Home no. 4 Augustus 2016 Eerdere edities Verenso.nl Hyperkaliëmie bij profylactische behandeling met LMWH Critical Appraisal of Topic Kitty Fräser-Scheffer kitty.scheffer@hotmail.com Moet bij postoperatieve patiënten die een hyperkaliëmie ontwikkelen onder profylactisch gebruik van low-molecular-weight-heparine (LMWH) de LMWH gestopt worden? Dat is de vraagstelling van deze CAT. Geadviseerd wordt om standaard 4-8 dagen na de start van de profylactische LMWH het serum kalium te controleren. In principe hoeft de LMWH niet gestaakt te worden, maar dit lijkt alleen te gelden als er geen klinische complicaties of symptomen zijn van een hyperkaliëmie. Casus Het betreft een 92-jarige man die na een heupoperatie komt revalideren op de GRZafdeling. Hij is een premorbide redelijk vitale man met milde nierfunctiestoornis (egfr van 52 ml/min/1.73m2) en hypertensie waarvoor hij het combinatiepreparaat valsartan/hydrochloorthiazide gebruikt. Bij een oriënterend bloedonderzoek blijkt bij herhaling hyperkaliëmie van 5.9 mmol/l te bestaan. In verband met de hyperkaliëmie wordt eerst met valsartan gestopt en vervolgens wordt, omdat de tensie laag blijft, ook de hydrochloorthiazide gestopt.
De pijnstilling (paracetamol en celecoxib) wordt afgebouwd en daarna gestopt. Naast calcium en vitamine D suppletie heeft de patiënt alleen nog nadroparine in profylactische dosering. In het dieet bestaan geen bijzonderheden. Toch blijft het kalium verhoogd, waarvoor na overleg met een nefroloog met resonium wordt gestart. Hyperkaliëmie is een veel voorkomende klinische conditie en wordt gedefinieerd als een serum kaliumconcentratie van meer dan 5,0 mmol/l. Als maat voor ernstige hyperkaliëmie wordt een grens van 6,0 mmol/l aangehouden. Bij constatering van ernstige hyperkaliëmie moet het laboratorium de arts waarschuwen. De incidentie hiervan onder ziekenhuispopulatie is 1 10%. Hyperkaliëmie verloopt vaak asymptomatisch, maar kan ook ernstige gevolgen hebben. Problemen die kunnen optreden zijn hartritmestoornissen, acute hartstilstand of spierverlamming. 1 De belangrijkste oorzaak voor hyperkaliëmie is iatrogeen, waarbij als primaire oorzaak medicatie voor 35-75% verantwoordelijk is voor deze elektrolytstoornis. Er zijn hier verschillende mechanismen bij betrokken en de lijst met medicijnen is behoorlijk uitgebreid. Heparine en LMWH vallen onder de medicatie die via verandering van aldosteron secretie het kalium beïnvloeden. 2 Vanwege deze informatie heb ik de casus overlegd met een nefroloog, maar hij achtte de kans heel klein dat het door de nadroparine kwam, mogelijk speelde nierinsufficiëntie hierin een rol. Zijn advies was om niet met de nadroparine te stoppen. Ik had naast deze expert opinion ook nog behoefte aan een wetenschappelijke onderbouwing. PICO en vraagstelling Moet bij postoperatieve patiënten die een hyperkaliëmie ontwikkelen (P) onder profylactisch gebruik van LMWH (I) de LMWH gestopt worden (O)? Een controlegroep is niet goed te definiëren aangezien het bewezen effectief is om profylactisch LMWH postoperatief te geven om het risico op trombose te verminderen. Er zal dus vanwege ethische bezwaren geen RCT verricht kunnen worden om deze vraag te beantwoorden.
