7NEO-ADJUVANTE THERAPIE 1
solitaire tumor c solitaire tumor rec dubbel naastgele dubbel op afst De chirurgische behandeling van het ging traditioneel gepaard met een hoge kans op lokaal recidief. Met de stompe dissectie van het rectum zoals die tot de jaren 80 van de vorige eeuw nog gebruikelijk was, ontwikkelde tot van de patiënten een lokaal recidief. Dit recidief ging vaak gepaard met onbehandelbare pijn en de vaak lange lijdensweg van de patiënt die daarop volgde was het schrikbeeld van de behandelende dokter. In de afgelopen decennia zijn alle ontwikkelingen binnen de behandeling van het daarom vooral gericht geweest op het terugdringen van het lokaal recidief. Historische ontwikkeling TME en peri-operatieve radiotherapie In 1978 was het Bill Heald, chirurg in Basingstoke, Engeland, die de techniek van totale mesorectale excisie (TME) ontwikkelde. Hij publiceerde in 1998 zijn 20 jaar lange ervaring met deze techniek. Van totaal 519 patiënten met een ondergingen 380 een resectie met curatieve intentie volgens TME principes zonder voorbehandeling. Het lokaal recidief percentage bedroeg 2% na vijf jaar 1. Parallel aan deze verbetering in chirurgische techniek, ontwikkelde zich de gecombineerde behandeling met radiotherapie. Meta-analyses uit 2000 en 2001 includeerden 14 gerandomiseerde studies naar het effect van voorbestraling die tussen 1975 en 1997 waren gepubliceerd 2, 3. De radiotherapie schema s in deze studies liepen uiteen van enkele fracties (1-5) van 5 Gy (direct gevolgd door chirurgie), tot langere schema s met een totale dosis variërend van 20 tot 45 Gy in fracties van 1,75 tot 2,3 Gy (gevolgd door chirurgie na 4-6 weken). De conclusie was dat preoperatieve radiotherapie met een biologisch effectieve dosis van 30 Gy of meer de kans op lokaal recidief halveert en de sterfte aan met 5% vermindert, maar ten koste van 4% toename in sterfte aan andere doodsoorzaken. In Nederland zijn de TME techniek en neo-adjuvante therapie in de jaren 90 gebundeld in de TME trial 4. Door de gestandaardiseerde chirurgie, radiotherapie en pathologie heeft deze trial internationaal veel aandacht gekregen. De absolute winst van radiotherapie ten opzichte van alleen chirurgie bleek door de TME techniek minder te zijn in vergelijking met voorgaande gerandomiseerde trials. De huidige situatie De TME trial was de basis voor de huidige Nederlandse richtlijn, waarin preoperatieve radiotherapie is opgenomen als standaard behandeling voor alle Variabele N Geen Kortdurend Kortdurend Chemoradiatie TME < 2 wkn* ) TME > 4 wkn N(%) N(%) N(%) N (%) N (% populatie) 6784 1039 (15%) 2970 (44%) 242 (3,6%) 2533 (37%) Leeftijd bekend 6780 <70 jaar 3795 450 (12%) 1529 (4) 108 (2,8%) 1708 (45%) =>70 jaar 2985 588 () 1438 (48%) 134 (4,5%) 825 (28%) Charlson 2+ 1252 291 (23%) 518 (41%) 55 (4,4%) 388 (31%) Afstand tot anus bekend 6151 <3 cm 973 73 (7,5%) 334 (34%) 46 (4,7%) 520 (53%) 3-4 cm 739 55 (7,4%) 307 (42%) 28 (3,8%) 349 (47%) 5-9 cm 2045 189 (9,2%) 968 (47%) 79 (3,9%) 809 (4) 10+ cm 2394 560 (23%) 1136 (48%) 75 (3,1%) 623 (26%) Operatie APR 2114 163 (7,7%) 744 (35%) 92 (4,4%) 1115 (53%) Geen APR 4670 876 (19%) 2226 (48%) 150 (3,2%) 1418 () Stoma bekend 6495 Beschermend stoma# 2145 195 (35%) 1113 (69%) 63 (64%) 774 (78%) tabel 1: gebruik van de verschillende neo-adjuvante schema s radiotherapie naar leeftijd, co-morbiditeit, afstand van de tumor tot de anus en het type operatie. TME=totale mesorectale excisie APR=abdomino-perineale resectie * inclusief de patiënten waarbij de startdatum radiotherapie onbekend is. # berekend als percentage van type voorbehandeling over de patiënten met een anastomose. $ inclusief de patiënten met langdurend schema zonder chemotherapie rectumcarcinomen met uitzondering van het klinisch T1N0 stadium 3, 5. Uit de jaarrapportage 2010 bleek dat 82% van de geregistreerde patiënten een vorm van neo-adjuvante therapie kreeg. In datzelfde rapport werd reeds aangegeven dat dit percentage internationaal gezien hoog ligt. Aan de hand van de gepoolde data over 2009, 2010 en 2011 wordt in dit hoofdstuk het huidige gebruik van neo-adjuvante behandeling van het in Nederland in kaart gebracht. De resultaten worden bezien in het licht van recente ontwikkelingen met een kritische beschouwing van de huidige richtlijn. Gebruik