Historiek en evolutie van de diverse technieken

Tijdschr. voor Geneeskunde, 59, nr. 23, 2003. p. 1445-1454 OVERZICHT TRISOMIESCREENING: KRITISCHE EVALUATIE EN PRAKTISCHE ADVIEZEN W GYSELAERS 1, 3, A. VEREECKEN 2, E. VAN HERCK 2, D. STRAETMANS 2 E. DE JONGE 1, W OMBELET 1 Historiek en evolutie van de diverse technieken Samenvatting De explosieve toename van technologische onderzoeken, veroorzaakt door de recente evoluties in de foetomaternale geneeskunde en de antenatale diagnostiek, maakt het voor de zwangerschapsbegeleider anno 2003 moeilijk om patiënten steeds de juiste up-to-date inlichtingen en adviezen te bezorgen. Dit artikel biedt een overzicht van de huidige beschikbare tests ter screening en diagnose van foetale chromosoomafwijkingen en bespreekt hun respectievelijke voor- en nadelen. De echografische meting van de foetale nuchale translucentie in het eerste trimester, samen met een bloedonderzoek voor het bepalen van de biochernische serumparameters in het eerste of tweede trimester, is op dit moment de meest gevoelige en specifieke test voor het opsporen van de zwangeren met een risico van foetale chromosoomafwijkingen. Voor een betrouwbaar screeningsresultaat zijn een juiste timing en methodiek van deze onderzoeken evenwel onontbeerlijk. De beschikbare diagnostische tests op dit ogenblik zijn de vlokkentest in het eerste trimester en de vruchtwaterpunctie in het tweede trimester. De proceduregerelateerde verwikkelingen situeren zich voor beide rond 1%. Enkele praktijkgerichte adviezen worden opgesomd ter optimalisatie van de screeningsmethodiek in de verloskundige praktijken van de Vlaamse huisartsen, gynaecologen en vroedvrouwen. Antenatale invasieve diagnostische tests voor genetisch onderzoek werden ingevoerd in de jaren zeventig, vooreerst ter evaluatie van patiënten met een predispositie voor gekende erfelijke ziekten en nadien ook voor de opsporing van chromosomale afwijkingen zoals trisomie 21 in de oudere patiëntenpopulatie. Het verband tussen leeftijd en trisomie 21 werd reeds in 1909 beschreven door Shuttleworth (1). Lange tijd was de maternale leeftijd boven het 95ste percentiel van de leeftijdsdistributie de enige parameter op basis waarvan de populatie werd opgedeeld in een hoog- en een laagrisicogroep: in Vlaanderen werd de mogelijkheid tot invasieve tests aangeboden aan zwangeren vanaf 35 jaar, in het Verenigd Koninkrijk vanaf 37 jaar. De lage detectieratio voor chromosomale anomalieën op basis van deze parameter en het screeningsgebrek in de jongere patiëntenpopulatie leidden al vlug tot de ontwikkeling van andere en betere screeningsmethoden (2). De eerste publicatie over het verband tussen een laag alfafoetoproteïne (AFP) in het maternale serum gedurende de zwangerschap en een verhoogd risico van een baby met chromosomale afwijkingen, was van de hand van Merkatz et al. in 1984 (3). In 1988 beschreven Wald et al. de klassieke tweedetrimester-triple-test als een methode om de kans op het optreden van chromosomale afwijkingen te berekenen aan de hand van de maternale serumspiegel van AFP, vrije estriol (UE3) en humane choriongonadotrofine (HCG) in relatie tot de maternale leeftijd en de zwangerschapsduur: deze test vond 61% van de chromosomale afwijkingen terug bij een foutpositieve ratio van 5% (4). 1 Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Ziekenhuis Oost Limburg, campus St.-Jan, Genk. 2 Algemeen Medisch Laboratorium, Antwerpen. 3 Correspondentie-adres: dr. W Gyselaers, Dienst Gynaecologie - Verloskunde, Ziekenhuis Oost Limburg, Schiepse Bos 6, 3600 Genk; e-mail: wilfried.gyselaers@yucom.be 1

Het verband tussen de foetale structurele afwijkingen en chromosomale anomalieën gaf aan de echografie een extra dimensie in de antenatale genetische diagnostiek (5). Het opsporen van structurele anomalieën, die vaak voorkomen bij numerieke chromosoomafwijkingen, biedt een te lage gevoeligheid om gehanteerd te worden in een algemeen screeningsprogramma. Het vaststellen van een aantal echografische merktekens - gedefinieerd als specifieke echografisch opspoorbare eigenschappen van de verschillende foetale orgaanstelsels die vaker voorkomen in associatie met chromosomale afwijkingen, maar die op zich niet kunnen worden bestempeld als afwijkingen - kon dit euvel gedeeltelijk verhelpen. De meest gekende van deze "soft markers" is de nuchale translucentie (NT). In 1984 beschreven Benaceraff ei al. als eersten het verhoogd risico van trisomie 21 bij foetussen met een verhoogde vochtopstapeling in de nekregio in