Methode Eerst is screenend gekeken naar richtlijnen en vervolgens is er gezocht in de Cochrane database. Een search in de Cochrane database met de zoektermen ( hyperkalaemia and heparin ) leverde alleen een trial op uit 1989, geen review. Op 24 mei 2015 is een Pubmed search gedaan met de volgende zoekopdracht: ("heparin, low-molecularweight"[mesh Terms] OR ("heparin"[all Fields] AND "low-molecular-weight"[all Fields]) OR "low-molecular-weight heparin"[all Fields] OR ("low"[all Fields] AND "molecular"[all Fields] AND "weight"[all Fields] AND "heparin"[all Fields]) OR "low molecular weight heparin"[all Fields]) AND ("hyperkalaemia"[all Fields] OR "hyperkalemia"[mesh Terms] OR "hyperkalemia"[all Fields]). Deze search leverde 25 hits op. Van de Pubmed artikelen vielen op basis van de titel 17 artikelen direct af. Deze onderzoeken waren specifiek gericht op een bepaalde groep patiënten (met name dialyse patiënten). Vier artikelen vielen af na het lezen van het abstract: in drie onderzoeken werd alleen een therapeutische dosering LMWH gebruikt en één was een niet relevant case-report. Uiteindelijk bleken vier artikelen relevant voor het beantwoorden van de vraagstelling. De validiteit van de artikelen werd beoordeeld aan de hand van het beoordelingsformulier Beoordeling van de kwaliteit van een onderzoek over bijwerkingen of etiologie van de Dutch Cochrane Centre. Aan de artikelen werd een level of evidence (LOE) toegekend aan de hand van de tabel van de Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Resultaten De belangrijkste resultaten van de onderzoeken alsmede de validiteit en level of evidence (LOE) kunt u terugvinden in onderstaande tabel. 1 Klinisch relevant wordt omschreven als symptomatisch, bijvoorbeeld hartritmestoornissen, acute hartstilstand of spierverlamming als complicatie.
Data extractie Het resultaat van het onderzoek van Abdel-Raheem et al 5 is statistisch niet significant door de kleine groepsgrootte. Ook worden alle patiënten met interfererende klinische condities of medicatie niet geïncludeerd. Het is daardoor niet toepasbaar en wordt daarom niet gebruikt in de verdere analyse voor deze CAT. De overige drie artikelen hebben als uitkomst dat er een significante verhoging is van het serum kalium bij patiënten die profylactisch een LMWH voorgeschreven kregen. Er is geen enkele patiënt met klinische symptomen van een hyperkaliëmie beschreven. Bij het onderzoek van Torres et al 3 zijn tien patiënten met een kalium > 5.1mmol/L onderzocht. Deze patiënten hadden een creatinineklaring van <68mL/min. Negen patiënten gebruikten een ACEremmer, AT1antagonist of aldosteron antagonist. Er waren maar twee patiënten (0,8%) met een kalium > 5.5 mmol/l. Deze twee patiënten gebruikten een ACE-remmer en hadden een chronische nierinsufficiëntie.
De LMWH is niet gestopt. Uit multivariate analyse blijkt dat de uitgangswaarde van het serum kalium en het gebruik van een ACE-remmer significant zijn als predictor van hyperkaliëmie. In het artikel van Gheno et al 4 zijn totaal 10 patiënten (2.4%) met een hyperkaliëmie ten gevolge van de LMWH (andere oorzaken uitgesloten). Een significant hoger risico op een hyperkaliëmie wordt gevonden bij patiënten met diabetes mellitus, nierinsufficiëntie of gebruik van medicatie dat interfereert met de kaliumexcretie. De patiënten in het artikel van Canova et al 6 worden in subgroepen ingedeeld. De hoogste stijging van het serum kalium (van 5.11 naar 5.70 mmol/l) is gemeten bij een patiënt uit de subgroep van patiënten met nierinsufficiëntie. Bij dit onderzoek is ook een kaliumbepaling gedaan, drie dagen na staken van de LMWH bij 11 van de 81 patiënten. Bij 8 van de 11 patiënten zakte het serum kalium. Conclusie De onderzoeksmethode en resultaten worden het beste beschreven in het artikel van Torres et al en Gheno et al 3,4 Het artikel van Canova 6 is erg minimaal in de beschrijving van de verschillende onderdelen van het onderzoek. De groep patiënten in het onderzoek van Abdel-Raheem et al 5 is klein en wordt ook nog voor een deel van de analyse naar 19 patiënten teruggebracht, waardoor dit onderzoek eigenlijk niet bruikbaar was. Uit de andere drie onderzoeken blijkt dat er een significante stijging is van het kalium na start van de LMWH en dat geen van de patiënten klinische complicaties van een hyperkaliëmie had. De artikelen zijn echter niet eenduidig in het wel of niet stoppen van de LMWH bij hyperkaliëmie. In het onderzoek van Torres et al 3 was het niet noodzakelijk om de LMWH te staken, maar het kalium werd ook niet verder vervolgd, dus is het niet duidelijk of het kalium bijvoorbeeld verder doorstijgt. In het artikel van Gheno et al 4 staat in de conclusie kort vermeld dat de heparine werd gestaakt bij hyperkaliëmie, maar niet of daarna het kalium weer daalt en of er consequenties waren van het stoppen van de LMWH. Positief aan het artikel van Canova et al 6 is dat er een kalium wordt bepaald bij enkele patiënten na het stoppen van de LMWH, maar helaas staat er niet beschreven waarom de LMWH gestopt werd, of dit routine was of vanwege een hyperkaliëmie.
