THERAPIE ACTUEEL Klinisch stadium I testiscarcinoom: waakzaam wachten of adjuvante chemotherapie? Clinical stage I testicular cancer: active surveillance or adjuvant chemotherapy dr. J.M. Kerst 1, dr. M.S. van der Heijden 1 en dr. A.M. Bergman 1 Samenvatting Het testiscarcinoom, de meest voorkomende vorm van kanker bij jonge mannen, presenteert zich in twee derde van de gevallen in klinisch stadium I (in laboratoriumonderzoek normale tumormarkers en bij beeldvorming geen regionale of afstandsmetastasen). In geval van klinisch stadium I seminoma testis is decennialang adjuvante para-aortale radiotherapie de standaardbehandeling geweest. Inmiddels is waakzaam wachten gebruikelijk, terwijl op indicatie (afhankelijk van prognostische factoren) de mogelijkheid van adjuvante chemotherapie (eenmalig carboplatine AUC 7) kan worden overwogen, met een aanzienlijke reductie van de kans op recidief. In geval van klinisch stadium I non-seminoma testis is waakzaam wachten de algemeen geaccepteerde benadering. De laatste jaren wordt in toenemende mate de mogelijkheid van adjuvante chemotherapie besproken (1 cyclus bleomycine-etoposide-cisplatine) bij mannen met een hoogrisicoziekte (aanwezigheid van lymfangio-invasieve groei in de primaire tumor) zonder comorbiditeit. Ook hier kan een substantiële reductie van de kans op recidief worden bereikt. De voor- en nadelen van adjuvante chemotherapie worden besproken. (Ned Tijdschr Oncol 2016;13:212-7) Summary Testicular cancer, the most common kind of cancer in young male, is commonly presented (2/3 of the cases) in clinical stage I (in lab test normal tumor markers and at CT scanning no regional or distant metastases). In clinical stage I seminoma the standard treatment used to be adjuvant radiotherapy to the paraaortal region. Nowadays, active surveillance is common practice, while the possibility of adjuvant chemotherapy (1 cycle carboplatin AUC 7) is considered on indication (depending on prognostic markers), leading to a substantial risk reduction of relapse. In case of clinical stage I non-seminoma, active surveillance is state of the art. However, during the last years, the possibility of adjuvant chemotherapy (1 cycle bleomycin-etoposide-cisplatin) is discussed with patients having considerable risk of relapse (presence of lymph-vascular invasion in the primary tumor) without co-morbidity. A substantial risk reduction of relapse can be achieved. The pro s and con s of adjuvant chemotherapy are discussed. Inleiding Het testiscarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij jonge mannen. De etiologie is onbegrepen, maar er zijn wel risicofactoren bekend, zoals maldescensus testis en een belaste familieanamnese. Het is opvallend dat de incidentie de laatste decennia 1 internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, NKI-AvL. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. J.M. Kerst, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, NKI-AvL,. Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 25 68, e-mailadres: j.kerst@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: adjuvante chemotherapie, klinisch stadium I, seminoom en non-seminoom, testiscarcinoom, waakzaam wachten Keywords: active surveillance, adjuvant chemotherapy, clinical stage I, seminoma and non-seminoma, testicular cancer 212
6 Tabel 1. TNM-classificatie testiscarcinoom. ptnm-classificatie naar tumorstadium volgens UICC-TNM 6 e editie 2002 T - Primaire tumor pt0 geen primaire tumor aangetoond, bijvoorbeeld histologisch litteken in de testis ptis carcinoma in situ (CIS, TIN) pt1 tumor beperkt tot de testis en epididymis zonder (lymf)angio-invasie; eventueel tumorinvasie in de tunica albuginea, maar niet in de tunica vaginalis pt2 tumor beperkt tot de testis en epididymis met (lymf)angio-invasie of tumoruitbreiding door de tunica albuginea tot in de tunica vaginalis pt3 tumorinvasie in de funiculus spermaticus met of zonder (lymf)angio-invasie pt4 tumorinvasie in scrotum met of zonder (lymf)angio-invasie N - Lymfeklieren NX regionale lymfeklieren kunnen niet worden beoordeeld N0 geen regionale lymfekliermetastasen N1 metastase in een enkele lymfeklier niet groter dan 2 cm in maximale diameter of multipele lymfeklieren waarvan geen enkele groter dan 2 cm in maximale diameter N2 metastase in een enkele lymfeklier groter dan 2 cm, maar niet meer dan 5 cm in maximale diameter, of multipele lymfeklieren groter dan 2 cm maar geen enkele groter dan 5 cm in maximale diameter N3 metastase in een lymfeklier groter dan 5 cm in maximale diameter M - Metastasen op afstand MX metastasen op afstand kunnen niet worden beoordeeld M0 geen metastasen op afstand M1 metastasen op afstand M1a geen regionale lymfekliermetastasen of longmetastasen M1b metastasen op afstand naar andere organen zoals lever of hersenen S - Serumtumormarkers SX studies serummarkers niet beschikbaar of niet uitgevoerd S0 markers zijn niet verhoogd S1 markers zijn licht verhoogd S2 markers zijn matig verhoogd S3 markers zijn hoog stijgende is. De incidentie is van 365 in 1990 gestegen naar 764 in 2014. De verdeling seminoom en non-seminoom is ongeveer 50/50. Twee derde van de patiënten presenteert zich in klinisch stadium I, dat wil zeggen geen verhoogde tumormarkers in het bloed of normalisatie van markers na orchidectomie en bij CT-scanning geen regionale en afstandsmetastasering (zie Tabel 1, de TNM-classificatie). In dit artikel wordt ingegaan op nieuwe ontwikkelingen in de benadering van patiënten die zich presenteren in klinisch stadium I. Achtereenvolgens A. seminoom en B. non-seminoom passeren de revue. A. Klinisch stadium I seminoom Decennialang is para-aortale adjuvante radiotherapie de behandeling van voorkeur geweest. Met name bezorgdheid over late effecten van deze behandeling heeft ertoe geleid dat deze behandeling inmiddels uit de meeste richtlijnen is verdwenen. Klinisch stadium I seminoom: waakzaam wachten Waakzaam wachten ( active surveillance ; AS) is een uitstekend alternatief en uit beschikbare retrospectieve literatuur blijkt dat er 2 factoren zijn die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op recidief: tumorgrootte meer dan 4 cm en tumoringroei in het rete testis (een hilair testisnetwerk dat geproduceerde spermatozoa verzamelt en verbindt met de efferente vaten, zie Figuur 1). 1 De kans op recidief bedraagt 12% in afwezigheid van risicofactoren, 16% bij 1 risicofactor en 31,5% in het geval van 2 risicofactoren. 1 Gegevens uit de Zweeds-Noorse SWENOTECA-studie zijn iets verschillend, maar duiden in dezelfde richting: bij geen risicofactoren 10% recidieven en bij 1-2 risicofactoren 21,7% recidieven. 2 In het geval van recidief is de ziektevrije overleving met radiotherapie 213
THERAPIE ACTUEEL of chemotherapie grenzend aan 100%. De Deense cohortstudie bevestigt de veiligheid van de AS-benadering met voortreffelijke ziektespecifieke overleving, terwijl in deze studie met name tumorgrootte van prognostische waarde was. 3 Klinisch stadium I seminoom: adjuvante chemotherapie Seminoomcellen zijn uitzonderlijk gevoelig voor carboplatine. Gebaseerd op deze kennis werd tussen 1996 en 2001 door de MRC/EORTC een grote noninferioriteitsstudie uitgevoerd bij 1.477 patiënten met klinisch stadium I seminoma testis, met als primair eindpunt relapspercentage. In deze studie werd adjuvante para-aortale radiotherapie in een 2:1-verhouding vergeleken met een eenmalige adjuvante behandeling met carboplatine (AUC 7). De relapspercentages waren vergelijkbaar (3,3 versus 2,3%; zie Figuur 2), terwijl bij adjuvante chemotherapie minder vermoeidheid werd gemeld en snellere werkhervatting. In deze studie werd niet gekeken naar de eerder genoemde risicofactoren voor recidief. 4 Vanuit de Spaanse studiegroep zijn niet-gerandomiseerde gegevens beschikbaar van studies waarin een risicogerichte behandeling wordt gegeven: patiënten met 0-1 risicofactoren komen in aanmerking voor AS, terwijl patiënten met 2 risicofactoren worden behandeld met 2 cycli carboplatine (AUC 7). De uitkomsten in de groep patiënten behandeld met adjuvante carboplatine zijn uitstekend, met een recidiefrisico lager dan 5%. 