van neo-adjuvante behandeling In Tabel 1 blijkt dat 85% van de patiënten met een neo-adjuvante therapie krijgt in Nederland. Dit percentage reflecteert de brede indicatie volgens de huidige richtlijn. Redenen om af te zien van neo-adjuvante behandeling blijken oudere leeftijd of co-morbiditeit. Desondanks worden ook deze categorieën in meer dan 75% van de patiënten voorbestraald (Tabel 1). Naast een beperking van de indicatie wordt ook een kleine verschuiving gezien van de meer belastende chemoradiatie naar de korte voorbestraling bij een leeftijd van 70 jaar of hoger of een Charlson score van 2 of meer. Anderzijds is het opvallend dat juist waar de richtlijn geen indicatie ziet voor neo-adjuvante behandeling, dit niet wordt gevolgd. Zo blijkt dat 66% van de patiënten met een klinisch T1N0 stadium neo-adjuvante radiotherapie kregen (Tabel 2). Voor kleine hoog gelegen tumoren met een N0 stadium laat de richtlijn ook een mogelijkheid open om af te zien van voorbestraling. Het totale percentage neo-adjuvante behandeling in stadium I (T1-2N0) is desondanks 78% (Tabel 2). De indicatie voor neo-adjuvante behandeling bij klinisch stadium I patiënten laat wel een groot verschil zien tussen de ziekenhuizen (Figuur 1), variërend van routinematig wel of geen voorbestraling. Hoewel het stadium I een relatief kleine subgroep betreft, gaat het in absolute zin toch om ruim duizend patiënten over de afgelopen 3 jaar. Het gebruik van neo-adjuvante behandeling neemt af naar mate de tumor op grotere afstand van de anus is gelokaliseerd (tabel 1). Voor proximaal gelokaliseerde tumoren is er meer discussie over de waarde van neo-adjuvante behandeling dan voor tumoren in het middelste en distale deel van het rectum. 10 9 8 4 1 % neo-adjuvante behandeling stadium I 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ziekenhuisvolume Figuur 1: klinisch stadium I waarvoor een vorm van neoadjuvante therapie is gegeven per ziekenhuis. Aanleggen anastomose, anastomose met ontlastend stoma of stoma Kortdurende voorbestraling met kort interval tot chirurgie Bij de korte voorbestraling (5 fracties van 5 Gy) die binnen 2 weken wordt gevolgd door rectumresectie is het doel van de neo-adjuvante therapie om te voorkómen dat een locoregionaal recidief ontstaat uit eventuele tumorlokalisaties buiten het TME dissectie gebied. Hierbij kan het gaan om tumorcellen in vaten (op basis van extramurale vasculaire invasie) of lymfklieren ter plaatse van de bekkenzijwand 6, 7. De indicatie voor dit neo-adjuvante schema is een primair resectabele tumor met een vooraf ingeschatte adequate resectiemarge. De TME trial heeft namelijk laten zien dat dit neo-adjuvante schema niet compenseert voor een irradicale resectie 8. Voorbestraling met als doel downstaging De andere hoofddoelstelling van neo-adjuvante behandeling is om de tumor en/of lymfkliermetastasen te reduceren (down-sizing en/of down-staging) om vervolgens een radicale resectie te kunnen verrichten. Erkende indicaties hiervoor zijn T4 tumor en/of tumoren met een klinisch N2 stadium (4 of meer klieren tumor-positief). Ook hoog risico T3 tumoren op basis van uitgebreidheid van de extramurale invasie of verwachte positieve circumferentiële resectiemarge (CRM) en tumoren met verdachte lymfklieren buiten de mesorectale fascie (bijvoorbeeld de fossa-obturatorius) dienen volgens de huidige richtlijn voorbehandeld te worden met als opzet downstaging. De preoperatieve MRI die in de richtlijn als standaard beeldvorming wordt geadviseerd, speelt dus een belangrijke rol bij het bepalen of er een noodzaak voor downstaging is. 10 9 8 4 1 % Chemor rectu 0 Ziek 2 3
solitaire tum solitaire tumo dubbel naast dubbel op Variabele N(%) Geen Kortdurend Kortdurend Chemoradiatie De meest gebruikte neo-adjuvante behandeling met als doel downstaging is chemoradiatie. Dit is een lang radiotherapie schema met een totale dosis van 45 tot 50.4 Gy in fracties van 1.8 tot 2 Gy. Om de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie te vergroten wordt gelijktijdig behandeld met intraveneuze of orale fluoropyrimidine derivaten (5-FU of capecitabine) 5, 9-14. TME chirurgie volgt dan na een interval van tenminste 6 weken. Maar ook het lange schema zonder gelijktijdige chemotherapie of het kortdurende schema (5x5 Gy) gevolgd door een lang interval ( > 4 weken) tot TME chirurgie heeft een downstaging effect. N(%) TME < 2 wkn* N(%) 9 TME > 4 wkn N(%) N (%) Totaal 6784 1039 (15%) 2970 (44%) 8 242 (3,6%) 2533 (37%) Klinisch stadium geregistreerd 5638 I 1274 281 (22%) 879 (69%) 30 (2,4%) 84 (6,6%) II 1546 169 (11%) 798 (52%) 64 (4,1%) 515 (33%) III 2323 168 (7,2%) 670 (29%) 68 (2,9%) 1417 (61%) IV 495 100 () 136 (27%) 4 50 (1) 209 (42%) ct stadium bekend, M0 5411 ctn stadium bekend, M0 4599 ct1 230 79 (34%) 114 () 3 34 (15%) ct1n0 181 68 (38%) 88 (49%) 1 3 22 (12%) ct1n1 26 5 15 (58%) 0 6 (23%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 ct1n2 5 0 3 0 Ziekenhuisvolume 2 ct2 1333 232 (17%) 919 (69%) 39 (2,9%) 143 (11%) ct2n0 944 178 (19%) 695 (74%) 24 (2,5%) 47 (5,) ct2n1 256 30 (12%) 158 (62%) 9 (3,5%) 59 (23%) ct2n2 47 3 (6,4%) 9 (19%) 5 (11%) 30 (64%) ct3 2903 248 (8,5%) 1193 (41%) 99 (3,4%) 1363 (47%) ct3n0 1118 118 (11%) 661 (59%) 47 (4,2%) 292 (26%) ct3n1 1102 75 (6,8%) 389 (35%) 34 (3,1%) 604 (55%) ct3n2 474 29 (6,1%) 53 (11%) 9 (1,9%) 383 (81%) ct4 495 28 (5,6%) 31 (6,3%) 14 (2,8%) 422 (85%) ct4n0 127 12 (9,4%) 15 (12%) 5 (3,9%) 95 (75%) ct4n1 183 12 (6,6%) 9 (4,9%) 5 (2,7%) 157 (86%) ct4n2 136 4 (2,9%) 3 2 127 (93%) ctx 450 124 (28%) 221 (49%) 7 (1,6%) 98 (22%) cn stadium geregistreerd, M0 5324 690 2437 160 2037 cn0 2484 413 (17%) 1520 (61%) 81 (3,3%) 470 (19%) cn1 1613 130 (8,1%) 590 (37%) 48 (3,) 845 (52%) cn2 670 36 (5,4%) 69 (1) 19 (2,8%) 546 (81%) cnx 557 111 () 258 (46%) 12 (2,1%) 176 (32%) tabel 2: toepassing van neo-adjuvante therapie naar tumorstadium. TME=totale mesorectale excisie; * inclusief de patiënten waarbij de startdatum radiotherapie onbekend is. 10 % neo-adjuvante behandeling stadium I Voor de lokaal vergevorderde tumoren met een hoog risico op lokaal recidief wordt conform internationaal geldende concensus neo-adjuvante therapie gegegeven in meer dan 9 van de gevallen (Tabel 2). Voor het N2 stadium werd in 81% van de gevallen besloten tot chemoradiatie. Omdat het N stadium preoperatief niet accuraat is vast te stellen, is het de vraag of deze indicatie altijd juist was 15. De met chemoradiatie geassocieerde morbiditeit maakt deze discussie relevant 16. Een reden om af te zien van neo-adjuvante behandeling bij patiënten met een T4 of N2 stadium is radiotherapie op het bekken in de voorgeschiedenis, bijvoorbeeld in verband met prostaatcarcinoom. 10 9 8 4 1 % Chemoradiatie 0 50 100 150 200 250 300 Ziekenhuisvolume figuur 2: gebruik van chemoradiatie als percentage van de totale groep die werd voorbehandeld per ziekenhuis. Omdat de toevoeging van chemotherapie het effect van de radiotherapie vergroot, wordt dit als standaard geadviseerd in de richtlijn. Het aandeel langdurende radiotherapie zonder chemotherapie bleek in de 7%, maar lijkt beperkt tot ongeveer 2% op basis van de Nederlandse Kanker Registratie. De gelijktijdige chemotherapie is soms onjuist als aparte preoperatieve chemotherapie geregistreerd naast een langdurend radiotherapie schema. De keuzeopties worden in de nieuwe dataset aangepast om dit registratieprobleem te voorkomen. Voor dit hoofdstuk is deze zeer kleine subgroep niet apart in de analyses opgenomen. In de tijd van de TME trial en daarvoor was de indicatie voor chemoradiatie beperkt tot de primair irresectabele tumoren. In de afgelopen jaren is geleidelijk het aandeel van chemoradiatie binnen het resectabel toegenomen. In de bedraagt het totale aandeel nu 29% (Tabel 1). Slechts een minderheid hiervan werd toegepast bij T4 tumoren (423/2538). Uit figuur 2 blijken er wel grote verschillen te zijn in het aandeel van chemoradiatie binnen de totaal voorbehandelde groep per ziekenhuis. Dit zou te maken kunnen hebben met centralisatie van lokaal vergevorderde tumoren. Daarnaast kunnen er tussen multidiscplinaire teams (MDT) verschillen in interpretatie bestaan voor wat betreft de indicatie voor downstaging. Keuze voor verschillende types voorbestraling Een belangrijk gegeven in de beslissing om een korte voorbestraling te geven is de afstand tot de mesorectale fascie op de preoperatieve MRI. Dit kan zelfs meer bepalend zijn dan het tumorstadium in de keuze van het type voorbehandeling. Het mesorectum varieert aanzienlijk in dikte afhankelijk van de lokalisatie in het rectum. Een T3 tumor die mid dorsaal is gelegen wordt vaak nog door een ruime hoeveelheid vet gescheiden van de presacrale fascie. Echter, bij een T2 carcinoom dat zeer distaal of ventraal gelokaliseerd is, kan de CRM toch bedreigd zijn. Bespreking in het MDT aan de hand van de preoperatieve MRI is dan bepalend voor het beleid. Dit MDT overleg, wat een belangrijke rol heeft in de indicatiestelling,vond bij 91% van de patiënten voor start van de behandeling plaats. Uit de blijkt dat een preoperatieve MRI in 84% van de patiënten werd gemaakt. De afstand tot de mesorectale fascie op de preoperatieve MRI is tot op heden niet opgenomen in de, maar zal worden toegevoegd aan de nieuwe dataset. Ook een ventrale tumorlokalisatie is niet te achterhalen, maar een distale tumorlokalisatie is echter wel vastgelegd. Het hoge percentage positieve CRM voor distale tumoren in de TME trial heeft het beleid ten aanzien van de keuze voor neo-adjuvante therapie bij distale lokalisatie de afgelopen jaren veranderd. Ook de techniek van abdominoperineale resectie (APR) is aangepast, waarbij het meenemen van een deel van de bekkenbodem de kans op een radicale resectie heeft vergroot. In de jaarrapportage 2010 was het lage één van de thema s en opgenomen in een verbetertraject. In tabel 1 is te zien dat het relatieve aandeel van de korte voorbestraling afneemt naar mate de tumor dichter bij de anus ligt. Indien een indeling wordt gemaakt naar het type ingreep wordt een identieke verschuiving gezien; voorafgaand aan een APR wordt minder vaak een korte voorbestraling gegeven dan voor een lage anterieure resectie (LAR). Opvallend in de verdeling van de stadia is het gebruik van chemoradiatie in stadium I patiënten, hoewel het een klein percentage bedraagt (4,5%). Dit zou verklaardkunnen worden door de toenemende aandacht voor rectumsparende behandeling. In Nederland pariticiperen een aantal ziekenhuizen in de CARTS studie 17, 18. Hierin worden rectumtumoren met een T1-3N0 stadium op basis van endo-echo en preoperatieve MRI behandeld met chemoradiatie. Bij klinische respons wordt de resttumor of het litteken verwijderd met transanale endoscopische microchirurgie (TEM). In de zijn de lokale excisies niet opgenomen, maar driekwart van 4 5
Tijdsinterval tussen RT en TME chirurgie* Streek-ziekenhuis Opleidings-ziekenhuis Universitair centrum N (%) N (%) N (%) Vanaf start 5x5 Gy*^ Vanaf einde 5x5 Gy 676 1407 152 <3 weken < 2 weken 616 (91%) 1262 (9) 86 (57%) >5 weken > 4 weken 51 (7,5%) 126 (9,) 65 (43%) Vanaf start Vanaf einde chemoradiatie*^ chemoradiatie 357 867 270 <13 weken < 8 weken 90 (25%) 202 (23%) 29 (11%) 13-14 weken 8-9 weken 127 (36%) 292 (34%) 64 (24%) 15-16 weken 10-11 weken 77 (22%) 1999 (23%) 90 (33%) >16 weken > 11 weken 63 (18%) 174 () 87 (32%) ypt0 ypt0 ypt1 ypt1 ypt2 ypt2 ypt3 ypt3 ypt4 ypt4 Total N0 N+ N0 N+ N0 N+ N0 N+ N0 N+ ct1n0 5 1 3 0 5 1 5 3 0 0 23 ct1n+ 0 1 0 1 1 3 1 1 0 0 8 ct2n0 15 0 4 1 23 7 11 7 1 0 69 ct2n+ 17 3 10 1 20 22 9 15 0 0 97 ct3n0 39 2 18 4 84 17 113 40 5 1 323 ct3n+ 151 18 65 15 167 52 243 266 10 12 999 ct4n0 6 1 5 0 22 1 29 10 20 1 95 ct4n+ 35 3 5 0 38 11 72 41 36 35 276 Total 268 29 110 22 360 114 483 383 72 48 1890 tabel 3: tijdsinterval tussen neo-adjuvante therapie en resectie bij verschillende type ziekenhuizen Indien datum eerste fractie radiotherapie bekend. Interval vanaf einde neo-adjuvante therapie is geschat op basis van de gemiddelde duur van 1 week voor 5x5 Gy en 5 weken voor chemoradiatie. ^ p<0.05 tabel 4: klinisch en pathologisch stadium vergeleken bij patiënten die kortdurende voorbestraling met interval van > 4 weken of chemoradiatie ondergingenmet als doel downstaging. deze patiënten heeft onvoldoende respons en ondergaat alsnog TME chirurgie. Ook buiten trialverband wordt rectumsparende behandeling in Nederland toegepast, bijvoorbeeld bij patiënten die een APR weigeren. Vanaf 2012 zullen de transanale resecties wel worden vastgelegd in de. Tijdsinterval tussen neo-adjuvante therapie en resectie Er is toenemend aandacht voor het tijdsinterval tussen neo-adjuvante therapie en resectie. In de literatuur wordt een relatie beschreven tussen deze wachttijd enerzijds en de pathologische respons en morbiditeit van de resectie anderzijds 19-22.In een cohortstudie van 242 patiënten bleek een tijdsinterval