Wat is de optimale behandeling bij gemetastaseerde pancreaskanker?

Academiejaar 2015-2017 Wat is de optimale behandeling bij gemetastaseerde pancreaskanker? Ilya CARPENTIER Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2015-2017 Wat is de optimale behandeling bij gemetastaseerde pancreaskanker? Ilya CARPENTIER Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

VOORWOORD Bij de naderende tot slot komst van deze masterrscriptie wil ik graag enkele mensen bedanken. Namelijk mijn promotor prof. Dr. Simon Van Belle wil ik bedanken voor zijn bereikbaarheid en feedback. Ook wil ik een woord van dank uiten aan mijn zus, die mij geholpen heeft in het nalezen en tot stand brengen van deze masterscriptie.

INHOUDSOPGAVE 1. Abstract 1 2. Inleiding 2 2.1. Probleemstelling 2 3. Methodologie 3 4. Behandeling tot 2012 5 4.1. Evolutie 5 4.2. Fluoouracil monotherapie 5 4.3 Gemcitabine monotherapie 5 4.3.1. Gerandomiseerde studies met gemcitabine als monotherapie 6 4.3.2. Gemcitabine bij patiënten met progressie na behandeling met 5FU 7 4.3.3. Investigational New Drug Treatment van gemcitabine 8 4.3.4. Target therapie gecombineerd met gemcitabine. 9 4.4. Conclusie 10 5. Behandeling vanaf 2012 11 5.1. Evolutie 11 5.2. FOLFIRINOX 11 5.2.1. FOLFIRINOX inleiding 11 5.2.2. FOLFIRINOX fase 3 studies 11 5.3. Gemcitabine Combinatietherapie 13 5.3.1. Gemcitabine + sorafenib 13 5.3.1.1. Inleiding 13 5.3.1.2. Fase 3 studies 13 5.3.2. Gemcitabine + aflibercept 14 5.3.2.1 Inleiding 14 5.3.2.2. Fase 3 studies 14 5.3.3. Gemcitabine + nab-paclitaxel 15 5.3.3.1. Inleiding 15 5.3.3.2. Fase 3 studies 15 5.3.4. Gemcitabine en capectiabine + GV1001 18 5.3.4.1. Inleiding 18 5.3.4.2. Fase 3 studies 18 5.3.5 Gemcitabine + elpamotide 20 5.3.5.1. Inleiding 20 5.3.5.2 Fase 3 studies 20 5.3.6. Gemcitabine + ganitumab 21 5.3.6.1 Inleiding 21 5.3.6.2. Fase 3 studies 21 5.3.7. Gemcitabine + mastinib 22 5.3.7.1 Inleiding 22 5.3.7.2 fase 3 studies 22 5.3.8. Gemcitabine + rigosertib 24 5.3.8.1. Inleiding 24 5.3.8.2. Fase 3 studies 24 5.3.9. Gemcitabine + erlotinib + capecitabine 25 5.3.9.1. Inleiding 25 5.3.9.2. Fase 3 studies 25 5.4. S1, Teysuno 26 5.4.1 Inleiding 26

5.4.2. Fase 3 studies 27 5.5. Tweedelijnsbehandlelingen na éérstelijn gemcitabine therapie 28 5.5.1. OFF vs FF 28 5.5.1.1. Inleiding 28 5.5.1.2. Fase 3 studies 28 5.5.2. Irinotecan + FU en LV 29 5.5.2.1. Inleiding 29 5.5.3.2. Fase 3 studies 30 5.6. Guidelines 31 5.6.1. Eerstelijns therapie 31 5.6.2. Tweedelijnstherapie 32 6. Fase 2 studies 33 6.1. Inleiding 33 6.2. Eerstelijn studies 33 6.2.1. Gemcitabine combinatietherapie 33 6.2.1.1. Gemcitabine + bevacuzimab + 5FU 33 6.2.1.2. Gemcitabine + Nafamostat Mesilate 33 6.2.1.3. Gemcitabine + tigatuzumab 34 6.2.1.4. Gemcitabine + FOLFIRI. 3 34 6.2.1.5. Gemcitabine + ɯ-3 fish oil 35 6.2.1.6. Gemcitabine + TH-302 35 6.2.1.7. GEMOXEL 36 6.2.1.8. Docetaxel + gemcitabine + capecitabine 36 6.2.1.9. Gemcitabine + capecitabine + erlotinib + bevacuzimab 37 6.2.2. Capecitabine combinatietherapie 37 6.2.2.1. Capecitabine + nab-paclitaxel 37 6.2.2.2. Capecitabine + everolimus 38 6.2.2.3. Capecitabine + sorafenib + oxaliplatin 38 6.2.3. S1 38 6.2.4. Bevacuzimab + cetuximab 39 6.3. Tweedelijns studies 39 6.3.1. Docetaxel + oxaliplatin 39 6.3.2. FOLFIRI 40 6.3.3. Gemcitabine + S1 40 6.3.4. Nab-paclitaxel 40 6.3.5. Selumetinib + erlotinib 41 6.3.6. Capecitabine + lapatinib 41 6.3.7. Capecitabine + PHY906 42 6.3.8. Vatalinib 42 6.4. Sequentie studies 42 6.4.1. FOLFOX. 6 gevolgd door gemcitabine 42 6.5. Maintenance studies 43 6.5.1. Sunitib 43 6.6. Actieve en ongepubliceerde clinical trials 43 7. Discussie 44 8. Referenties 47 Appendix 1 a Appendix 2 c

1. ABSTRACT Doel: Pancreaskanker, de 4 de grootste oorzaak van kankersterfte, heeft weinig therapeutische mogelijkheden. Vaak wordt de diagnose van pancreaskanker pas gesteld in een gemetastaseerd stadium. Mediane overleving in dit stadium bedraagt slechts 4 à 6 maanden. Deze masterscriptie heeft een overzicht van de behandelingsopties en tracht na te gaan of er een optimale behandeling bestaat. Methodologie: Deze masterscriptie werd onderverdeeld in 3 hoofdstukken: behandeling tot 2012, behandeling vanaf 2012 en fase 2 studies. Studies werden gezocht aan de hand van PubMed, Google Scholar en ClinicalTrials.gov. Resultaten: In 1996 werd gemcitabine als standaard care geaccepteerd. Veel combinatietherapieën met gemcitabine zijn onderzocht, echter met beperkt resultaat. Slechts 1 studie, die combinatie van gemcitabine met erlotinib onderzocht, gaf een significante beperkte winst in overleving. Eind 2011 kwam er vordering in de behandeling. FOLFIRINOX toonde een significante verbetering aan in overleving in vergelijking met gemcitabine, in patiënten met een goede performance status. In 2013 werd ook aangetoond dat combinatie van gemcitabine en nab-paclitaxel in vergelijking met gemcitabine een significante langere overleving opbracht. Echter ook in een goede performance status populatie. Studies bij patiënten in een slechte algemene toestand werden niet uitgevoerd. Eén studie slaagde er in om een non-inferiority van S1 t.o.v. gemcitabine aan te tonen en zou een mogelijks alternatief kunnen vormen voor gemcitabine. In een tweedelijns setting kon aangetoond worden dat toevoeging van oxalipatin aan FF en irinotecan toevoeging aan FF, in gemcitabine refractaire patiënten, een significante winst in overleving opbracht. Een overzicht van 24 fase 2 studies die een potentieel positief effect hebben werd weergegeven. Verder onderzoek in de vorm van een fase 3 trial is nodig. Conclusie: Er bestaat geen echte optimale behandeling voor gemetastaseerde pancreaskanker. Behandeling is sterk afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt, waarbij een costbenfit analyse moet worden gemaakt. Bij patiënten in een goede algemene toestand (ECOG 1) is zowel gemcitabine/nab-paclitaxel als FOLFIRINOX aangewezen. Bij patiënten in een minder goede algemene toestand (ECOG=2) wordt gemcitabine met eventueel 1

toevoeging van erlotinib of capecitabine aanbevolen. Bij patiënten in slechte algemene toestand (ECOG 3 of 4) wordt BSC aangeraden. Als tweedelijnstherapie wordt irinotecan/ff of OFF aangeraden indien progressie onder gemcitabine bij patiënten met een ECOG 2. In geval van progressie onder een ander eerstelijns chemotherapeuticum, is het verdedigbaar afhankelijk van PS, co morbiditeit en toxiciteit onder voorgaande therapie geëvalueerd te worden om een ander eerstelijns chemotherapeuticum te krijgen. Verder onderzoek in de behandeling van gemetastaseerde pancreaskanker is aanbevolen. 2

2. INLEIDING 2.1. Probleemstelling Pancreaskanker is een maligne ziekte, gekenmerkt door ongecontroleerde celgroei van de pancreas. Deze aandoening komt voor bij 1 tot 10 personen per 10000 inwoners.(1) Dit komt overeen met ongeveer 3% van alle nieuwe vormen van kanker. De ziekte komt het vaakst voor bij patiënten tussen de 65 en 74 jaar. (2) Histologisch bestaan er veel vormen van pancreaskanker, bij 95% is de oorzaak echter te wijten aan een adenocarcinoom. (3) Pancreaskanker vormt een steeds actueler probleem. In de voorbije jaren werd pancreaskanker gekenmerkt door een continue stijgende incidentie.(3) Deze stijgende incidentie brengt een verhoogd aantal doden met zich mee omdat de prognose van pancreaskanker in de voorbije 20 jaar praktisch onveranderd gebleven is, namelijk een gemiddelde vijfjaarsoverleving die schommelt rond de 5%.(3) Een groot probleem met pancreaskanker is de snelle systemische verspreiding evenals de late diagnose. Zowel in de EU als in de Verenigde Staten wordt pancreas neoplasie als vierde grootste oorzaak genoteerd van sterfte ten gevolge van kanker.(1, 3) In de Europese Unie alleen wordt verwacht dat er in 2014, 41000 mensen aan zijn overleden.(4) De prognose van pancreaskanker is slecht, daar pancreaskanker op vele therapieën amper reageert. Chirurgische resectie is de enige potentiële curatieve behandeling voor pancreaskanker. Chirurgie is echter slechts mogelijk bij minder dan 20% van de patiënten, afhankelijk van locatie en lokale doorgroei.(3) Deze chirurgische behandeling bestaat uit een pancreatectomie en wordt aangevuld met chemotherapie. Bij tumoren die zich in een verder gevormd stadium bevinden (advanced stage), vormt chemotherapie de standaardbehandeling. Of de tumor resecteerbaar is wordt uitgemaakt of er al dan niet een tumorvrije marge kan bekomen worden bij resectie. De mediane overleving bij resectie met adjuvante chemotherapie (gemcitabine) is ongeveer 22 maanden.(3) Bij gemetastaseerd pancreascarcinoom is de prognose nog slechter, bij deze patiënten treft men een mediane overleving van 4 à 6 maanden.(5) Bij de diagnose van pancreaskanker wordt bij 60% van de gevallen al uitzaaiingen op afstand aangetroffen.(5) Deze vorm is niet geneesbaar of chirurgisch resecteerbaar, de enige behandelingsvorm momenteel is oncologische therapie aangevuld met palliatieve en ondersteunende behandeling.(3) Oncologische therapie is bijzonder onresponsief bij pancreaskanker, vandaar de nood om verder de biologische mechanismen te visualiseren en nieuwe therapiemogelijkheden te onderzoeken. De laatste jaren is de oncologische behandeling van gemetastaseerd 3

pancreaskanker sterk in opmars. Tot 2012 werd gemcitabine monotherapie als de standaardbehandeling geaccepteerd. Studies hebben echter aangetoond dat er een betere behandeling bestaat. Vanaf 2012 werd ontdekt dat FOLFIRNOX en gemcitabine +nabpaclitaxel een betere mediane overleving oplevert. Momenteel worden er volop in studies geëxperimenteerd met verschillende behandelingen om een optimale behandeling te vinden. Het doel van deze masterscriptie is om een overzicht te geven van de verschillende behandelingen, bij een gemetastaseerde pancreas adenocarcinoom, die gehanteerd werden tot op heden en de evidentie waarop die gebaseerd waren, evenals een overzicht van huidige klinische studies die zich nog in een vroege fase bevinden. En aan de hand van deze gegevens nagaan of er een ideale behandeling bestaat voor gemetastaseerde pancreaskanker. 3. METHODOLOGIE Deze literatuurstudie heeft zich toegelegd op de behandeling van gemetastaseerd pancreaskanker, specifiek op de adenocarcinoom vorm. Er werd besloten om de behandeling op te splitsen in 3 hoofdpunten, namelijk: behandeling tot 2012, behandeling vanaf 2012 en fase 2 studies. Deze indeling werd gehanteerd op basis van een belangrijke mijlpaal, in 2012, in de behandeling. Ook vanwege de recente opmars in onderzoek naar nieuwe behandelingsmethoden voor gemetastaseerd pancreaskanker, werd besloten om ook fase 2 studies aan de selectie toe te voegen. Voor het onderdeel van de behandeling tot 2012 werd besloten om enkel de meest relevante artikelen, die een statische relevante verbetering in objectieve parameters aantoonde, op te nemen in deze literatuurstudie. Gezien het opnemen van niet significante studies een te grote uitdaging zou vormen en deze studies niet relevant zijn voor het onderwerp van deze literatuurstudie. Aan de hand van de database PubMed werd gezocht naar studies, gaande over de behandeling tot 2012, over gemetastaseerd pancreaskanker. Deze artikelen werden gevonden met behulp van de volgende zoekterm: advanced pancreatic cancer + chemotherapy. Inclusiecriteria waren: studies voor 2012, randomised controlled clinical trials, statistische significante resultaten en advanced pancreatic cancer. Ook werd er via Google Scholar meta-analyses gelezen over de behandeling, om de belangrijkste studies op te nemen. Studies die gemcitabine combineerden met een platinum agens werden niet opgenomen wegens gelimiteerde evidentie. 4

