard infarcten te kloppen. Echter, de gegevens betreffende niet-cardiale sterfte (zoals beroerte) geven aan dat aanvullend onderzoek noodzakelijk is. Ik heb daar in 2008 naar aanleiding van de publicatie van POISE al een pleidooi voor gehouden.[4] Ik vind het teleurstellend te moeten constateren dat die handschoen anno 2015 nog niet is opgepakt. Wat betreft andere richtingen voor het onderzoek bij operatiepatiënten sluit ik mij aan bij het editorial van Lüscher et al.[8] Hoogachtend, Dr. Poldermans Referenties 1. POISE investigators. Eff ects of extended-release metoprolol succinate in patiënts undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Poldermans D. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high risk patiënts undergoing vascular surgery. N Engl J Med 1999;341: Ashes C. et al. Selective β1-antagonism with Bisoprolol Is Associated with Fewer Postoperative Strokes than Atenolol or Metoprolol A Single-center Cohort Study of 44,092 Consecutive Patients. Anesthesiology 2013;119:

5 4. Boersma E, Poldermans D. β blockers in non-cardiac surgery: haemodynamic data needed. Lancet 2008;372: Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Noncardiac Surgery; European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J 2009;30: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA) ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management. Eur Heart J 2014;35: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34: Lüscher TF, Gersh B, Landmesser U, Ruschitzka F. Is the panic about beta-blockers in perioperative care justified? Eur Heart J. 2014;35: