Kritische blik op de huidige diagnostiek van neuro-endocriene longtumoren & blik op de toekomst prof. dr. E-J. M. Speel Afdeling Pathologie Maastricht University Medical Centre Drs. Jules Derks Afdeling Longziekten Maastricht University
2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Speakers honorarium: Research funding: Advisory board: Zie hieronder Bedrijfsnamen Eli Lilly, Pfizer, Merck Novartis, BMS Merck, BMS, Pfizer
3 Wat gaan we behandelen? Diagnostiek van neuro-endocriene longtumoren in Nederland (Jules Derks) - Incidentie - WHO 2015 - Bekende problemen in de diagnostiek - Toepassing van nomenclatuur - Relevantie voor de praktijk Tumormarkers voor een verbetering van de huidige classificatie (Ernst-Jan Speel) - Ki-67 / Orthopedia Homeobox (OTP) - Moleculaire afwijkingen carcinoïden - Moleculaire afwijkingen hooggradige carcinomen
4 Incidentie van neuro-endocriene (long) tumoren neemt toe Yao et al. 2017 ENETS
5 Ook in Nederland (2003-2012) Derks ongepubliceerd PALGA en IKNL 2003-2012
6 WHO 2015 classificatie: geen veranderingen voor neuro-endocrien tumoren Aangepast van Henifar et al. 2017 JTO
7 (1) Heeft u moeite met het toepassen van de WHO classificatie voor neuro-endocriene longtumoren? Ja, de criteria zijn lastig toepasbaar in de praktijk Nee, de classificatie is helder en goed toepasbaar.
8 (2) Indien ja, waar ligt volgens u het meest lastige onderdeel? A) Vooral bij onderscheid typische versus atypische carcinoid B) Vooral bij onderscheid carcinoïden vs. LCNEC/SCLC C) Vooral bij het onderscheid LCNEC vs. SCLC D) Bij 2 of meer van bovenstaande
9 Voor en tegens van de huidige WHO classificatie een overzicht van experts Tegen: De reproduceerbaarheid van de huidige WHO is beperkt Klinische data suggereren dat neuro-endocriene long tumoren eerder uit drie dan uit 4 subtypen bestaat (LCNEC en SCLC zijn hetzelfde) Voor: Veel ervaring toepassing criteria en nomenclatuur Unieke tumoren, anders dan G1-G3 classificatie zoals GEP-NET Pelosi et al. Seminars in diag. Pathol. 2017
10 Reproduceerbaarheid van carcinoiden Kappa 0.32 (matig) 81% consensus 19% oneens, Vaak atypische Swarts et al. AMJP 2014 Travis et al. Hum path. 1998
11 Belangrijk verschil in prognose Consensus diagnose Geen consensus Swarts et al. AMJP 2014
12 Oorzaken? Cel apoptose/ lytische tumor Swarts et al. AMJP 2014
13 Reproduceerbaarheid SCLC/LCNEC Kappa 0.35-0.81 Voorkeur voor LCNEC vs. SCLC verschilt (sterk) tussen pathologen Den Bakker et al. Histopathology 2010 Travis et al. Human path. 1998 Ha et al. Korean J Path. 2012
Criteria LCNEC overlappend met SCLC (tumor cel moet groter zijn dan >3 lymfocyten voor LCNEC) Marchevesky AM J Clin Pathol 2001; Nicholson AMJSP 2002 ; Den Bakker et al. J Clin Pathol 2013
15 Een klinisch voorbeeld uit de praktijk Eén patient Patient met één AB C probleem 2011 LCNEC Behandeling NSCLC chemotherapie 2012 NEC, variant kleincellig Behandeling SCLC chemotherapie 2013 Atypisch carcinoid Behandeling: PRRT Derks et al. JTO 2016.
16 Revisie diagnose: A. Metastatisch neuro-endocriene tumor graad 2 dan wel een atypisch carcinoid B. Carcinoid of atypisch carcinoid, (lastig beoordelaar in lytisch weefsel) C. Neuro-endocrien carcinoom, graad 1 of 2 Zelfde beoordeling (ongeveer) Maar verschil in gebruik van nomenclatuur voor dezelfde entiteit! Derks et al. JTO 2016.
17 (3) De nomenclatuur van neuro-endocriene longtumoren volgens de WHO (2015) classificatie is helder JA NEE
18 Voor en tegens van de huidige WHO classificatie een overzicht van experts Tegen: De reproduceerbaarheid van de huidige WHO is beperkt Onderzoek data suggereren dat neuro-endocriene long tumoren eerder uit drie dan uit 4 subtypen bestaat (LCNEC en SCLC zijn hetzelfde) Voor: Veel ervaring toepassing criteria en nomenclatuur Unieke tumoren, anders dan G1-G3 classificatie zoals GEP-NET Pelosi et al. Seminars in diag. Pathol. 2017
19 Er wordt een afwijkende nomenclatuur toegepast in 7-20% van de diagnostische conclusie regels in Nederland (2003-2012) N>3000 patiënten Derks et al. JTO, 2016
Verschillende vormen van nomenclatuur in gebruik 20 Differentiatie/graad Graad Klimstra AMJSP 2010
21 (4) Denkt u dat de longarts uw diagnose begrijpt indien deze niet volgens de gangbare long WHO nomenclatuur is geformuleerd (i.e. neuro-endocriene tumor graad 1) JA NEE
22 Begrijpt de clinicus om welke neuro-endocriene longtumor het gaat, indien niet geformuleerd volgens de gangbare nomenclatuur? Diagnose Longarts (N=35) Carcinoid, geen necrose/atypie 80% Carcinoid 63% Neuro-endocriene tumor graad 1 31% Neuro-endocriene tumor graad 2 31% Goed gedifferentieerd neuro-endocrien tumor/carcinoom 26% Intermediaire gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom 3% Afwijkende nomenclatuur kan verwarrend zijn voor de longarts Derks et al. JTO, 2016
23 Carcinoid diagnose soms zonder subtypering (typisch vs. atypisch) Alle carcinoïden in Nederland 2003-2012 ¼ resecties carcinoid NOS Derks et al. JTO, 2016
24 Carcinoid NOS: soms typisch carcinoid en soms atypisch carcinoid prognostische gevolgen Skov et al JTO, 2008
25 In hooggradige carcinomen >15% non-who nomenclatuur op biopt Vaak neuro-endocrien carcinoom of slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom Derks et al. JTO 2016
26 Begrijpt de clinicus om welke neuro-endocriene longtumor het gaat, indien niet geformuleerd volgens de gangbare nomenclatuur? Diagnose Longarts (N=35) Slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom (NSCLC) 29% Neuro-endocrien carcinoom 46% Neuro-endocrien carcinoom, intermediaire cel type 20% Derks et al. JTO, 2016
27 Voor de prognose maakt het niet uit (hooggradig neuro-endocrien) Asamura et al. JCO 2006
29 Voor de behandeling van LCNEC waarschijnlijk wel N=128 N=37 panel-consensus gereviseerde LCNEC Chemotherapie anders dan cisplatine-etoposide (SCLC) mogelijk beter(!) Derks et al. ERJ 2017 Naidoo, CLLC 2016.
30 Take home messages (1) Pathologen diagnosticeren meer neuro-endocriene longtumoren (wereldwijd) Diagnostiek in Nederland gaat vaak volgens de geadviseerde WHO nomenclatuur (93% carcinoid, 80% hooggradig) Maar praktische verbeterpunten nodig voor optimalisatie huidige diagnostiek: Vermindering van interobserver variatie tussen pathologen (moleculaire markers?) Meer consensus in toepassing van de nomenclatuur Carcinoid (NOS) en neuro-endocrien carcinoom Aangeven van type classificatie schema bij metastasen (PALGA module) Beide zijn belangrijk voor optimalisatie van de prognose en behandeling van patiënten
Tussentijdse vragen? 31
Zijn er moleculaire markers die ons kunnen helpen de diagnostiek van neuroendocriene longtumoren te optimaliseren in de nabije toekomst? 32 Marker Goede prognose Onafhankelijk gevalideerd Ki-67 Laag Variërende criteria OTP/CD44 (+) / (+) Ja SSRT2 (+) Ja ERCC1 (+) Nee KLF4/P21 (+) Nee IMP3 (-) Nee Pubmed search: Prognosis AND (carcinoid OR neuroendocrine tumor) AND (lung OR pulmonary) AND marker AND (histology OR molecular) NOT case report NOT (FDG OR PET/CT)
33 (5) Neuro-endocriene long tumoren moeten worden onderverdeeld zoals de gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren (GEP-NET) (met Ki-67) Ja Nee
34 GEP-NET 2010 criteria zijn niet onderscheidend voor neuro-endocriene longtumoren Longtumoren WHO 2004 (2015) Longtumoren WHO GEP-NET 2010 Rindi et al. ERC 2014
35 Voorgestelde nieuwe neuro-endocriene long classificatie schema; niet overgenomen door de WHO 2015 Graad Mitosen Ki-67 Necrose 1 2 <4 Geen 2 >2 47 4-25 10% 3 >47 3 10% Ten minste twee categorieën nodig voor gradering Rindi et al. ERC 2014
36 Weinig homogeniteit in Ki-67 studies 2 (0.4-2.5) 10 (0.7-20) 40 (25-60) 60 (29-87) Pelosi et al. JTO 2014
37 Moleculaire markers gebaseerd op tumor gedrag zoals Orthopedia Homeobox (OTP) en CD44 wellicht beter? Na operatief verwijderen van primaire tumor geen progressie progressief (<5 jaar) N=301 neuro-endocriene longtumoren OTP (+) & CD44 (+) CD44 OTP (+) of CD44 (+) OTP OTP (-) & CD44 (-) OTP inmiddels op >500 (neuro-endocriene) tumoren/carcinomen getest Sensitiviteit: 80% Specificiteit: 99% Swarts et al. CCR 2013 Nanoka et al. Endoc Path 2017
38 Onafhankelijke externe validatie studie OTP/CD44 in N=96 carcinoïden OTP/CD44 markers OTP & CD44+ Geen progressie! WHO 2015 classificatie Papaxoinis et al. Endocr Pathol 2017
39 OTP en Ki-67 kunnen helpen bij prognostische classificatie bij een diagnose zonder consensus Geen consensus OTP (+) Geen consensus Ki-67 <5% vs. >5% Swarts et al. AJSP 2014
40 OTP/CD44 en Ki-67 ook toepasbaar in voorbeeld casus Lytisch tumor weefsel: 3-6 mitosen per 10 HPF Ki-67: 10% CD44 negatief OTP positief
41 Moleculaire achtergrond van carcinoïden: weinig mutaties (0.4 mutaties/mb) en niet met roken gerelateerd LCNEC Fernandez-Cuesta et al. Nature com. 2014
42 Chromatine remodeling mutaties (o.a. MEN1 tot 11%) N=70 carcinoïden N=44 WES Fernandez-Cuesta et al. Nature com. 2014
43 Chromatine remodeling mutaties (MEN1) enkele TP53 mutatie Tp53 MEN1 Hyper mutatie profiel prognostisch? Therapeutisch? Simbolo et al. 2017 J Path.
44 (6) Het grootcellig en kleincellig neuro-endocriene long carcinoom moeten we her classificeren tot één categorie (hooggradig neuro-endocrien carcinoom) Ja Nee
45 100% in-activatie van RB1 en TP53 in SCLC Aangepast van George J. et al. Nature 2015
46 LCNEC onder te verdelen in twee subtypen: LCNEC-SCLC (RB mt ) vs. LCNEC-NSCLC (RB wt ) Rekhtman CCR 2016
47 LCNEC-NSCLC (RB1 wt ) heeft behoud van het RB1 eiwit Rekhtman CCR 2016
48 Behandel relevantie van subtypen in LCNEC? Significant hogere Ki-67 in SCLC-LCNEC type LCNEC-NSCLC(RB wt ) type lijkt meer resistent voor SCLC type chemotherapie Rekhtman CCR 2016
49 Prognostische relevantie van subtypen in LCNEC? STK11/KEAP1/KRAS Aangepast van Fernandez-Cuesta L. et al. WCLC, abstract 0601 2015
Dowlati Ann Oncol 2016 50 RB1 wildtype: minder response op chemotherapie in SCLC?
51 Take home messages (2) Ki-67 handige marker voor onderscheiden carcinoid van LCNEC/SCLC OTP/CD44 mogelijk toekomstige markers voor goede prognose long carcinoid Long carcinoïden hebben weinig mutaties, meestal in chromatine remodeling. LCNEC en SCLC >90% TP53 gemuteerd. Verschil in RB1 functie verlies SCLC (100%) en LCNEC (40%) RB1 mutatie status en/of IHC expressie heeft mogelijk klinische consequenties voor keuze van chemotherapeutische behandeling in hooggradige neuro-endocriene carcinomen
52 Maastricht University Medical Centre A-M. C. Dingemans, MD, PhD E.F. Wouters, MD, PhD M. Henfling D. Swarts, PhD (VUMC) F. Ramaekers, PhD Pathologie DNA Locatie Jeroen Bosch Hospital R.J. van Suylen, MD, PhD Locatie Antonius Hospital M. Van Oosterhout, MD, PhD University of Groningen and University Medical Centre H.J.M. Groen, MD, PhD Comprehensive Cancer Centre R.A. Damhuis, MD, PhD University of Turin M. Volante, MD, PhD Erasmus University Medical Centre/ Maasstad Hospital M.A. den Bakker, MD, PhD VU University Medical Centre E. Thunnissen, MD, PhD E.F. Smit, MD, PhD
Vragen? 53