Voor het onderdeel gaande over de behandeling vanaf 2012 tot nu, werd besloten om alle fase 3 studies vanaf 01/01/2012 tot 01/11/16 te bespreken. Studies werden gezocht aan de hand van database PubMed. In PubMed werd volgende zoekterm gehanteerd: pancreatic Neoplasms/drug therapy. Na filteren op artikels vanaf 01/01/2012 en fase 3 clinical trials, werden 49 resultaten behouden. Aan de hand van de sneeuwbal methode werd getracht artikels te vinden die relevant waren, maar niet gevonden werden met bovenstaande zoekterm. Na het handmatig doornemen van deze artikels werd besloten om 15 artikels te behouden. Relevantiecriteria voor behoud waren onder andere: gemetastaseerde of advanced pancreatic cancer, clinical trial, adenocarcinoom... Er werd besloten om deze 15 artikels uitgebreid te bespreken, omdat fase 3 studies voldoende evidentie geven om een behandeling te aanvaarden als eventuele standaard care. Ook behandelingsopties die geen significant verschil met de controle arm toonden in een fase 3 studie werden besproken, omdat deze studies vaak gebaseerd zijn op een fase 2 studie die wel een veel belovend effect voorspelde. Evidentie uit deze fase 3 clinical trials werd vergeleken met de huidige ESMO en ASCO guidelines. Deze guidelines werden verkregen door volgende zoekopdracht in google: ESMO guidelines pancreatic cancer en ASCO guidelines pancreatic cancer. Het laatste onderdeel zijn de fase 2 studies. Ook deze studies werden gevonden aan de hand van PubMed, met volgende zoekterm: pancreatic neoplasms/ drug therapy. Na gefilterd te hebben op fase 2 clinical trials en datum 01/01/12 werden 141 artikels gevonden. Deze zoekterm werd voor het laatst uitgevoerd op 01/11/16. Aan de hand van de sneeuwbal methode werd getracht gemiste relevante studies te vinden. Na handmatig door te nemen van deze 141 artikelen werd op basis van relevantie (gemetastaseerde of advanced pancreatic cancer) en potentieel effect 24 studies geselecteerd. Deze studies werden volgens hetzelfde sjabloon besproken. Er werd besloten om enkel studies met een mogelijks potentieel effect te bespreken omdat wegens het grote aanbod aan fase 2 studies en de beperkte omvang van deze masterscriptie er een selectie moest gebeuren, tevens zijn deze studies minder relevant voor het onderwerp. Het potentieel effect van een studie werd bepaald als zelf gerapporteerd door de auteurs van de betreffende studie. Tot slot werd met behulp van de database van ClinicalTrials.gov, aan de hand van de zoekterm metastatic pancreatic cancer, gezocht naar actieve en afgeronde clinical trials. De 36 geselecteerde studies, uit de 84 gevonden, werden geselecteerd op basis van relevantie. 5

4. BEHANDELING TOT 2012 4.1. Evolutie Bij gemetastaseerd pancreaskanker vormt chemotherapie aangevuld met de beste ondersteunende behandeling de enige behandelingsoptie, zoals eerder vermeld. Pancreaskanker werd vroeger als relatief chemotherapieresistent beschouwd. Het doel van de palliatieve chemotherapie is de symptomen zoals gewichtsverlies, asthenie, pijn, anorexie en misselijkheid, te reduceren evenals de mediane overleving te verbeteren. Ontwikkeling van chemotherapie wordt gehinderd door het feit dat patiënten met zo'n ver gevorderde ernstige aandoening chemotherapie niet goed tolereren. De pancreas is ook relatief ontoegankelijk, waardoor de monitoring van objectieve parameters moeilijk is. Voor 1996 werd 5 fluorouracil (5FU) als de standaardbehandeling gebruikt. Vanaf 1996 werd gemcitabine gebaseerde chemotherapie gebruikt als de nieuwe standaard care. 4.2. 5 fluorouracil monotherapie Vijf fluorouracil is een chemische stof uit de familie van de antimetabolieten. Antimetabolieten oefenen hun werking uit door het remmen van biochemische processen of door zich te laten inbouwen in macromoleculen en zo hun werking te blokkeren.(6) 5FU bekomt zijn cytotoxisch effect door het verkeerd inbouwen van fluor nucleotiden en inhibitie van het enzym thamydylaatsynthase.(6) Het cytotoxisch effect van 5FU maakt de chemische stof een potentiële agens voor anti metabole chemotherapie. 5 FU heeft een respons rate die in studies meestal niet meer dan 20% haalt. Meestal ligt de respons rate tussen de 0% en 19%, met een mediane overleving tussen de 4.2 en 5.5 maanden. (7) Vele andere stoffen en combinaties zijn geprobeerd maar deze bleken slechts geringe verbetering met zich mee te brengen, in vergelijking met monotherapie van 5 FU.(7) Meestal hadden deze combinaties nadelig effect door verhoogde toxiciteit voor de patiënt.(7) 4.3. Gemcitabine monotherapie Gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) is een pyrimidine nucleotide analoog dat de DNAsynthese van de cel remt. Gemcitabine wordt ingebouwd in het nucleïnezuur en hindert verdere inbouw van basen. Dit resulteert in apoptose van de cel. Ook zorgt het voor remming van de synthese van dctp, inhibitie van afbreking gemcitabine en promotie van gemcitabinefosforylatie.(8) Deze mechanismen maken gemcitabine een potentieel cytotoxine. 6

4.3.1. Gerandomiseerde studies met gemcitabine als monotherapie Howard A. Burris III et al.(7) bestudeerden het effect van 5FU in vergelijking met gemcitabine in een single blind randomised fase 3 clinical trial. 126 patiënten met pancreaskanker, in een onresecteerbare toestand, deden mee aan het onderzoek. Om de effecten van de therapie te bestuderen werd clinical benefit respons (CBR) als maatstaaf gebruikt. De primaire parameters van CBR zijn pijn (pijnscore en gebruik analgetica) en performance status (aan de hand van de Karnofsky index). Een CBR werd geobserveerd als ofwel beide primaire parameters verbeterd waren of in het geval dat er 1 van beide verbeterde terwijl de andere stabiel bleef, dit voor ten minste 4 weken. Als secundaire component werd gewicht gebruikt, in het geval dat pijn en de performance status stabiel bleven. Ook harde eindpunten zoals mediane overleving, toxiciteit en tumor respons rate werden geobserveerd. Vooraleer aan de behandeling begonnen werd werden alle patiënten 2 à 7 dagen voor de start van de therapie onderworpen aan pijnstabilisatie om beter de effecten van beide medicatie op vlak van pijn te vergelijken. 63 patiënten werden ingedeeld in de groep die behandeling met gemcitabine onderging. In de eerste cyclus kregen de patiënten gemcitabine IV 1000mg/m² eenmaal per week gedurende 7 weken, gevolgd door een week rust. Het tweede deel van de behandeling bestond uit toediening van dezelfde dosering maar dan 1 keer per week voor 3 weken, telkens gevolgd door een week rust. De andere groep van 63 patiënten onderging behandeling met 5FU 600mg/m², toegediend in hetzelfde doseringsschema als bij gemcitabine. Een verbetering in CBR werd genoteerd bij 23,8%(n=15) van de behandelde met gemcitabine in vergelijking met 4,8%(n=3) van de patiënten die behandeld werden met 5FU (p=0.0022). De nodige tijd om een positieve CBR te bekomen was 3 weken voor 5FU en 7 weken voor gemcitabine. Patiënten die behandeld werden met gemcitabine vertoonden dus een significante verbetering in hun algemeen klinische beeld. Ook op harde eindepunten vertoonde gemcitabine een positieve invloed, mediane overleving was 5.65 maanden voor gemcitabine en 4.41 maanden voor 5FU, wat een verbetering van 28% is. De 1- jaaroverleving steeg van 2% naar 18% bij gemcitabine. Bij de Tumor respons kon geen significante verbetering vastgesteld worden. Tomografisch werd vastgesteld dat zowel bij 5FU en gemcitabine de respons laag is, respectievelijk 0% en 5.4% Toxiciteit werd in beide takken van de studie relatief goed aanvaard, wat erg belangrijk is bij deze populatie. Behandeling met gemcitabine gaat wel gepaard met een licht verhoogd risico op graad III en IV-myelosuppressie hoewel deze effecten laag blijven in vergelijking met andere cytotoxines. 7