van meer dan 8 weken tussen het einde van de chemoradiatie en de resectie de enige voorspeller voor een pathologisch complete respons (31% versus 16%) 20. Er is zelfs één gerandomiseerde studie, hoewel met een ongebruikelijk radiotherapie schema (39Gy in 13 fracties zonder chemotherapie), die een significante relatie legt tussen wachttijd en pathologische respons 23. Pathologische respons na neo-adjuvante therapie is gerelateerd aan de lange termijnsuitkomst 24-26. Uit tabel 3 blijkt dat in de academische ziekenhuizen langer gewacht wordt na chemoradiatie in vergelijking met perifere klinieken. Voor patiënten die bij klinische evaluatie respons vertonen kan de resectie mogelijk langer worden uitgesteld dan de gebruikelijke 6 tot 8 weken. Door te wachten tot de maximale respons zou theoretisch de kans op een radicale resectie worden vergroot. De gevonden verschillen zouden naast deze inhoudelijke argumenten ook van logistieke aard kunnen zijn. Een langer interval tot resectie na een korte voorbestraling is een neo-adjuvante behandeling waarvan de indicatie zich steeds verder uitbreidt. Tabel 2 laat zien dat in de academische ziekenhuizen zelfs in 43% van de gevallen TME chirurgie werd uitgesteld na korte voorbestraling. Maar ook in de streek- en opleidingsziekenhuizen wordt deze trend waargenomen. In de Stockholm III trial werden korte voorbestraling met resectie binnen 1 week, en korte voorbestraling en lange voorbestraling met uitgestelde resectie (4 tot 8 weken interval) vergeleken. Een pathologisch complete respons werd gezien bij respectievelijk 0,8%, 12,5% en 5% 27. Een Nederlandse studie liet een vergelijkbaar resultaat zien: complete respons bij een resectie binnen 10 dagen en 12% complete respons indien de resectie 4 tot 8 weken werd uitgesteld na 5x5 Gy 28. Door het vergelijkbare downstaging effect lijkt korte voorbestraling met uitgestelde chirurgie een goed alternatief voor de meer belastende chemoradiatie, bijvoorbeeld bij oudere patiënten met comorbiditeit 29-31. Ook bij patiënten met synchrone resectabele metastasen is de korte voorbestraling met uitgestelde chirurgie een aantrekkelijke optie gebleken. Bij deze patiënten wordt bij voorkeur zo snel mogelijk gestart met systemische chemotherapie. Een korte voorbestraling minimaliseert uitstel van de chemotherapie en zorgt voor locoregionale downstaging in de tijd dat de patiënt systemisch behandeld wordt, zoals de M1 studie heeft laten zien 32. Patiënten met gemetastaseerde ziekte worden vaker in academische centra behandeld, waarmee mogelijk een deel van het grote percentage uitgestelde resectie na korte voorbestraling wordt verklaard. De waarde van dit schema met korte voorbestraling gevolgd door systemische chemotherapie voor lokaal gevorderde, maar niet gemetastaseerde rectumcarcinomen, zal in de RAPIDO studie worden onderzocht. Klinisch versus pathologisch stadium In tabel 4 is het klinisch TN stadium uitgezet tegen het pathologisch TN stadium na neo-adjuvante chemoradiatie of korte radiotherapie met uitgestelde chirurgie. In deze groep wordt dus gestreefd naar downstaging. Links van de rode diagnonaal is het pathologische stadium lager dan het klinische stadium en samen bedragen deze 67%.In 14% van de gevallen werd zelfs een complete pathologische remissie gevonden (268/1890). In 26% van de gevallen was het klinische en pathologische stadium identiek en in 7% werd een hoger pathologisch stadium gevonden. Bij de interpretatie van deze bevindingen moet echter bedacht worden dat er een vergelijking gemaakt wordt tussen beeldvorming en pathologisch onderzoek. De problemen die deze vergelijking met zich meebrengen worden geïllustreerd in tabel 5. Hierin zijn het klinisch en pathologisch TN stadium uitgezet voor de patiënten die geen voorbehandeling ondergingen of korte voorbestraling direkt gevolgd door TME chirurgie. Omdat bij deze patiënten geen sprake is van downstaging door neo-adjuvante therapie, zouden alle patiënten zich op de licht blauwe diagonaal moeten bevinden. Er blijkt echter sprake van substantiele over- en onderstadiëring. De pt0 tumoren (N=30) kunnen verklaard worden door een radicale endoscopische verwijdering van een maligne poliep. Voor de resectabele tumoren (T1-3 zonder bedreigde CRM) is het N-stadium zeer bepalend voor