het tweede trimester (6). Een grote multicentrumstudie met inclusie van ca. 100.000 zwangeren, gepubliceerd in 1998, beschreef de waarde van de nekplooimeting in het eerste trimester als screeningsmiddel voor het opsporen van chromosomale en structurele congenitale afwijkingen (7). Een detectieratio van 77% werd gevonden bij een fout-positieve ratio van 5%. Latere studies konden deze cijfers enkel bevestigen mits toepassing van de eerder beschreven gestandaardiseerde meettechniek (8-10). De richtlijnen uitgevaardigd door de Fetal Medicine Foundation (FMF) gelden vandaag als de standaard voor een correcte NT-meting. Deze vereniging van specialisten in de foetomaternale geneeskunde organiseert postgraduate bijscholingen over dit onderwerp, verzamelt wereldwijd gegevens over de klinische impact van de aangeleerde methodologie en voert geregeld kwaliteitscontroles uit (1 l). Behalve de NT werden nog vele andere echografische merktekens geciteerd in de literatuur, zowel in het eerste als in het tweede trimester, doch geen enkel heeft een vergelijkbaar discriminerend vermogen in het opsporen van chromosomale afwijkingen. Een gecombineerd voorkomen van een aantal merktekens bij eenzelfde foetus is rechtlijnig gecorreleerd met een toename van de kans op het voorkomen van chromosomale afwijkingen (12). De methodologische verschillen tussen de biochemische en echografische screeningsmethoden liet toe beide technieken te combineren in de screening naar chromosomale afwijkingen. Onlangs werd een screeningsmethode voor het eerste trimester beschreven bestaande uit een combinatie van de bepaling van Pregnancy-Associated Plasma ProteinA (PAPP-A) en vrij ß-HCG in het maternale serum rond de 10de week met de NT-meting tussen 11 en 14 weken (13). Bijna gelijktijdig werd ook beschreven hoe het combineren van de NTmeting tussen de 11 en 14 weken met de "klassieke" tweede-trimester-triple-test op 16 weken de detectieratio en de fout-positieve ratio van deze laatste duidelijk verbetert (14). Screenen door middel van de eerste-trimester-triple-test opent evenwel perspectieven voor een vroegtijdiger selectie van een hoogrisicopopulatie. Vroege diagnostiek via vlokkentest laat toe een zwangerschap met foetale chromosomale afwijkingen eventueel in het eerste trimester te onderbreken, wat medisch, psychologisch en economisch meer aanvaardbaar is dan in een later zwangerschapsstadium (15). Deze snelle ontwikkelingen op dit relatief nieuwe terrein van de foetomaternale geneeskunde plaatsen de huisarts, gynaecoloog of vroedvrouw als begeleider van de zwangerschap anno 2003 voor een moeilijke opgave: welke tests zijn op dit ogenblik voor het zwangere koppel het meest optimaal met het oog op een vroegtijdige opsporing van chromosomale afwijkingen? Vergelijking van de verschillende screeningsmetboden Tabel 1 geeft een overzicht van de meest gebruikte niet-invasieve antenatale screeningsmethoden bij een gefixeerde fout-positieve ratio van 5%. Aan de hand van grote populatiestudies kon de prevalentie van trisomie 21, 18 en 13 uitvoerig worden beschreven in functie van de zwangerschapsduur en de maternale leeftijd (16). Bij de opkomst van de antenatale genetische tests in Vlaanderen in de jaren zeventig, werd de leeftijdsgrens als indicator voor invasieve diagnostische tests vastgelegd op 35 jaar (95ste percentiel). Volgens de gegevens van het Studiecentrum van Perinatale Epidemiologie (SPE) neemt de maternale leeftijd in Vlaanderen jaarlijks toe en is het percentage zwangeren boven de leeftijd van 35 elk jaar groter: in 2001 bedroeg dit 11,3% en het 95ste percentiel voor de maternale leeftijd bedroeg 37,1 jaar (17). De toetsing van de gegevens uit de bovenvermelde populatiestudie aan de specifieke situatie in Vlaanderen levert volgende gegevens: een screeningsprogramma gebaseerd op een maternale.leeftijd van 35 jaar of meer laat toe ca. 42% van de trisomieën 21 antenataal te diagnosticeren, doch hiervoor dient 11% van de populatie te worden onderworpen aan invasieve tests (vlokkentest of vruchtwaterpunctie). Het verschuiven van de leeftijdsgrens naar 37 jaar laat toe het aantal puncties te verminderen tot 5%, doch de detectieratio daalt tot 32%. Wanneer daarenboven blijkt dat slechts 1% van de puncties uitgevoerd voor een maternale leeftijd van 35 jaar of ouder een positief resultaat oplevert, is het duidelijk dat de maternale leeftijd op zich een te zwakke parameter is voor een zinvolle populatiescreening (18). 2