4.3.2. Gemcitabine bij patiënten met progressie na behandeling met 5FU M.L. Rothenberg et al. onderzocht samen met Burris et al., zie hoger, de potentie van gemcitabine als potentiële behandeling van Stage 3 en 4 pancreaskanker naar aanleiding van een hoopgevende fase 2 studie. In deze studie werd aangetoond dat, zelfs bij patiënten die geen objectieve veranderingen in de afname van tumorgrootte toonden, er een verbetering in de klinische symptomen van de patiënt was. Namelijk afname van subjectieve pijngewaarwording evenals objectief meetbaar gebruik van analgetica. Rothenberg et al.(8) onderzochten in hun fase 2 klinische studie of gemcitabine bij patiënten waarbij progressie van vergevorderd pancreaskanker optrad onder voorgaande behandeling van 5FU, effectief zou kunnen zijn. De eindpunten die geobserveerd werden in deze studie zijn CBR (zie hoger), mediane overleving, tumor respons, tijd tot progressie en toxiciteit. Van de 63 patiënten die deelnamen aan de studie, had 87.3% metastasen op moment van start. Deze patiënten hadden voorafgaande pijnstabilisatie doorlopen en werden daarna behandeld met gemcitabine. Deze pijnstabilisatie werd, zoals hogervermeld, uitgevoerd om te kunnen inschatten of er een stijging of daling is in het gebruik van analgetica. De hoeveelheid analgetica na de stabilisatie wordt als indicatie gebruikt. De mediane tijd tussen voorafgaande behandeling met 5FU en start behandeling gemcitabine bedroeg 4 weken. Gemcitabine werd toegediend IV gedurende 30 min in een dosis van 1000mg/m². De eerste cyclus duurde 7 weken met wekelijkse toediening. Daarna een week rust om over te gaan tot de tweede cyclus: 1 keer per week voor 3 weken, telkens gevolgd door een week rust. 27% van de 63(n=17) patiënten ondervonden een CBR tijdens de behandeling. De mediane tijd om deze CBR te bereiken is 3 weken, mediaan duurde deze CBR 14 weken (range 4-69 weken). Een mediane overleving van 3.85 maanden werd waargenomen met een 1- jaarsoverleving van 4%. Mediane tijd tot progressie van de ziekte is 2.5 maanden. Bij geen enkele van de patiënten werd een volledige tumor respons waargenomen, wel een partiële respons bij 10,5% en 29.8% was stabiel voor (ten minste) 8 weken. Toxiciteit werd ook in deze studie niet als een probleem geïdentificeerd. 11.4% ontwikkelde graad III of IV-anemie en 17.5% had nood aan rode bloedcellen-transfusie. Graad III of IVgranulocytopenie werd gezien bij 26.2% van de patiënten met slechts 1.6% graad IV. Trombocytopenie werd als niet significant beschouwd. 8

4.3.3. Investigational New Drug Treatment van gemcitabine In 1995 werd een Investigational New Drug(IND) Treatment program(9) voor gemcitabine opgestart. Het doel van een IND behandelingsprogramma is het product, voor erg zieke patiënten, zo vroeg mogelijk toegankelijk te maken voor een breed publiek. Behandeling met gemcitabine vertoonde in eerdere studies(7, 8) dat het een significante verbetering met zich meebrengt op vlak van symptomen en mediane overleving bij patiënten met gemetastaseerd pancreaskanker. Aan deze studie, die bestudeerde of gemcitabine effectief enig effect had bij pancreaskanker, deden 3032 patiënten mee. Met dit patiënten aantal vormt dit de huidige meest grootschalig studie die gemcitabine als monotherapie bestudeerd bij onresecteerbare pancreaskanker. Pancreaskanker werd in gemetastaseerde vorm aan getroffen bij 80%(n= 1989). Volgende eindpunten werden geobserveerd: disease related symptom improvement(drsi), overleving, tumor respons rate (RR), progressie en toxiciteit. DRSI komt overeen met CBR (zie hoger) alleen werd dit in deze studie retrospectief bepaald. DRSI werd toegekend indien, in vergelijking met de start, er een verbetering was in één of meer van de volgende parameters (zonder achteruitgang bij een andere parameter): pijn en/of analgetica klasse en/of Karnofsky performance status(kps). Indien alle parameters stabiel bleven kon ook een DRSI worden toegekend bij een gewichtstoename van ten miste 7%. Gemcitabine werd opnieuw gedoseerd in 2 cycli. In de eerste cyclus kregen de patiënten gemcitabine IV 1000mg/m² eenmaal per week gedurende 7 weken, gevolgd door een week rust. Het 2de deel van de behandeling bestond uit toediening van dezelfde dosering maar dan 1 keer per week voor 3 weken, telkens gevolgd door een week rust. Na 4 weken behandeling werd een DRSI geobserveerd bij 18.4% (n=455) van de patiënten. Mediane overleving (overal survival OS) bij behandelde patiënten was 4.8 maanden (95%BI, 4.5-5.1 maanden) met een 1-jaarsoverleving van 15%. De mediane tijd tot progressie (progression free survival PFS) in deze studie, was 2.7 maanden (95%BI, 2.6-2.7 maanden). Een tumor RR (partieel 10.6% en volledig 1.4%) van 12.0% (95%BI, 10.0-14.2%) werd geobserveerd. Toxiciteit door gemcitabine was mild, slechts 4.6% van de deelnemers moesten stoppen door neveneffecten. 9