de keuze van de neo-adjuvante therapie. Bij nadere analyse van de groep waarbij geen downstaging optreedt (Tabel 5) blijkt dat in 27% van de cn0 tumoren uiteindelijk toch sprake was van een pn+ stadium. Andersom blijkt dat bij een cn1 stadium in 51% geen lymfkliermetastasen werden gevonden; voor cn2 tumoren was dit percentage 56%. De beperkte accuratesse van MRI voor het vaststellen van lymfkliermetastasen is een bekend probleem in de literatuur 15. Beschouwing De meest opvallende bevinding van deze analyse is het totale percentage neo-adjuvante therapie in Nederland van 85%. Dit is internationaal gezien opvallend hoog. Dit percentage bedraagt bijvoorbeeld in Engeland, in Zweden, in Noorwegen en in Denemarken slechts 25% 33. De laatste jaren zijn toenemend vraagtekens gesteld bij de indicatiestelling voor neo-adjuvante radiotherapie zoals momenteel gebruikt voor het in Nederland. De toevoeging van radiotherapie is geassocieerd met een slechtere functionele uitkomst in vergelijking met alleen chirurgische resectie. Hiervan is de darmdysfunctie de meest belangrijke met ongeveer een verdubbeling van een vorm van faecale incontinentie, naast de urologische en sexuele dysfunctie 34-37. De relatieve risicoreductie voor lokaal recidief is voor alle stadia ongeveer. De absolute risicoreductie die dit oplevert is echter afhankelijk van het stadium en andere risicofactoren zoals de CRM. Op basis van de TME trial bleek het number-needed-to-treat voor stadium I en II meer dan 30 en voor stadium III ongeveer 10 38. 6 7
pt0 pt0 pt1 pt1 pt2 pt2 pt3 pt3 pt4 pt4 Total N0 N+ N0 N+ N0 N+ N0 N+ N0 N+ ct1n0 12 1 38 8 29 10 15 13 1 0 127 ct1n+ 0 0 1 2 4 4 3 5 0 0 19 ct2n0 12 0 66 10 288 52 129 97 2 4 660 ct2n+ 1 0 10 1 46 32 25 36 0 2 153 ct3n0 0 2 22 2 146 40 221 113 4 10 560 ct3n+ 1 0 9 1 77 29 114 150 3 15 399 ct4n0 0 0 0 0 4 1 5 2 3 2 17 ct4n+ 1 0 0 0 3 0 4 5 3 7 23 Total 27 3 146 24 597 168 516 421 16 40 1958 tabel 5: klinisch en pathologisch stadium vergeleken bij patiënten die geen of kortdurende voorbestraling ondergingen met een kort interval tot resectie, waarbij dus geen eventuele downstaging is opgetreden door de behandeling. Het uiteindelijke effect op de overleving van neo-adjuvante radiotherapie is de resultante van verbeterde overleving door toename aan locoregionale controle enerzijds en toename van sterfte door andere oorzaken anderzijds. Voor stadium I resulteert dit in een trend naar oversterfte door radiotherapie, hoewel dit in de TME trial niet significant was (10-jaars overleving 65% versus 72% voor alleen TME chirurgie) 38. Voor het stadium III is er juist een significant overlevingsvoordeel van de voorbestraling (10-jaars overleving versus 4). Voor alle stadia bij elkaar is de overleving niet verschillend tussen chirurgie alleen en chirurgie na voorbestraling. Een goede balans tussen voor- en nadelen van neoadjuvante therapie is belangrijk. De huidige richtlijn zal dus aangepast moeten worden om overbehandeling van vroege stadia te reduceren. De MERCURY studie heeft laten zien dat met preoperatieve MRI een laag risico groep geselecteerd kan worden die een acceptabel lokaal recidief heeft met TME chirurgie alleen 39. De kwaliteit van de TME chirurgie is dus zeer bepalend voor het eventuele toegevoegde effect van de radiotherapie. Een overzicht van twaalf gerandomiseerde studies naar neo-adjuvante behandeling van het tussen 1990 en 2010 laat echter zien dat in een minderheid van de studies de chirurgie was gestandaardiseerd 40. Zelfs in de MRC-CR07 studie waarin de TME techniek expliciet was voorgeschreven, was het preparaat slechts in de helft van de gevallen van goede kwaliteit met een dissectie in het mesorectale vlak 41. Om een indruk te krijgen van de kwaliteit van de TME chirurgie in Nederland verdient het dus aanbeveling om de kwaliteit van de TME dissectie te laten vastleggen door de patholoog. De preoperatieve MRI is zeer bepalend voor de therapiekeuze en daarom is ook hierbij een goede kwaliteit essentieel. Het is belangrijk om een hoge resolutie te hebben, waarbij gecentreerd moet worden op het mesorectum en direkt omgevende structuren met dunne coupes in de juiste oriëntatie. De afstand tot de mesorectale fascie op preoperatieve MRI kan nauwkeurig worden bepaald en blijkt gecorreleerd aan de