De eerst gerapporteerde gunstige resultaten van de klassieke triple-test in het tweede trimester - sensitiviteit van 60 á 70% bij een fout-positieve ratio van ca. 5% - werden in latere studies meermaals bevestigd. Tabel 2 toont de resultaten van de tweede-trimester-triple-sereening van een Vlaamse populatie van 35.447 zwangeren in de periode 1992 tot 2002 bij een afkapwaarde van 1:300. Van de 95 trisomieën 21 konden er 67 (70,5%) antenataal worden gediagnosticeerd.de odds ratio op aandoening bij een positief resultaat (OAPR) volgens deze studie bedroeg 1:29. Wanneer de gevoeligheid van deze screeningsmethode wordt verhoogd door de afkapwaarde voor een positief screeningsresultaat te verlagen, stijgt weliswaar de detectieratio voor trisomie 21, doch het effect op de fout-positieve ratio stijgt: bij een stijging van de detectieratio van 70% naar 76%, neemt de ratio toe van 5,5% naar 8,5%. In concrete cijfers vertaald naar de Vlaamse populatie betekent dit dat, door de gevoeligheid van de test op deze wijze te verhogen, er per jaar 6 extra trisomieën 21 kunnen worden opgespoord, maar dat hiervoor een surplus van 1.800 normale zwangerschappen foutpositief zal screenen. Het is dus van uitermate groot belang de fout-positieve ratio in de buurt van 5% te behouden. De maternaalserumscreening in het tweede trimester biedt daarenboven een aantal bijkomende sterke punten. Zoals reeds werd beschreven bestaat er een lineair logaritmisch verband tussen het berekende risico en het reële risico na analyse van de uitkomst van de zwangerschap (fig. 1) (19). Dit betekent concreet dat de kans op chromosomale afwijkingen berekend met de tweede-trimester-tripletest volledig blijkt overeen te stemmen met het werkelijke risico, een gegeven dat van grote waarde is in het informatiegesprek met het zwangere koppel dat invasieve tests overweegt na een eerste positieve screening. Vergeleken met de jongere populatie, is de trisomie-21-detectieratio van de triplescreening in de leeftijdsgroep vanaf 35 jaar veel hoger (94% versus 65%) en wordt slechts 1 trisomie op 18 gemist (18). Dit betekent dat boven de leeftijd van 35 jaar een systematische punctie kan worden vervangen door een selectieve punctie bij de patiënten die positief screenden in de tripletest, zonder de detectieratio noemenswaardig te beïnvloeden. Ten slotte kan de bepaling van het AFP in het maternale serum nog steeds een rol spelen in de screening naar neuralebuisdefecten en andere zwangerschapspathologieën (20). Nadat meerdere publicaties een associatie beschreven tussen een echografisch opspoorbare foetale NT in het eerste zwangerschapstrimester en het voorkomen van chromosomale afwijkingen, leverde een grote multicentrumstudie gepubliceerd in 1998 gegevens over de waarde van deze parameter in de populatiescreening naar congenitale afwijkingen (7). Bij 4,9% van de 96.127 gescreende zwangeren werd een verdikte nekplooi gemeten; in combinatie met de leeftijd bekwam men een fout-positieve ratio van 8,8%. Een detectieratio van 80% werd bekomen voor alle chromosomale anomalieën en van 82,2% voor trisomie 21 in het bijzonder. De odds ratio op aandoening bij een positief resultaat van deze screeningsmethode voor alle chromosoomafwijkingen bedroeg 1:15 en voor trisomie 21 in het bijzonder 1:30. Deze studie toonde eveneens het verband aan tussen het voorkomen van een verdikte nekplooi en chromosoomafwijkingen verschillend van trisomie 21 (vooral de trisomieën 18 en 13, het syndroom van Turner en triploïdie die samen met trisomie 21 ca. 80% van de chromosoomafwijkingen uitmaken). Daarenboven bleek 1 op 35 zwangerschappen met een verdikte nekplooi en een normaal karyotype in het verdere verloop van de zwangerschap, een andere, niet-genetische, aangeboren afwijking te vertonen of geassocieerd te zijn met een miskraam of perinatale sterfte. Dit laatste gegeven werd later ook bevestigd in andere studies (21, 22). Een bijkomend voordeel van de NT-meting is dat deze methode eveneens toelaat meerlingzwangerschappen te screenen en per lid een individuele risicoscore te berekenen, wat niet mogelijk is met de screeningsmethoden gebaseerd op maternale serumparameters (23). Een tiental jaar na de klinische implementatie van de tweede-trimester-triple-test verschenen ook publicaties over de associatie tussen maternaalserumwaarden van PAPP-A en HCG rond de 10de zwangerschapsweek en chromosomale afwijkingen. De detectieratio was lager dan van de klassieke triple-test, doch de zwangerschapsduur waarop deze bloedname diende te gebeuren, liet al gauw toe deze bepaling te combineren met de echografische nekplooimeting (14). Deze methode biedt een detectieratio van meer dan 85% bij een foutpositieve ratio van 5-7,6% (24, 25). Een analoge combinatie van de eerstetrimestermeting van de nuchale translucentie en de klassieke tweedetrimesterbiochemie levert vergelijkbare resultaten: 3