4.3.4. Target therapie gecombineerd met gemcitabine. Vele studies hebben getracht om target therapie toe te passen bij pancreaskanker. Echter in tegenstelling tot bij vele andere kankers zijn de resultaten bij pancreaskanker teleurstellend.(10) De enige fase III- studie die een significant verschil aantoonde, op vlak van overleving, was de studie van Moore et. Al.(11). Deze gerandomiseerde studie toonde het verschil aan in behandeling tussen gemcitabine monotherapie en gemcitabine in combinatie met erlotinib. Aan deze double blind, placebogecontroleerde, internationale fase III-studie namen 596 patiënten deel aan. 285 werden toegewezen aan de arm die behandeling kreeg met gemcitabine en erlotinib en 284 aan gemcitabine en placebo. Deze studie had als primair hardeindpunt OS. Secundaire eindpunten zijn de volgende: PFS, RR, toxiciteit, respons tijd en HER1/EGFR-niveau. De behandeling bestond uit 2 cycli. In de eerste cyclus kregen de patiënten gemcitabine IV 1000mg/m² eenmaal per week gedurende 7 weken, gevolgd door een week rust. Het tweede deel van de behandeling bestond uit toediening van dezelfde dosering maar dan 1 keer per week voor 3 weken, telkens gevolgd door een week rust. Dit werd telkens aangevuld door ofwel 100-150mg erlotinib of 100-150mg placebo. Mediane OS bij combinatietherapie van gemcitabine met erlotinib was significant langer dan bij de controlegroep, namelijk respectievelijk 6.24 maanden en 5.91 maanden (hazard ratio van 0.82). PFS was ook significant beter bij de combinatietherapie groep dan bij de placebogroep met een geschatte hazard ratio(hr) van 0.71. 1-jaarsoverleving was niet statistisch significant verschillend met als objectieve tumor respons parameters. Ook kon er geen quality of life (QOL) verbetering aangetoond worden bij toevoeging van erlotinib. Negatieve effecten kwamen significant meer voor bij gemcitabine plus erlotinib in vergelijking met gemcitabine plus placebo. Meestal waren deze bijwerking graad 1 of 2. Bij de gemcitabine plus erlotinib groep werden werd zowel protocol gerelateerde sterfte als interstitial lung disease(ild) frequenter waargenomen (8 vs 0 overlijdens, 7 vs 1 ILD). De voornaamste bijwerking bij de toediening van erlotinib is een skin rash. Van de 282 behandelde patiënten met erlotinib kregen 102 patiënten een rash waarvan 101 een graad 2 of hoger skin rash. Het krijgen van een skin rash werd wel geassocieerd met betere survival rates. 10

4.4. Conclusie In 1996 werd aangetoond dat gemcitabine een betere behandeling was dan de toen standaard care voor gemetastaseerd pancreaskanker, namelijk het chemotherapeuticum 5FU (mediane overleving van 5.6 maanden vs 4.2). Gemcitabine vertoonde zowel op het vlak van overleving als op de kwaliteit van de overleving een beter resultaat. De 1-jaarsoverleving bij gemcitabine bedroeg 18% versus 2% bij 5FU. Ook werd er een klinisch positief effect waargenomen door een verbetering in pijn, performance status of gewicht bij 24% in vergelijking met 5%. Beide chemotherapeuticum werden door patiënten ervaren met een gelijkaardige toxiciteit. Na enkele doorslaggevende studies werd gemcitabine dan ook als standaard care geaccepteerd. Deze therapie is echter ver van ideaal. Vele studies hebben geprobeerd gemcitabine monotherapie te vergelijken met gemcitabine in combinatie met andere therapie. Deze studies omvatten onder andere: erlotinib, irinotecan, 5-FU, cisplatin, oxaliplatin en capecitabine. (3) Geen van deze studies bracht echter een significant resultaat met zich mee, met uitzondering van de toevoeging van erlotinib. Erlotinib bracht ongeveer een extra mediane overleving met zich mee van 2 weken. Echter door verhoogde toxische effecten en de skin rash, ten opzichte van het kleine overlevingseffect werd ook deze therapie niet gebruikt. Van 1996 tot 2012 vormde gemcitabine monotherapie de standaardbehandeling voor gemetastaseerd pancreaskanker. Deze therapie laat echter nog steeds veel te wensen over. 11

5. Behandeling sinds 2012 5.1. Evolutie Achttien jaar lang was gemcitabine monotherapie de eerstelijns behandeling bij gemetastaseerde pancreaskanker. Deze therapie heeft echter slechts een mediane overleving van 5.6 maanden. In die 18 jaar heeft geen enkele studie voor baanbrekende verandering in therapie gezorgd. Eind 2011 kwam daar echter verandering in. Een studie toonde aan dat FOLFIRINOX een betere behandeling vormde dan gemcitabine bij patiënten in goede algemene conditie.(12) Een tweede grote doorbraak in de behandeling was in 2013 door combinatie van gemcitabine met nab-paclitaxel.(13) In dit hoofdstuk worden alle fase 3 studies betrekkende tot hetzelfde onderwerp besproken over de behandeling van gemetastaseerde pancreaskanker, sinds 2012 tot de stopzetting van deze masterscriptie (zie methodologie). Ook wordt een vergelijking gemaakt met de huidige guidelines van de American Society of Clinical Oncology(ASCO) en de European Society for Medical Oncology (ESMO). 5.2. FOLFIRINOX 5.2.1. FOLFIRINOX inleiding FOLFIRINOX is een chemotherapie regime bestaande uit 4 verschillende chemotherapeuticum, namelijk leucovorin, FU, irinotecan en oxaliplatin. In eerdere studies werd aangetoond dat irinotecan enig effect had bij advanced pancreaskanker, evenals een synergetisch effect met oxaliplatin. Indien irinotecan toegediend werd voor leucovorin en 5FU, heeft het ook een synergetisch effect met deze betrekkende stoffen.(12) Oxaliplatin heeft enkel effect in combinatie met 5FU.(12)Deze resultaten gaven aanleiding tot het onderzoek van deze stoffen in een regime. 5.2.2. FOLFIRINOX fase 3 studies Conroy et al.(12) publiceerden in 2011 in the New England Journal of Medicine het vervolg op hun fase 2 studie. Deze fase 3 studie randomiseerde 342 chemotherapie naïeve patiënten, met gemetastaseerde pancreaskanker, onder in twee armen. De ene arm werd behandeld met FOLFIRINOX en de andere studie arm met gemcitabine. Inclusiecriteria waren onder andere: volwassen leeftijd, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance van 0 of 1 (waarbij dat 0 betekent dat de patiënt ongehinderd kan functioneren in zijn dagelijkse 12