Het meeste recente en meest valide onderzoek is van Torres et al 3 en daarom hecht ik het meeste waarde aan de conclusies van dat onderzoek. Geadviseerd wordt om standaard 4-8 dagen na start van de profylactische LMWH het serum kalium te controleren, in ieder geval bij de risicopatiënten: uitgangswaarde van het serum kalium > 4.6 mmol/l, behandeling met ACE-remmer, nierinsufficiëntie of diabetes mellitus. In principe hoeft de LMWH niet gestaakt te worden, maar dit lijkt alleen te gelden als er geen klinische complicaties of symptomen zijn van een hyperkaliëmie. Aanbeveling De profylactische behandeling met een LMWH zoals nadroparine is wetenschappelijk bewezen beschermend tegen veneuze trombose, maar kan nadelige effecten hebben zoals een hyperkaliëmie. Uit de CAT kan geconcludeerd worden dat de LMWH niet gestopt hoeft te worden bij een hyperkaliëmie zolang er geen symptomen of complicaties (ECG-afwijkingen of spierverlamming) optreden. Vanwege de potentiele gevaren van een hyperkaliëmie moet er wel monitoring plaatsvinden. Op basis van de kritische beoordeling van relevante literatuur is het advies om bij patiënten die een profylactische behandeling met een LMWH krijgen het serum kalium 4-8 dagen na het starten hiervan te controleren. Dit advies geldt als de volgende risicofactoren aanwezig zijn: uitgangswaarde van het serum kalium > 4.6 mmol/l, gebruik van medicatie die van invloed is op de kaliumexcretie, chronische nierinsufficiëntie en/of diabetes mellitus. De patiënt van deze casus is vlak na het starten met resonium met ontslag naar huis gegaan. De huisarts is zowel schriftelijk als telefonisch gevraagd om het kalium te monitoren. Auteur(s) Kitty A.M. Fräser-Scheffer, aios specialisme ouderengeneeskunde LUMC
Literatuur 1. Richtlijn elektrolytstoornissen van de Nederlandse internisten vereniging. http://internisten-apps.nl/elektrolytstoornissen/index.php/hyperkali%c3%abmie 2. Ben Salem C. et al. Drug-Induced Hyperkalemia. Drug Saf 2014; 37: 677-692. 3. Torres O.H. et al. Effect of Profylactic Treatment with Low-Molecular-Weight Heparin Bemiparin Sodium on Serum potassium Levels. Drugs Aging 2010; 27 (5): 399-406. 4. Gheno G. et al. Variations of serum potassium level and risk of hyperkalemia in inpatients receiving low-molecular-weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 373-377. 5. Abdel-Raheem M.M. et al. Effect of Low-Molecular-Weight Heparin on Potassium Homeostasis. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 107 110. 6. Canova C.R. et al. Effect of low-molecular-weight heparin on serum potassium. Lancet 1997; 349: 1447-1448.