een detectieratio van 80 tot 87% wordt bekomen bij een fout-positieve ratio van ca. 8,5% (26, 27). Doordat het verzamelen van de screeningsparameters gedeeltelijk in het eerste en in het tweede trimester verloopt, staat deze laatste methode bloot aan het intrinsieke risico van sequentiële screening: de screeningsresultaten van twee afzonderlijke methoden worden opgeteld, wat weliswaar de detectieratio verhoogt doch ook de fout-positieve ratio. In vergelijking met de geïntegreerde screening in 1 stap, zoals de eerste-trimestertriple-screening, neemt hierdoor het risico toe van het invasief testen van normale zwangerschappen (2, 28). Het overzicht in tabel 1 illustreert duidelijk dat op dit ogenblik de screeningsmethoden met de hoogste detectieratio bij een gefixeerde foutpositieve ratio van 5% diegene zijn die een combinatie vormen van de echografische nekplooimeting in het eerste trimester met de maternale biochemie in het eerste of het tweede trimester. Een correcte techniek van de NTmeting vormt evenwel een cruciale factor in de nauwkeurigheid van deze methoden. Daarenboven beschikt nog niet elk laboratorium in Vlaanderen over de algoritmen die een geïntegreerde risicoberekening kunnen uitvoeren aan de hand van zowel biochemische als echografische parameters. Figuur 2 illustreert de foetale nekplooi of NT als een zone van subcutaan vocht in de nekregio van de foetus. Deze zone kan echografisch worden gemeten. In tabel 3 wordt aangetoond hoe een kleine variatie van minder dan 0,5 mm in de waarde van de gemeten nekplooi in sommige gevallen een grote variatie in het berekende risico betekent. Soms kan dit zelfs het verschil uitmaken tussen een negatief en een positief screeningsresultaat en het al dan niet ondergaan van een punctie. The Fetal Medicine Foundation (FMF) organiseert regelmatig opleidingscursussen voor het aanleren van een gestandaardiseerde methodiek, gekoppeld aan theoretische en praktische proeven. De gegevens van de gecertificeerde echografisten worden jaarlijks verzameld, beoordeeld en toegevoegd aan een grote databank met gegevens wereldwijd. Via dit auditsysteem kunnen per centrum en per echografist adviezen worden gegeven over de eigen betrouwbaarheid (performance). Methodiek van de NT-meting Indien nodig kan de methodologie worden aangepast en verbeterd (29-31). Figuur 3 illustreert hoe in het Centrum voor Verloskundige Echografie in Genk de meettechniek bij de eerste 100 metingen aanleiding gaf tot een systematische onderschatting van de NT. Na een methodologische correctie op advies van de FMF werden metingen bekomen volledig conform de standaarden. In het algoritme voor de risicoberekening is een uniforme NT-meting zeer belangrijk omdat de gemeten waarden, naar analogie van de serumparameters, worden uitgedrukt in "meervouden van de mediaanwaarde" (MoM). Waar voor de biochemie elk laboratorium zijn MoM-waarden kan opstellen per zwangerschapsweek, is dit voor de echografische NT-meting niet zo voor de hand liggend (32). TABEL 3 Invloed van een verschuiving van enkele tienden van een millimeter in de meting van de nuchale translucentie op de uitkomst van het berekende risico van chromosoomafwijkin gen, geillustreerd aan de hand van een fictieve casus van een zvvangere van 27jaar met een zwangerschapsduur van 11 weken en 4 dagen (kruin-roinplengte = 50 mm) met een achtergrondrisico van 11827 (16, 30). 4

Vergelijking tussen vruchtwaterpunctie en vlokkentest De mogelijkheid van een eerstetrimesterscreening met hoge gevoeligheid opent de deur naar een diagnostische vlokkentest ter vervanging van een vruchtwaterpunctie, aangezien deze laatste pas veilig kan worden uitgevoerd vanaf een zwangerschapsduur van 14 weken (33). In geval van zekerheidsdiagnose van een chromosomale aandoening en wens tot zwangerschapsonderbreking kan een primaire curettage worden verricht in plaats van een medische inductie. Een vlokkentest is uitvoerbaar vanaf 10 weken (abdominaal of vaginaal) en aspireert chorionvilli uit het vroege placentaweefsel zonder perforatie van het amnionvlies. Door middel van een fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) of een snelle villuskweek kan in de meeste gevallen reeds na enkele dagen een