activiteiten zoals voor disease onset en waarbij 1 betekent dat de patiënt symptomatisch, maar ambulant; in staat is lichte werkzaamheden uit te voeren) en een goede beenmerg, lever en nierfunctie. Het primaire eindpunt van deze studie is OS, secundaire eindepunten zijn QOL, veiligheid, tumor RR, en PFS. De gemcitabine studiearm kreeg 1000mg/m² in de vorm van een 30 min infuus wekelijks gedurende 7 weken, gevolgd door een week rust. Na deze week rust werd dezelfde dosering toegediend in een cyclus van 3 weken gevolgd door een week rust. FOLFIRINOX bestond uit oxaliplatin 85 mg/m², toegediend als een 2 uur infuus. Dit werd onmiddellijk gevolgd door leucovorin, 400 mg/m² als 2 uur infuus, met additie na 30 minuten van irinotecan, 180mg/m² als 90 min infuus. Het beëindigen van bovenstaand infuus werd gevolgd door een FU(400mg/m²) intraveneuze bolus, gevolgd door een continu infuus(2400mg/m²) over 46 uur. Dit regime werd 2-wekelijks herhaald. FOLFIRINOX toonde een statistisch significant effect aan in overleving, mediane OS was 11.1 maanden (95% BI, 9.0-13.1) bij de FOLFIRINOX-arm in vergelijking met 6.8 maanden (95% BI, 5.5-7.6) bij patiënten behandeld met gemcitabine. Op tijdstippen 6, 12 en 18 maanden waren 75.9%, 48.4% en 18.6% nog in leven, respectievelijk bij de FOLFIRINOX in vergelijking met 57.6%, 20.6% en 6.0%, bij gemcitabine. De onderzochte RR werd gedefinieerd als een complete respons(cr) of een partiële respons(pr), meer dan 30% regressie van laesies. RR op therapie met FOLFIRINOX was 31.6% (95% BI, 24.7-39.1), 53 patiënten met een partiële respons en 1 patiënt met een complete respons. Gemcitabine s RR lag significant lager, 9.6% (95% BI, 5.4 14.7) toonde respons op de therapie. Zestien patiënten vertoonden een PR. Stabilisatie van laesies werd bij 38.6% en 41.6% waargenomen, bij respectievelijk FOLFIRINOX en gemcitabine. Disease control rate (DCR) (som van RR en stabilisatie) lag significant hoger bij de FOLFIRINOX arm, 70.2% (95% BI, 62.7 76.9) in vergelijking met 50.9% (95% BI, 43.1 58.6) bij gemcitabine. Mediane tijd tot progressie toonde bij beide therapieën een gelijkaardige trend, bij FOLFIRINOX 5.9 maanden (95% BI, 4.9 7.1) en bij gemcitabine 3.9(95% BI, 3.1 7.1). QOL werd tweewekelijks gemonitord via European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality-of-life core questionnaire (QLQ-C30, version 3.0). Zes maanden in de studie had 31% in de FOLFIRINOX-arm een score vermindering in vergelijking met 66% bij gemcitabine (hazard ratio, 0.47; 95% BI, 0.30-0.70; P<0.001). Functionele status, dyspnoe, verlies van eetlust en constipatie vergden allemaal een statistische significantere langere tijd om te detoriëren bij FOLFIRINOX. Op vlak van diarree, insomnia en financiële instabiliteit door ziekte, kon geen significant verschil waargenomen worden. 13

Incidentie van graad 3 of 4 neutropenie, febriele neutropenie, trombocytopenie, diarree en sensoriële neuropathie waren significant hoger aanwezig in de FOLFIRINOX arm. In respons hierop werd Filgrastim toegediend bij 42.5% van de patiënten die behandeld werden met FOLFIRINOX en in 5.3% van de patiënten behandeld met gemcitabine (p<0.001). Ook graad 2 alopecie werd frequenter waargenomen bij FOLFIRINOX 11.4% versus 1.2% (p<0.001). Bij gemcitabine kwam frequenter een graad 3 of 4 gestegen alanine aminotransferase niveau voor. Ondanks de hogere incidentie van bijwerkingen, vertoonden patiënten, behandeld met FOLFIRINOX, een significante verbetering in QOL en tijd tot detoriatie van het ziekteproces. Mediane overleving werd verlengd met 4.3 maanden. FOLFIRINOX wordt dus aanbevolen als basistherapie bij patiënten in goede algemene toestand. 5.3. Gemcitabine Combinatietherapie 5.3.1. Gemcitabine + sorafenib 5.3.1.1. Inleiding Sorafenib is een multitarget kinase inhibitor van vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors (VEGFR) 2 en 3,platelet-derived growth factor (PDGF) receptor en Ras accelerated fibrosarcoma (RAF) kinase.(14) Sorafenib zou zijn potentiële werking uitvoeren door in te werken op de angiogenese van de kankercellen, door inhibitie van VEGF en PDGF, en het storen van cel proliferatie en differentiatie van het Kirsten rat sarcoma (KRAS)-Brapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)-mitogen-activatedprotein/extracellular signal-regulated kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK/ERK) pathway.(14) Gezien KRAS mutatie voorkomt bij meer dan 90% van de pancreaskanker patiënten zou het nuttig kunnen zijn om op deze mutatie therapie te richten.(3) 5.3.1.2. Fase 3 studies Een double blind randomised fase 3 placebo controlled trial om de combinatie van gemcitabine en sorafenib te evalueren werd in 2012 uitgevoerd door Gonçalves et al.(14) Aan deze studie participeerden 104 patiënten met lokaal uitgebreide of gemetastaseerde pancreaskanker. Inclusiecriteria waren: 18 jaar, ECOG score van 0 tot 2, levensverwachting > 12 maanden, minsten 1 meetbare laesie voor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0, geen voorafgaande chemotherapie (bij een uitgebreid stadium) en een goede lever, nier en beenmergfunctie. 14

Patiënten werden behandeld met gemcitabine, 1000mg/m² infuus over 30 min, wekelijks, voor 7 weken, gevolgd door 1 week rust. Daarna wekelijks 3 keer om de 4 weken. De ene arm kreeg 200mg sorafenib dagelijks, continu over het volledige studieverloop, en de ander studiearm werd behandeld met 2 comprimés placebo. Het primair eindpunt van deze studies was progression free survival (PFS). In PFS werd geen statistisch significant verschil waargenomen (P = 0.902). Mediane PFS in de gemcitabine/placebo arm was 5.7 maanden (95% BI, 3.7 7.5) in vergelijking met 3.8 maanden (95% BI, 3.1 6) in de gemcitabine/sorafenib. Ook was er geen verschil in mediane overleving. De mediane overlevingstijd bedroeg 9.2 maanden (95% BI, 7.7 11.6) en 8 maanden (95% BI, 6 10.8), respectievelijk voor de placebo en sorafenib arm. Respons rates waren vergelijkbaar, bij 23% van patiënten behandeld met gemcitabine/sorafenib en bij 19% behandeld met gemcitabine/placebo kon een objectieve RR geregistreerd worden. Ook op het gebied van QOL kon geen significant verschil waargenomen worden. Toxiciteit was vergelijkbaar in beide armen. Deze studie faalde erin om een significant verschil aan te tonen in PFS tussen gemcitabine/placebo en de combinatietherapie gemcitabine/sorafenib. Andere objectieve parameters slaagden er ook niet in om een verschil aan te tonen. Sorafenib in combinatie met gemcitabine heeft dus geen plaats in de behandeling van gemetastaseerde pancreaskanker. 5.3.2. Gemcitabine + aflibercept 5.3.2.1 Inleiding Aflibercept is een recombinante fusie proteïne met als therapeutisch doel inhibitie van VEGF.(15) VEGF medieert de angiogenese van cellen. VEGF overexepressie is vaak aanwezig en geassocieerd met een slechte prognose.(15) VEGF inhibitie zou de groei van pancreaskankercellen volgens die rationale afremmen. 5.3.2.2. Fase 3 studies Rougier et al.(15)publiceerden in 2013 een gerandomiseerde, double blind controlled fase 3 trial, met als doel om aflibercept te evalueren in patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker. Aan deze studie namen 546 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: 18 jaar oud, ECOG 2, cytologische of histologische bevestigde gemetastaseerde adenoom carcinoom van de pancreas, adequate orgaanfunctie en geen voorafgaande chemotherapie (met uitzondering van gemcitabine/capecitabine als radiosensisitief agens 3 maanden). Het 15