5 Bij het uitblijven van nieuwe studies laat de ESMOrichtlijn 2013 feitelijk 2 mogelijkheden open: waakzaam wachten (AS), dat de voorkeur geniet. Indien dit niet mogelijk is, wordt adjuvante carboplatine (AUC 7; 1 cyclus) aangeraden, dat als even effectief wordt beschouwd als adjuvante radiotherapie. 6 De risicogeadapteerde benadering wordt vooralsnog beschouwd als experimenteel. Conclusie klinisch stadium I seminoom Bij patiënten die zich presenteren in dit stadium is AS een goede en veilige mogelijkheid en is de ziektevrije overleving in geval van recidief grenzend aan 100%. Het is raadzaam om met patiënten de mogelijkheid van adjuvante carboplatine te bespreken, zeker in het geval van 2 risicofactoren. De behandeling met 1 cyclus carboplatine is gebaseerd op vergelijkend fase 3-onderzoek. Er is geen concrete aanleiding voor ongerustheid over langetermijneffecten van carboplatine. 7 De juiste dosering van carboplatine is wel een Figuur 1. Rete testis, een hilair testisnetwerk dat geproduceerde spermatozoa verzamelt en verbindt met de efferente vaten (bron WIKIpedia). Figuur 2. Relapspercentages bij 1.477 patiënten in klinisch stadium I seminoma testis, respectievelijk de groep die met adjuvante para-aortale radiotherapie werd behandeld (RT: 3,3%) en de groep die eenmalig adjuvant met carboplatine werd behandeld (C: 2,3%). MRC/EORTC trial. 4 (Met toestemming overgenomen van: Oliver RT, et al. Radiotherapy versus single dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005:296-7.) punt van aandacht. De GFR dient te worden bepaald met behulp van 24-uurs-urine-analyse, aangezien berekening met Cockcroft leidt tot een onderdosering. De mogelijkheid om met minimaal belastende adjuvante therapie een aanzienlijke risicoreductie (van 214
6 Aanwijzingen voor de praktijk: klinisch stadium I seminoom 1. Para-aortale adjuvante radiotherapie bij klinisch stadium I seminoma testis wordt anno 2016 vrijwel niet meer gegeven. 2. Risicofactoren voor recidief zijn tumorgrootte >4 cm en tumoringroei in het rete testis. 3. Bij patiënten met beperkt risico op recidief (0-1 risicofactoren) is active surveillance een goede en veilige mogelijkheid. 4. Bij patiënten met 2 risicofactoren dient adjuvante behandeling met eenmalig carboplatine (AUC 7; GFR bepaald m.b.v. 24-uurs-urine-analyse) te worden overwogen. Para-aortale adjuvante radiotherapie kan worden besproken als alternatief. ~30% naar <5% ) te bereiken is uniek in het oncologische veld. B. Klinisch stadium I non-seminoom In het geval van klinisch stadium I non-seminoom is de standaardbenadering in Nederland waakzaam wachten (AS). In multivariate analyse is er 1 factor prognostisch voor recidief: de in de primaire tumor aanwezigheid van lymfo-vasculaire invasie (LVI). Kans op recidief in afwezigheid van LVI is 10-20%, terwijl in aanwezigheid van LVI die kans aanzienlijk hoger is: 40-50%. In het verleden werd een retroperitoneale lymfeklierdissectie (RPLND) als een standaardmogelijkheid beschouwd, maar deze behandeling wordt om meerdere redenen, die buiten de context vallen van deze beschouwing, niet meer uitgevoerd. Stadium I non-seminoma testis: waakzaam wachten Volgens de ESMO-richtlijn heeft bij laagrisicoziekte AS de voorkeur en is adjuvante chemotherapie alleen aan te raden wanneer de follow-up om praktische redenen niet goed uitvoerbaar is. 8 Recidieven presenteren zich vrijwel altijd in de goede-prognosegroep en na behandeling met platinumbevattende chemotherapie is de ziektevrije overleving grenzend aan 100%. De uitkomsten en de lange follow-upgegevens van een groot populatiegebaseerd cohort werden recentelijk gepubliceerd. 