zekerheidsdiagnose gesteld worden. In uitzonderlijke omstandigheden kan de genetische diagnose na een vlokkentest worden bemoeilijkt door placentair mozaïcisme. Bij twijfel kan een vruchtwaterpunctie dan alsnog gebeuren. Deze laatste biedt daarenboven eveneens de mogelijkheid tot het bepalen van het AFP in het vruchtwater, wat van belang kan zijn in het onderzoek naar neuralebuisdefecten (34). Gezien het invasief karakter van beide tests is er een proceduregerelateerd risico van miskraam of zwangerschapsverlies. Reeds in 1986 werd dit voor een vruchtwaterpunctie onderzocht in een prospectieve, gerandomiseerde studie: het proceduregerelateerd risico werd geschat op ca. 1% (35). Vier andere prospectieve, gerandomiseerde studies onderzochten vervolgens de verschillen in verwikkelingen tussen vlokkentest en vruchtwaterpunctie en konden op zich geen significante verschillen aantonen (36-39). Een recente meta-analyse door de Cochrane Database, gebaseerd op deze studies, toonde een klein doch significant groter aantal problemen na een vlokkentest in vergelijking met een vruchtwaterpunctie, zowel bij het collecteren en de verwerking van de stalen als in het zwangerschapsverloop (odds ratio 1,33) (40). Dit overzicht bevatte evenwel geen gegevens over de andere in de literatuur geciteerde voordelen geassocieerd aan een vroege diagnose in het eerste trimester, zowel van medische, ethische, psychologische als economische aard (15, 41-44). De reviewers besluiten dat de voordelen van een vroege eerstetrimesterdiagnose dienen te worden afgewogen tegenover de hogere kans op verwikkelingen na een vlokkentest. Het is belangrijk dat deze gegevens aan het koppel worden medegedeeld in het informatiegesprek, zodat zij in staat zijn zelf een keuze te maken. In dit informatiegesprek kan men voor beide procedures globaal spreken van een inherent risico van 0,5 á 1,5%. Economische aspecten Diverse studies beschrijven de economische aspecten in termen van kosten en baten van diverse screeningsprogramma's voor trisomie 21 op basis van empirische gegevens of theoretische modellen. Alle beschrijven een kostenbesparing in de gezondheidszorg wanneer een systematische populatiescreening wordt toegepast (26, 45-47). De screeningsmethoden die biochemische bloedparameters hanteren, zijn de duurste strategieën, doch afgewogen tegenover de extra kosten die een niet-opgespoorde chromosomale afwijking vanaf de geboorte per individu veroorzaakt, wordt de totale besparing voor de maatschappij geschat op een bedrag per geval tot 79.000 euro (50.000 Britse ponden of 78.000 US dollar) (45, 47). Geen enkele studie beschrijft een economisch verlies door deze screeningsstrategieën. Recentelijk werden de kosten en de baten van de verschillende screeningsstrategieën onderling vergeleken: de geïsoleerde NT-meting en haar respectievelijke combinaties met de eerste- en tweedetrimesterbiochemie werden beschouwd als de meest kosteneffectieve screeningsmethoden en duidelijk superieur aan de screening volgens maternale leeftijd of een geïsoleerde eerstetrimesterbiochemie (48). Ook in België betekent een zwangerschapsonderbreking door middel van een curettage in het eerste trimester een kostenbesparing ten opzichte van een medicamenteus geïnduceerde onderbreking in het tweede trimester, niet alleen door een lagere prestatievergoeding, maar ook door een korter ziekenhuisverblijf. Ethische aspecten en informatieplicht Het al dan niet toepassen van de screening naar chromosomale anomalieën in de verloskundige praktijk is een akte die zeer nauw verbonden is met de grondbeginselen van de medische ethiek: autonomie, beneficence en maleficence (41). De levensbeschouwing en de wensen van elk ouderpaar verdienen te allen tijde te worden geëerbiedigd: niemand kan worden verplicht deze tests te ondergaan of een onderbreking van een zwangerschap met foetale afwijkingen te laten uitvoeren; omgekeerd, kan niemand het recht op het ondergaan van deze tests worden ontzegd. Elke gezondheidswerker belast met de opvolging van de zwangere, hetzij huisarts, gynaecoloog of vroedvrouw, heeft de verplichting om toekomstige ouders volledig in te lichten over de beschikbare tests en hun respectievelijke voor- en nadelen. Het is dan ook een strikte vereiste dat deze gezondheidswerkers zich blijvend inlichten over de snelle evoluties in dit specifieke terrein van de geneeskunde, om te allen tijde ook correcte en betrouwbare informatie te kunnen overbrengen. Belangrijk is dat alvorens enige test wordt verricht, het informatiegesprek