primair eindepunt van deze studie was OS met als secundaire eindpunten: PFS, RR en veiligheid. Patiënten kregen gemcitabine in twee cyclussen. In de eerste cyclus kregen de patiënten gemcitabine IV 1000mg/m² eenmaal per week gedurende 7 weken, gevolgd door een week rust. Het 2de deel van de behandeling bestond uit toediening van dezelfde dosering maar dan 1 keer per week voor 3 weken, telkens gevolgd door een week rust. Daarbij werd aflibercept 4mg/kg of placebo intraveneus (IV) toegediend over 1 uur om de 2 weken. Het onderzochte primaire eindpunt OS kon geen statistisch verschil aantonen tussen de twee studiearmen (p=0.2034). Mediane overleving was 6.5 maanden (95% BI, 5.6 7.9) in de aflibercept arm en 7.8 maanden (95% BI, 6.8 8.6) in de placeboarm. PFS was voor beide armen 3.7 maanden (placebo 95% BI, 3.5 4.6) (aflibercept 95% BI, 3.5 4.5). Eénjaarsoverleving voor de placeboarm was 25% (95% BI, 18 33) en 21% (95% BI, 13 28) voor de aflibercept arm. Toxiciteit was vergelijkbaar in beide armen, behalve het vaker voorkomen van hypertensie en hemorragische events bij patiënten behandeld met aflibercept. Toevoeging van aflibercept aan behandeling met gemcitabine werd algemeen goed getolereerd maar leverde geen verbetering op voor de OS van de patiënt. Angiogenese remmen in patiënten, aan de hand van toevoeging van aflibercept, aan de behandeling met gemcitabine is niet relevant. 5.3.3. Gemcitabine + nab-paclitaxel 5.3.3.1. Inleiding Nanoparticle albumin bound paclitaxel of kortweg nab-paclitaxel is een vorm van injecteerbare paclitaxel. In deze vorm is paclitaxel, een chemotherapeuticum afkomstig uit Taxus Brevifolia, gebonden aan albumine als vector.(16) Paclitaxel zorgt voor cel destructie door de normale afbraak van microtubuli tijdens de celdeling te verhinderen. 5.3.3.2. Fase 3 studies In 2013 werd een fase 3 studie gepubliceerd door Von Hoff et al.(13) om de effectiviteit van gemcitabine in combinatie met nab-paclitaxel versus gemcitabine monotherapie. 861 patiënten werden gerandomiseerd (1:1) over de 2 studiearmen. Inclusiecriteria waren: 18 jaar, KPS 70, chemotherapie naïef voor gemetastaseerde ziekte en een RECIST meetbare laesie. Het primaire eindpunt van deze studie was OS. Secundaire eindpunten waren PFS en RR. 16

De gemcitabine/nab-paclitaxel studiearm kregen een 30-40 min IV-infuus nab-paclitaxel met dosis 125mg/m², gevolgd door een gemcitabine infuus met een dosis van 1000mg/m². Deze behandeling werd toegediend op dag 1, 8 en 15 iedere 4 weken. De gemcitabine monotherapie studiearm kregen alleen een gemcitabine infuus(1000mg/m²), wekelijks voor 7 weken gevolgd door een week rust. In alle hierop volgende cyclussen werd behandeling toegediend op dag 1, 8 en 15 om de 4 weken. De effectieve behandelde populatie was 421 met nabpaclitaxel en 402 met gemcitabine. De mediane overleving bij de intention to treat populatie was 8.5 maanden (95% BI, 7.89-9.5) met nab-paclitaxel/gemcitabine, vergeleken met 6.7 maanden (95% BI, 6.01-7.23) met gemcitabine. Patiënten die additie van nab-paclitaxel ontvingen leefden statistisch gezien significant langer (p=0.001). PFS was ook significant beter bij nabpaclitaxel, namelijk 5.5 maanden (95% BI, 4.5 5.9) versus 3.7 maanden (95% BI, 3.6 4.0) (p=0.001). Eénjaarsoverleving was 35% (95% BI, 30 39%), bij gemcitabine alleen 22% (95% BI, 18 27%)(p<0.001). De RR was volgens review door een onafhankelijke partij significant hoger bij de nab-paclitaxel arm. Bij de nab-paclitaxel arm werd bij 23% (95% BI, 19 27) een respons waargenomen versus 7 % (95% BI, 5 10) bij de gemcitabine monotherapiearm. QOL-beoordeling werd niet uitgevoerd. Vaak voorkomende niet hematologische neveneffecten van de therapie waren: vermoeidheid (54%), alopecie (50%) en nausea (49%). Graad 3 of hoger toxiciteit die vaker voorkwam, bij de nab-paclitaxel arm, waren neutropenie, leukopenie, vermoeidheid en perifere neuropathie. In 8% van de behandelde patiënten moest de behandeling met nab-paclitaxel stop gezet worden wegens perifere neuropathie (alle graden), bij 10% was een dosisreductie noodzakelijk. Het aandeel van de patiëntenpopulatie met serious adverse effects (AE) was gelijkaardig, 50% bij nab-paclitaxel plus gemcitabine en 43% bij gemcitabine. Vaker voorkomend bij nab-paclitaxel en gemcitabine was sepsis (5 vs 2%) en pneumonie (4 vs 1%). Bij de vorige studie was 80% van de patiëntenpopulatie overleden bij rapportering van OS cijfers. Goldstein et al. (17) deed een lange termijn follow-up onderzoek van de 861 patiënten die deelnamen aan de fase 3 MPACT trial.(13) Studie design en patiënten criteria werd eerder al besproken. De data van deze studie is gebaseerd op 774 overlijdens, wat overeenkomt met 90% van de patiëntenpopulatie. De mediane overleving bij behandeling met gemcitabine/nab-paclitaxel (8.7 maanden, 95% BI, 7.89-9.69) was significant langer dan bij gemcitabine alleen (6.6 maanden, 95% BI, 6.01-17