9 In dit cohort werden 1.226 patiënten van 1984 tot 2007 geobserveerd in een surveillanceprogramma. Het recidiefrisico voor de hele groep was 30,6% na 5 jaar. In de groep met hoog risico (LVI, embryonaalcelcarcinoom en ingroei in rete testis) bedroeg dit risico 50%. Zonder deze risicofactoren was het recidiefrisico 12%. Het grootste deel van de recidieven trad op in het eerste jaar (80%). De mediane tijd tot recidief was 5 maanden (range 1-308 maanden). Vroege recidieven werden veelal gedetecteerd door serummarkers; late recidieven werden met name opgespoord met CT-scans. Het grootste deel van de recidieven deed zich voor in goede-prognosesetting. De ziektespecifieke overleving bedroeg 99,1% na 15 jaar. Op grond van decennialange ervaring wordt AS algemeen beschouwd als veilig met een voortreffelijke kans op overleving. Stadium I non-seminoma testis: adjuvante chemotherapie Adjuvante chemotherapie in de vorm van 2 cycli BEP (bleomycine, etoposide en cisplatine) is beschreven in vele kleinere series, maar in de grotere series werd 1 cyclus BEP gegeven. In een gerandomiseerde fase 3-studie werd RPLND vergeleken met adjuvant 1 cyclus BEP. Bij de 191 patiënten die werden behandeld met adjuvant BEP deden zich 2 relapses voor (1 na 15 maanden met een markerrecidief, gecureerd met 3 cycli BEP en 1 na 5 jaar met een klierrecidief gecureerd door middel van RPLND). 10 In een community based prospective study kregen hoogrisicopatiënten 1 cyclus BEP aangeraden, terwijl patiënten in geval van laag risico konden kiezen uit AS of 1 cyclus BEP. Na een mediane follow-up van bijna 8 jaar van 517 patiënten, was de kans op recidief in de met BEP behandelde groep respectievelijk 1,6% (LVI-negatief) en 3,2% (LVI-positief). De kans op relaps tijdens AS was aanzienlijk hoger: 12% (LVInegatief) versus 42% (LVI-positief). 11 De vijfjaarsziektespecifieke overleving was 100%. Recentelijk werden de langetermijn-follow-upgegevens gepubliceerd van een éénarmige studie waarin 215
THERAPIE ACTUEEL Aanwijzingen voor de praktijk: klinisch stadium I non-seminoom 1. De risicofactor voorspellend voor recidief is de aanwezigheid van lymfangio-invasie in de primaire tumor. 2. Bij patiënten met een laagrisico-stadium I (afwezigheid van LAI) is active surveillance een breed geaccepteerde en veilige mogelijkheid. De vijfjaars- ziektevrije overleving is 100%. 3. Bij patiënten met een hoogrisico-stadium I (aanwezigheid van LAI) kan met adjuvante chemotherapie met 1 cyclus BEP het risico op recidief aanzienlijk worden gereduceerd. De beslissing om deze behandeling te geven dient op persoonlijke basis te worden genomen, rekening houdend met comorbiditeit en specifieke voorkeur van patiënten, met in achtneming van potentiële toxiciteit van de BEP-kuur. 40 patiënten met een hoogrisico-non-seminoom stadium I (vasculaire invasie en/of >50% embryonaalcelcarcinoom) adjuvant werden behandeld met 1 cyclus BEP. Het primaire eindpunt was relapspercentage. Na een mediane follow-up van 186 maanden had 1 patiënt een longrecidief na 13 maanden, waren er 3 patiënten met een metachrone contralaterale testistumor en waren er 3 secundaire maligniteiten. De toxiciteit op de lange termijn was beperkt: 3 patiënten hadden intermitterende tinnitus en 1 graad 2-SNP. 12 Overwegingen bij het geven van adjuvante chemotherapie 1. Door het geven van adjuvante chemotherapie kan de totale behandellast van chemotherapie worden beperkt. Dit kan het best worden geïllustreerd met een rekenvoorbeeld. Stel dat 100 patiënten met een hoogrisicotestiscarcinoom AS ondergaan, zal 50% recidiveren en ten minste 3 cycli BEP behoeven (totaal 150 cycli). Wanneer 100 hoogrisicopatiënten adjuvant 1 cyclus BEP krijgen zullen ~3 patiënten recidiveren die dan nog 3 cycli BEP moeten krijgen (totaal 109 cycli). 13 2. In de AS-benadering was na BEP-chemotherapie vanwege recidief een aanvullende RPLND nodig bij 26% van de patiënten. 9 Bij 8% van deze casus was er residuale kanker en bij 50% was er matuur teratoom (MT). Met name de aanwezigheid van MT in het resectiemateriaal baart zorgen. De aanwezigheid van MT lijkt niet zozeer gecorreleerd aan de primaire PA van de verwijderde testis, maar lijkt veeleer het gevolg van een klonale selectie van pluripotente cellen in metastasen na chemotherapie. 