kan plaatsvinden op een neutrale, nietdirectieve wijze, zodat de keuzes van het ouderpaar bewust kunnen gebeuren los van interfererende externe of emotionele factoren (49). Toekomstperspectieven Met bijzondere interesse wordt uitgekeken naar de veelbelovende laboratoriumtechniek waarbij foetale cellen kunnen worden afgezonderd uit het maternale bloed (16, 50). Deze methode biedt immers uitzicht op een genetisch onderzoek van de foetus zonder gebruik te moeten maken van de invasieve vruchtwaterpunctie of de vlokkentest. Ondanks de veiligheid van deze nieuwe methode lijkt het, gezien de technische aspecten van deze procedure en de hiermee gepaard gaande kostprijs, erg onwaarschijnlijk dat een algemene toepassing bij elke zwangere mogelijk zal worden. De verdere uitbouw van eenvoudige en goedkope screeningsmethoden, ter selectie van de zwangeren met een hoog risico van chromosoomafwijkingen bij wie deze nieuwe methodiek zinvol kan worden toegepast, blijft op dit ogenblik nog steeds van grote waarde. 5

Besluit en adviezen voor de verloskundige praktijk Indien wordt geopteerd een zwangere vrouw te screenen naar chromosomale afwijkingen bij haar ongeboren kind, wordt best gekozen voor de meest sensitieve en specifieke tests. Op dit ogenblik zijn dat de eerste- of tweedetrimesterbiochemie gecombineerd met de NTmeting. Elke practicus dient er zich evenwel vooraf van te vergewissen dat in het laboratorium de geijkte geïntegreerde algoritmen voorhanden zijn en worden toegepast. Om zowel medische, ethische als economische redenen wordt screenen op basis van enkel de leeftijd best verlaten tenzij patiënte zelf hierom nadrukkelijk verzoekt. Een correcte screening vraagt een perfecte timing van de uitgevoerde tests. Uiterst belangrijk is een precieze datering van de zwangerschapsduur. Het bepalen van de bevallingsdatum op basis van klinische gegevens alleen is niet altijd betrouwbaar genoeg. Een echografie tussen 9 en 14 weken voor het bepalen van de bevallingsdatum is onmisbaar om een correcte risicoberekening te kunnen uitvoeren. Op basis hiervan bepaalt men best het ogenblik waaropde andere tests dienen te gebeuren: - bloedname eerste trimester (PAPP-A en HCG): 9-11 w - NT-meting: 11-14 w - bloedname tweede trimester (AFP, E3 en HCG): 14-18 w - echografie tweede trimester: 18-23 w Screenen in het eerste trimester opent de mogelijkheden voor een zwangerschapsonderbreking door een curettage, wat in vergelijking met de medicamenteuze onderbreking tijdens het tweede trimester, medische, psychologische en economische voordelen inhoudt. Hiervoor dient een ietwat hoger complicatierisico van een vlokkentest in vergelijking met een vruchtwaterpunctie in acht genomen te worden (zie verder). Zowel de aanvrager als de uitvoerder van de NT-geassocieerde screeningsmethoden dienen zich ervan te vergewissen dat de toegepaste echografische meettechniek correct is gebeurd, dit wil zeggen conform met de gebruikte mathematische algoritmen voor risicoberekening. Hiermee staat of valt immers de betrouwbaarheid van deze screeningsstrategieën. Het risico van proceduregerelateerde zwangerschapsverwikkelingen na een vlokkentest is iets hoger dan bij een vruchtwaterpunctie. Globaal ligt het risico bij beide tests in de grootte-orde van 0,5 á 1,5%. Correcte inlichtingen verschaffen aan patiënten is uitermate belangrijk en wordt best uitgevoerd alvorens enige screeningstest wordt verricht. Informed consent" lijkt hier op zijn plaats. Abstract Antenatal screening for trisomy 21: review and practical recommandations This report focuses on several methods of antenatal screening for Down's Syndrome and presents some aspects of a large screening study in Flanders. The most sensitive and specific screening methods at present are the combination of first trimester measurement of the fetal nuchal translucency with maternal serum biochemistry in the first or second trimester. For medical, ethical and economical reasons it is recommended to abandon screening programs based on maternal age only. Procedure related risk for pregnancy loss due to first trimester chorionic villus-sampling or second trimester amniocentesis is estimated around 1%. Patient counselling is of major importance and recommended to be performed before any screening test is done. Some practical recommendations are summarised to improve screening practices in the antenatal clinic of Flemish general practitioners, gynaecologists and midwifes. Literatuur 1. SHUTTLEWORTH GE, Mongolian imbecility. Br Med j 1909; 2: 661-665. 