uitkomst van behandeling 42. Andere prognostische factoren die op MRI zeer nauwkeurig zijn vast te stellen zijn ingroei in andere organen (T4) ende extramurale invasie van T3 tumoren 43, 44. Ook dit heeft duidelijke implicaties: extramurale invasie van <5 mm (T3 a,b) of > 5mm (T3 c,d) is prognostisch vergelijkbaar met respectievelijk T2 of T4 tumoren 45. De gevoeligheid van MRI voor het vaststellen van lymfkliermetastasen is beperkt, zoals ook weer blijkt uit deze analyse (tabel 5). De lymfklier diameter is nauwelijks voorspellend,maar op basis van afwijkende morfologie (onscherpe contour, inhomogeneteit) kan wel degelijk een prognostisch ongunstige groep worden geselecteerd 42. Daarnaast bestaat er een duidelijke associatie tussen de verschillende tumor kenmerken op MRI waarmee een bepaald prognostisch profiel kan worden gedefinieerd. Er zijn meer lange termijnsuitkomsten nodig van patiënten die met optimale preoperatieve MRI techniek en verslaglegging zijn gestadiëerd (zoals in de MERCURY studie) om met behulp van dergelijke MRI profielen over- en onderbehandeling te kunnen minimaliseren. Referenties 1. Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, Sexton R, MacFarlane JK. Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg. 1998 Aug;133(8):894-9. 2. Camma C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxi A, Cottone M. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A metaanalysis. Jama. 2000 Aug 23-30;284(8):1008-15. 3. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet. 2001 Oct 20;358(9290):1291-304. 4. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001 Aug 30;345(9):638-46. 5. www.oncoline.nl. 6. Kusters M, van de Velde CJ, Beets-Tan RG, Akasu T, Fujita S, Yamamoto S, et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer: a single-center experience. Ann Surg Oncol. 2009 Feb;16(2):289-96. 7. Shihab OC, Taylor F, Bees N, Blake H, Jeyadevan N, Bleehen R, et al. Relevance of magnetic resonance imaging-detected pelvic sidewall lymph node involvement in rectal cancer. Br J Surg. 2011 Dec;98(12):1798-804. 8. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kapiteijn E, Kranenbarg EK, Noordijk EM, van Krieken JH, et al. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Apr 1;55(5):1311-20. 9. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1114-23. 10. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):4620-5. 11. Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, Trondsen E, Harbitz T, Nygaard K, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg. 1997 Aug;84(8):1130-5. 12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst. 2000 Mar 1;92(5):388-96. 13. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40. 14. Martijnse IS, Dudink RL, Kusters M, Vermeer TA, West NP, Nieuwenhuijzen GA, et al. T3+ and T4 rectal cancer patients seem to benefit from the addition of oxaliplatin to the neoadjuvant chemoradiation regimen. Ann Surg Oncol. 2012 Feb;19(2):392-401. 15. Bipat S, Glas AS, Slors FJ, Zwinderman AH, Bossuyt PM, Stoker J. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging--a metaanalysis. Radiology. 2004 Sep;232(3):773-83. 16. Swellengrebel HA, Marijnen CA, Verwaal VJ, Vincent A, Heuff G, Gerhards MF, et al. Toxicity and complications of preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Br J Surg. 2011 Mar;98(3):418-26. 17. www.cartsstudie.nl. 18. Bokkerink GM, de Graaf EJ, Punt CJ, Nagtegaal ID, Rutten H, Nuyttens JJ, et al. The CARTS study: Chemoradiation therapy for rectal cancer in the distal rectum followed by organ-sparing transanal endoscopic microsurgery. BMC Surg. 2011 Dec 15;11(1):34. 19. Tulchinsky H, Shmueli E, Figer A, Klausner JM, Rabau M. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008 Oct;15(10):2661-7. 20. Kalady MF, de Campos-Lobato LF, Stocchi L, Geisler DP, Dietz D, Lavery IC, et al. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Ann Surg. 2009 Oct;250(4):582-9. 21. Dolinsky CM, Mahmoud NN, Mick R, Sun W, Whittington RW, Solin LJ, et al. Effect of time interval between surgery and preoperative chemoradiotherapy with 5-fluorouracil or 5-fluorouracil and oxaliplatin on outcomes in rectal cancer. J Surg Oncol. 2007 Sep 1;96(3):207-12. 22. Kerr SF, Norton S, Glynne-Jones R. Delaying surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer may reduce postoperative morbidity without compromising prognosis. Br J Surg. 2008 Dec;95(12):1534-40. 23. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2396. 8 9