7.20) (p<0.001). Door deze langdurige follow-up konden ook patiënten waargenomen worden die nog in leven waren na 2 jaar. Bij gemcitabine monotherapie was na 24 maanden nog 5% in leven, na 36 maanden waren alle patiënten overleden. Gemcitabine/nab-paclitaxel heeft betere lange termijn overlevingscijfer, na 24 maanden was nog 10% in leven en aan 36 maanden 4%. Baseline karakteristieken bij patiënten met een overleving van 2 jaar waren niet significant verschillend, op uitzondering van geslacht (48% patiënten van het mannelijk geslacht bij gemcitabine alleen versus 64%) en CA19-9 spiegels. Een hoger aandeel van patiënten behandeld met gemcitabine/nab-paclitaxel, die na 2 jaar nog in leven was, had bij de aanvang van de studie verhoogde CA19-9 waarden (55% versus 15%).Bij patiënten met een baseline spiegel van CA19-9 mediaan (2470 U/ml) was OS statistisch gezien significant langer bij degene die gemcitabine/nab-paclitaxel toegediend kregen dan bij gemcitabine alleen. OS was bij behandeling met gemcitabine/nab-paclitaxel op zich onafhankelijk van het baseline CA19-9 niveau (p=0.470). Daarentegen was bij gemcitabine monotherapie OS significant beter bij CA19-9 spiegels lager dan de mediaan in vergelijking met spiegels mediaan (p<0.001). CA19-9 zou volgens een andere studie echter geen onafhankelijke voorspellende factor voor OS zijn.(18) In dit model werd wel een slechte KPS score(70-80 vs 90-100) en de aanwezigheid van levermetastasen geassocieerd met een verhoogde overlijdenskans.(18) Een neutrophil-to-lymphocyte ratio(nlr) van 5 hadden een significante langere OS in vergelijking met een NLR >5 (p<0.001). Gemcitabine/nab-paclitaxel vertoonde, in vergelijking met gemcitabine monotherapie, een significante betere OS bij een NLR 5 (p<0.001). Bij een NLR > kon een trend richting gemcitabine/nab-paclitaxel waargenomen worden, maar deze trend was niet significant (p= 0.079). Nab-paclitaxel gecombineerd met gemcitabine heeft een significant beter effect dan gemcitabine monotherapie. Zowel het primaire eindpunt OS als secundaire eindpunten FS en RR waren significant hoger. Additie van nab-paclitaxel zorgt wel voor meer myelosuppressie en perifere neuropathie, meestal van reversibele aard. Patiënten met een NLR 5 en CA19-9 < 2470 U/ml hadden een significante beter OS indien behandeld met gemcitabine/nab-paclitaxel in vergelijking met gemcitabine monotherapie. In een andere studie werd CA19-9 niet waargenomen als onafhankelijke predicitieve factor voor OS. (18) 18

5.3.4. Gemcitabine en capectiabine + GV1001 5.3.4.1. Inleiding GV1001 is een synthetisch peptide vaccin, bevattend een 6 aminozuur humaan telomerase reverse transcriptase peptide.(19) Dit vaccin heeft een potentiële werking door activatie van cytotoxische T-lymfocyten die inwerken op kankercellen met telomerase expressie.(19) Telomerase komt tot over expressie in de meeste tumorcellen en heeft een sleutelrol in de cel proliferatie. 5.3.4.2. Fase 3 studies Middleton et al.(19) publiceerde in 2014 een studie die wou nagaan of GV1001 vaccinatie effectief was bij chemotherapie. Aan deze 3 groep, randomised, open label fase 3 controlled trial namen 1062 patiënten deel. Patiënten met gemetastaseerde of lokaal uitgebreide pancreaskanker die in aanmerking kwamen voor de behandeling waren 18 jaar, chemotherapie naïef, ECOG 2 en hadden een adequate orgaanfunctie. Deze studie onderzocht OS als primair eindpunt, secundaire eindpunten waren: veiligheid, PFS, RR, QOL, veranderingen in CA19-9 spiegels en immuunrespons (gemeten als "delayed-type hypersensitivity" of een positieve "proliferation assay"). Van de 1062 gescreende patiënten werden 358 gerandomiseerd om behandeld te worden met chemotherapie (gemcitabine + capecitabine), 350 met chemotherapie plus sequentieel GV1001 en 354 met chemotherapie plus concurrent GV1001. Patiënten die gerandomiseerd werden om enkel chemotherapie te krijgen werden behandeld met gemcitabine (1000 mg/m², 30 min iv infusie op dagen 1, 8 en 15) en capecitabine (830 mg/m² oraal2 maal daags voor 21 dagen) voor 28 dagen (1 cyclus). Deze cyclus werd 6 maal herhaald. Patiënten toegewezen aan sequentiële chemo-immunotherapie kregen twee cyclussen van bovenvermelde chemotherapie, gevolgd door een intradermale injectie van recombinant GM-CSF (75 μg), in het lager abdomen. 10-15 minuten later wordt dit gevolgd door op dezelfde plaats een injectie toe te dienen van 0.56 mg GV1001. Deze immunisatie werd uitgevoerd op dagen 1,3 en 5 van week 1, hierna wekelijks op week 2,3,4 en 6, waarna maandelijks. Patiënten die at random toegewezen werden tot de concurrente chemoimmunotherapie groep werden behandeld met combinatie chemotherapie, op dezelfde wijze als de chemotherapie alleen groep, voor 6 cycli en GV1001 immunisatie therapie vanaf dag 1 volgens het therapieschema van de sequentiële groep. 19

Mediane OS was niet significant verschillend in de chemotherapie groep (7.89 maanden,95% BI, 7.1 8.8) in vergelijking met de sequentiële groep (6.94 maanden, 95% BI 6.4 7.6) (HR1.19,98.25%, BI 0.97 1.48, p=0.05), of in vergelijking met de concurrente groep (8.3 maanden, 95% BI 7.3 9.7) (HR 1.05, 98.25% BI, 0.85 1.29, p=0.64). PFS was ook niet significant verschillend over de 3 groepen, namelijk 6.4 maanden (95% BI, 4.8 7.1) bij de chemotherapie groep, 4.5 maanden (95% BI,4.3 4.6) bij de sequentiële groep en 6.6 (95% BI, 5.0 7.3) bij de concurrente groep (p<0.0001). Een objectieve RR werd waargenomen bij 18% in de chemotherapie alleen groep, 9% bij de sequentiële chemo-immunotherapie en 16% van de patiënten in de concurrente chemo-immunotherapie. Patiënten behandeld met de sequentiële chemo-immunotherapie hadden significant een lagere RR (p=0.001). In de 2 groepen die behandeld werden met monotherapie kon er geen verschil aangetoond worden in de proportie van de patiënten die een delayed-type hypersensitivity positieve reactie vertoonden (12% van de sequentiële groep vs 20% van de concurrente, p=0.053). Bij de patiënten die een positieve delayed-type-hypersensitivity reactie vertoonden kon er geen verschil aangetoond worden, op gebied van OS, in vergelijking met een patiënten die een negatieve delayed-type-hypersensitivity reactie vertoonden. T-celproliferatie werd slechts gemeten bij een beperkte subgroep van patiënten, er was geen significant verschil in T-cel proliferatie tussen de 2 immunotherapie groepen. Patiënten die een positieve T-cel proliferatie vertoonden hadden geen significant verschil in OS, in beide groepen, in vergelijking met patiënten met een negatieve proliferatie. In een univariabele analyse werden het klinisch stadium, CA19-9 spiegels en ECOG scores geassocieerd met een betere overleving (p<0.001). Toxiciteit was vergelijkbaar over de 3 groepen, er was geen evidentie van enige additionele toxische effecten veroorzaakt door de immuno-chemotherapie. Patiënten die gerandomiseerd werden in de sequentiële groep hadden wel significant hogere pijnscores dan de patiënten toegewezen aan de chemotherapie alleen groep rond week 20. Toevoeging van GV1001 aan chemotherapie met gemcitabine en capecitabine gaf geen effect op OS bij patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker. 20