14,15 3. De toxiciteit van adjuvante BEP-therapie is belangrijk. Hoewel de meest relevante toxiciteit van BEPchemotherapie (long-, nier- en gehoortoxiciteit, fertiliteit, metabool syndroom) dosisafhankelijk is, moet bij het bespreken van deze adjuvante behandelmogelijkheid scherp worden gelet op comorbiditeit en leefstijl. Immers, de helft van de hoogrisicopatiënten krijgt een overbehandeling. 4. Patient adherence is van essentieel belang. Tijdens deze intensieve observatieperiode kunnen angst en ongerustheid parten spelen. Na adjuvante chemotherapie is de kans op recidief geruststellend sterk gereduceerd en vermoedelijk kan het aantal controle- CT-scans worden verminderd, conform het followupschema van de SWENOTECA-groep, hoewel hierover nog geen goede richtlijn is. Conclusie klinisch stadium I non-seminoom Bij patiënten die zich presenteren met klinisch stadium I non-seminoma testis is AS een veilige en beproefde benadering. De mogelijkheid van adjuvante chemotherapie dient met patiënten te worden besproken, zeker in het geval van hoogrisicoziekte (aanwezigheid van LAI in de primaire tumor). Door het geven van adjuvante chemotherapie (1 cyclus BEP) kan het risico op recidief substantieel worden verlaagd (van 40-50% naar <5%) en de kans op een aanvullend RPLND sterk worden verkleind. De beslissing moet op persoonlijke basis worden genomen, rekening houdend met comorbiditeit en specifieke voorkeur van patiënten. Referenties 1. Warde P, Gospodarowicz MK, Banerjee D, et al. Prognostic factors for relapse in stage I testicular seminoma treated with surveillance. J Urol 1997;157:1705-9. 2. Tandstad T, Cavallin-Stahl E, Dahl O, et al. Management of clinical stage I seminomatous testicular cancer: a report from SWENOTECA. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl abstr 4508). 3. Mortensen MS, Lauritsen J, Gungaard MG, et al. A nationwide cohort study of stage I seminoma patients followed on a surveillance program. Eur 216
6 Urol 2014;66:1172-8. 4. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366:293-300. 5. Aparicio J, Maroto P, Del Muro XG, et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma: a new nomogram derived from three consecutive, riskadapted studies from the Spanish Germ Cell Cancer Group (SGCCG). Ann Oncol 2014;25:2173-8. 6. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R, et al. Testicular seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;(suppl 5):v140-6. 7. Powles T, Robinson D, Shamash J, et al. The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of the testis. Ann Oncol 2008:19;443-7. 8. Oldenburg J, Fossa SD, Nuver J, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;(suppl 6):v125-32. 9. Daugaard G, Gundgaard MG, Mortensen MS, et al. Surveillance for stage I non-seminoma testicular cancer: outcomes and long-term follow-up in a population-based cohort. JCO 2014;32:3817-23. 10. Albers P, Siener R, Krege S, et al. Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I non-seminomatous testicular germ cell tumors: AUO Trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008:26;2966-72. 11. Tandstad T, Stahl O, Hakansson U, et al. One course of adjuvant BEP in clinical stage I nonseminoma mature and expanded results from the SWE- NOTECA group. Ann Oncol 2014:25;2167-72. 12. Vidal AD, Thalmann GN, Karamitopoulou E, et al. Long-term outcome of patients with clinical stage I high-risk nonseminomatous germ-cell tumors 15 years after one adjuvant cycle of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy. Ann Oncol 2015:26;374-7. 13. Oldenburg J, Aparicio J, Beyer J, et al. Personalizing, not patronizing: the case for patient autonomy by unbiased presentation of management options in stage I testicular cancer. Ann Oncol 2015:26;833-83. 14. De Wit R. Optimal management of clinical stage I non-seminoma: new data for patients to consider. J Clin Oncol 2014:32;3792-3. 15. De Wit R. Reply to G. Daugaard et al, K. Lu, and L.C. Pagliaro et al. J Clin Oncol 2015:33;2325. Ontvangen 7 maart 2016, geaccepteerd 15 juni 2016 217