24. Kim NK, Baik SH, Seong JS, Kim H, Roh JK, Lee KY, et al. Oncologic outcomes after neoadjuvant chemoradiation followed by curative resection with tumor-specific mesorectal excision for fixed locally advanced rectal cancer: Impact of postirradiated pathologic downstaging on local recurrence and survival. Ann Surg. 2006 Dec;244(6):1024-30. 25. Rodel C, Martus P, Papadoupolos T, Fuzesi L, Klimpfinger M, Fietkau R, et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8688-96. 26.Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rodel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):835-44. 27.Pettersson D, Cedermark B, Holm T, Radu C, Pahlman L, Glimelius B, et al. Interim analysis of the Stockholm III trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2010 Apr;97(4):580-7. 28. Veenhof AA, Kropman RH, Engel AF, Craanen ME, Meijer S, Meijer OW, et al. Preoperative radiation therapy for locally advanced rectal cancer: a comparison between two different time intervals to surgery. Int J Colorectal Dis. 2007 May;22(5):507-13. 29. Radu C, Berglund A, Pahlman L, Glimelius B. Short-course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer - a retrospective study. Radiother Oncol. 2008 Jun;87(3):343-9. 30. Hatfield P, Hingorani M, Radhakrishna G, Cooper R, Melcher A, Crellin A, et al. Short-course radiotherapy, with elective delay prior to surgery, in patients with unresectable rectal cancer who have poor performance status or significant co-morbidity. Radiother Oncol. 2009 Aug;92(2):210-4. 31. Pettersson D, Holm T, Iversen H, Blomqvist L, Glimelius B, Martling A. Preoperative short-course radiotherapy with delayed surgery in primary rectal cancer. Br J Surg. 2012 Jan 12. 32. www.m1-rectalcancer.org. 33. Presented at the ECCO 2011, Stockholm, EURECCA. 34. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, Martijn H, Junggeburt JM, Kranenbarg EK, et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6199-206. 35. Lange MM, van de Velde CJ. Urinary and sexual dysfunction after rectal cancer treatment. Nat Rev Urol. 2011 Jan;8(1):51-7. 36. Wallner C, Lange MM, Bonsing BA, Maas CP, Wallace CN, Dabhoiwala NF, et al. Causes of fecal and urinary incontinence after total mesorectal excision for rectal cancer based on cadaveric surgery: a study from the Cooperative Clinical Investigators of the Dutch total mesorectal excision trial. J Clin Oncol. 2008 Sep 20;26(27):4466-72. 37.Lange MM, Maas CP, Marijnen CA, Wiggers T, Rutten HJ, Kranenbarg EK, et al. Urinary dysfunction after rectal cancer treatment is mainly caused by surgery. Br J Surg. [Multicenter Study. 2008 Aug;95(8):1020-8. 38. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82. 39.Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, Moran B, Blomqvist L, Swift I, et al. Preoperative High-resolution Magnetic Resonance Imaging Can Identify Good Prognosis Stage I, II, and III Rectal Cancer Best Managed by Surgery Alone: A Prospective, Multicenter, European Study That Recruited Consecutive Patients With Rectal Cancer. Ann Surg. 2011 Jan 13. 40. Fleming FJ, Pahlman L, Monson JR. Neoadjuvant therapy in rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011 Jul;54(7):901-12. 41. Quirke P, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, Couture J, et al. Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial. Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):821-8. 42.Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, Moran B, Blomqvist L, Swift I, et al. One millimetre is the safe cut-off for magnetic resonance imaging prediction of surgical margin status in rectal cancer. Br J Surg. 2011 Jun;98(6):872-9. 43. Evans J, Patel U, Brown G. Rectal cancer: primary staging and assessment after chemoradiotherapy. Semin Radiat Oncol. 2011 Jul;21(3):169-77. 44.Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study. Bmj. 2006 Oct 14;333(7572):779. 45. Merkel S, Mansmann U, Siassi M, Papadopoulos T, Hohenberger W, Hermanek P. The prognostic inhomogeneity in pt3 rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis. 2001 Sep;16(5):298-304. 10