2. WALD NJ, KENNARD A, HACKSHAw A, McGuire A. Antenatal screening for Down's syndrome. J Med Screen 1997; 4:181-246. 3. MERKATZ IR, NITOWSKY HM, MACRI JN, JOHNSON WE. An association between low maternal serum alphafétoprotein and fétal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 886-894. 4. WALD NJ, CUCKLE HS, DENSEM JW, et al. Maternal serum screening for Down's syndrome in carly pregnancy. BMJ 1988; 297:883-887. 5. NICOLAIDES K, SHAWWA L, BRIZOT M, SNIJDERS R. Ultrasonographically detectable markers of fétal chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3: 56-69. 6. BENACERRAF BR, BARSS VA, LA130DA LA. A sonographic sign lor the detection in the second trimester of the fétus with Down's syndrome. Am J Obstet Gynecol 1985; 151: 1078-1079. 6

7. SNIJDERS RJ, NOBLE P, SEBIRE P, SOUKA A, NICOLAIDES K. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchaltranslucency hickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998; 351: 343-346. 8 NICOLAIDES K, AZAR G, BYRNE D, MANSUR C, MARKS K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992; 304: 867-869. 9. Zoppi MA, IBBA RM, FLORIS M, MONNI G. Fetal nuchal translucency screening in 12495 pregnancies in Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 649-651. 10. BRIZOT ML, CARVALHO MH, LIAO AW, REIS NS, ARMBRUSTER-MORAEs E, ZUGATB M. First-trimester screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in a Brazilian population. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 652-655. 11. NICOLAIDES KH, HEATH V, CICERO S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks. Prenat Diagn 2002; 22: 308-315. 12. BENACERRAF BR. The second-trimester fetus with Down's syndrome: detection using sonographic féatures. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 7: 147-155. 13. SPENCER K, SOUTER V, TUL N, SNIJDERS R, NICOLAIDES KH. A screening program for trisomy 21 at 1014 weeks using fetal nuchal transluceney, rnaternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancyassociated plasma protein-a. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 231-237. 14. WALD NJ, WATT HC, HACKSHAW AK. Integrated screening for Down's syndrorne based on tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999; 341: 461-467. 15. CUCKLE H. Time for a total shift to first-trimester screening for Down's syndrome. Lancet 2001; 358: 1658-1659. 16. N1COLAIDES KH, SEBIRE NJ, SNIJDERS JM. Nuchal translucency and chromosomal defects. In: Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders JM, eds. The 11 to 14week scan: the diagnosis of fetal abnormalities. New York-London: Parthenon Publishing, 1999: 3-65. 17. BEKAERT A, MARTENS G, DEVUEGER H, Amy J, DEFOORT P, CAmmu H. Studiecentrum voor Perinatale Epidentiologie: Perinatale activiteiten in V1aanderen, 2001: 17. 18. VEREECKEN A, STRAETMANS D, VAN HERCK E. Aspekten van de biochemische screening naar chromosomale afwijkingen door middel van lste en 2de trimester screening - jaaroverzicht 2001. Antwerpen: Laboratorium voor Klinische Pathologie, 2001: 1-17. 19. MEIER C, HUANG T, WYATT PR, SUMMERS AM. Accuracy of expected risk of Down syndrome using the second-trimester triple test. Clin Chem 2002; 48: 653-655. 20. CRANDALL B, ROBINSON L, GRAU P. Risks associated with an elevated maternal scrum alpha-fetoprotein level. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 581-586. 21. SOUKA A, KRAMPL E, BAKALIS S, HEATH V, NICOLAIDES KE Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 9-17. 22. SENAT M, DE KEERSMAECKER B, AUDIBERT F, MONTCHARMONT G, FRYDMAN R, VILLE Y. Pregnancy outcome in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn 2002; 22: 345-349. 23. SEBIRE NJ, SNUDERS RJ, HUGHES K, SEPULVEDA W, NICOLAIDES KE Screening for trisomy 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 999-1003. 24. SCHUCHTER K, HAFNER E, STANGL G, METZENBAUER M, HOFINGER D, PHILIPP K. The first trimster,combined test" for the detection of Down syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenat Diagn 2002; 22: 211-215. 25. BINDRA R, HEATH V, LIAO A, SPENCER K, NICOLAIDES KH. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 219-225. 26. ROZENBERG P, MALACRIDA L, CUCKLE H, et al. Down's syndrome screening with nuchal translucency at 1214 weeks and maternal serum markers at 14-17 weeks: a prospective study. Hum Reprod 2002; 17: 1093-1098. 27. MICHAILIDIS GP, SPENCER K, ECONOMIDES DL. The use of nuchal translucency measurement and second trimester biochemical markers in screening for Down's Syndrome. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 1047-1052. 28. HACKSHAW AK, WALD NJ. Assessment of the value of reporting partial screening results in prenatal screening for Down syndrome. Prenat Diagn 2001; 21: 737-740. 29. SNIJDERS R, TH0M E, ZACHARY J, et al. First-trimester trisomy screening: nuchal translucency measurement training and quality assurance to correct and unify technique. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 353-359. 30. O'CALLAGHAN SP, GILES WB, RAYMOND SP, McDOUGALL V, MORRIS K, BOYD J. First trimester ultrasound with nuchal translucency measurement for Down syndrome risk estimation using software developed by the Fetal Medicine Foundation, United Kingdom - the first 2000 examinations in Newcastle, New South Wales, Australia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2000; 40: 292-295. 31. CROSSLEY J, AITKEN D, CAMERON A, McBRIDE E, CONNOR J. Combined ultrasound and biochemical screening for Down's syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109: 667-676. 32. VEREECKEN A, STRAETMANS D, VAN HERCK E. Screening voor syndroom van Down: verslag van 10jaar (1992-2002) screening voor syndroom van Down in V1aarideren. Antwerpen: Algemeen Medisch Laboratorium, 2002: 1-20. 33. Canadian Early and Mid-trimester Amniocentesis Trial (CEMAT) Group. Randomised trial to assess safety and fetal outcome of early and midtrimester amniocentesis. Lancet 1998; 351: 242-247. 34. ALFIREVIC Z, GOSDEN CM, NELSON JP. Chorion villus sampling versus amniocentesis for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD000055. 35. TABOR A, PHILIP J, MADSEN M, BANG J, OBEL EB, NORGAARD-PEDERSEN B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986; i: 1287-1293. 36. AMMALA P, HULESMAA VK, L1UKKONEN S, SAISTO T, TERAMO K, VON KoSKULL H. Randomized trial comparing first-trimester transcervical chorionic villus sampling and second-trimester amniocentesis. Prenat Diagn 1993; 13: 919-927. 37. SMIDT-JENSEN S, PERMIN M, PHILIP J, et al. Randornised comparison of amniocentesis and transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Lancet 1992; 340: 1237-1244. 38. NICOLAIDES K, BRIZOT MDE L, PATEL F, SNIJDERs R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at 10-13 week's gestation. Lancet 1994; 344: 435-439. 39. Canadian Collaborative CVS-Amniocentesis Clinical Trial Group. Multicenter randomized clinical trial of chorion villus sampling and amniocentesis. First report. Lancet 1989; i: 1-6. 40. ALFIREVIC Z, GOSDEN CM, NEILSON JP. Chorion villus sampling versus amniocentesis for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD000055. 41. CHASEN S, SKUPSKI DW, MC CULLOUGH LB, CHERVENAK FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med 2001; 20: 1147-1152. 42. DE GRAAF IM, TIJMSTRA T, BLEKER OP, VAN LITH JM. Women's preference in Down syndrome screening. Prenat Diagn 2002; 22: 624-629. 43. CAUGHEY AB, KuPPERMANN M, NORTON ME, WASHINGTON AE. Nuchal translucency and first trimester biochemical markers for Down syndrome screening: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1239-1245. 44. CUSICK W, BUCHANAN P, HALLAHAN TW, KRANTz DA, LARSEN JW Jr, MACRI JN. Combined first trimester versus second trimester serum screening for Down syndrome: a cost analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 745751. 45. ABRAMOWICZ M, REYNOLDS T, VAMOS E, ZIMMERMAN R. Screening for chromosome and genetic abnormalities. In: Kurjak A. Textbook of perinatal medicine. London-New York: Parthenon Publishing Group, 1998: 610-637. 46. TORRANCE GW. Measurement of health state utilities for economic appraisal. J Health Econ 1986; 5: 1-30. 7

47. SHACKLEY P, NICGUIRE A, BOYD P, et al. An economic appraisal of alternative pre-natal screening programmes for Down's syndrome. J Public Health Med 1993; 15: 175-184. 48. GILBERT R, AUGOOD C, GUPTA R, et al. Screening for Down's syndrome: effects, safety and cost effectiveness of first and second trimester strategies. BMJ 2001; 323: 423-425. 49. Http:llwww.figo.org. Ethical guidelines: Recommenda tions on ethical issues in obstetrics and gynaecology by the FIGO committee for the ethical aspects of human reproduction and women's health. August 2000. 50. HOLZGREVE W. Will ultrasound-screening and ultrasound-guided procedures be replaced by non-invasive techniques for the diagnosis of fetal chromosome anomalies? Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 9: 217-219. 51. NICOLAIDES KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 313,321. 8