Jan Ouwerkerk
18 mei 2006 Jaarbeurs Utrecht Hot Topics Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum
Nieuwe ontwikkelingen in de USA Orale medicatie: - Sunitinib Malate Sutent - Sorafenib Tosylate Nexavar - Deferasirox Exjade - Intra-peritoneale chemotherapie Nieuwe informatie over anti-emetica: - Aprepitant Emend
Nieuwe Orale Medicaties small molecule tyrosine kinase inhibitors Werken aan de binnenkant van de cel aan de receptor zijde, door de functie van de cel te blokkeren dus blokkeren van de zg. downstream signaling Sunitinib Malate or Sutent Sorafenib Tosylate or Nexavar
Rol van de verpleegkundige bij het management van orale chemotherapie Wat moeten we vooraf weten? 30% van alle orale medicatie worden op de juiste wijze ingenomen Medicatie gerelateerde bijwerkingen Interactie met andere medicatie Slechte educatie tabletten innemen 1 uur voor of twee uur na het ontbijt
Sunitinib Malate / Sutent Pharmaceutisch bedrijf: Pfizer FDA goedkeuring: Gemetastaseerd niercel carcinoom en Imatinib (glivec ) resistent Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Actie: Small molecule Multi-kinase inhibitor = remmer gericht tegen een aantal receptor tyrosine kinases - Blokeert/remt platelet derived growth factor PDGF - Blokeert/remt vascular endothelial growth factor VEGF - Remt tumor cel proliferatie & angiogenese
TKI Targeting VEGF
TKI Targeting VEGF Sunitinib Malate / Sutent Bindt zich makkelijk aan VEGF (vascular endothelial growth factor) Voorkomt hier dat VEGF zich bindt aan de receptors en remt daardoor VEGF geïnduceerde angiogenese
Sunitinib Malate / Sutent Studies met klinische respons: GIST: N=312 : Sutent (n=201) versus Placebo (n=105) - Tijd tot tumor progression : 27.3 wkn vs. 6.4 wkn - Progressie Vrije overleving: 24.1 wkn vs. 6.0 wkn Gemetaseerd niercel carcinoom: - 169 patiënten Objectieve response : 26% naar 37% Duur van de response: 27 naar 54 weken Toekomst: Studies - Niet Kleincellig longkanker - Gem. Blaas kanker
Sunitinib Malate / Sutent Dosering: - 50 mg 1 x dd = 4 weken/2 weken rust bij GIST en Niercelcarcinoom Studies bestuderen of 50 mg 1 x dd continue dezelfde resultaten + toxiciteit laten zien - Innemen met of zonder voedsel - Beschikbaarheid: 12.5 mg, 25 mg and 50 mg tabletten Interacties: : Gemetaboliseerd door cytochrome P450 enzym CYP3A4. CYP3A4 remming zorgt voor verhoging van de concentratie van Sutent Mogelijk grotere toxiciteit
Sunitinib Malate / Sutent Algemene bijwerkingen: - vermoeidheid - huiduitslag - huidkleur veranderingen - diarree - abdominale pijn - misselijkheid - mucositis - anorexie - haarkleurveranderingen - hand-voet syndroom Ernstige bijwerkingen: - verlaging van de linker ventriculaire ejectie functie (LVEF) - tumor bloeding in GIST (3%) - hypertensie,
Sunitinib Malate / Sutent Verpleegkundig: www.sutent.com - Frequente controle volledig bloedbeeld + chemie bij elke cyclus - Controle op huidveranderingen: kleur, uitdroging, uitslag, blaren, dunne huid - Zo nodig aktie met aanvullende medicatie noodzakelijk - cavilon crème - bepanthen -uierzalf
Sorafenib Tosylate / Nexavar Pharmaceutisch bedrijf: Bayer HealthCare FDA goedkeuring: Gemetastaseerd niercel carcinoom Action: Small molecule Multikinase inhibitor:
Sorafenib Tosylate / Nexavar Gerichte therapie van VEGF en PDGFR: Blokkeert het proces van angiogenese Blokkeert effectief de Raf /MEK / ERK signaling pathways De mogelijkheid van het medicijn om verschillende signaling pathways te blokkeren en daardoor een grotere celdood te bewerkstelligen
Abl kinase RAS Growth factor DNA RAF MEK BAY 43-9006 ERK Dual Mechanism of Action BAY 43-9006 inhibits tumor cell proliferation and angiogenesis Inhibits Tumor Cell Proliferation VEGF PDGF BAY 43-9006 RAS RAF DNA ERK MEK Inhibits Angiogenesis
Sorafenib Tosylate / Nexavar
Sorafenib Tosylate / Nexavar Dosering: 2 x dd 400 mg (tabletten á 200 mg) doorgaan zolang er klinisch voordeel is of stoppen bij te veel toxiciteit Innemen zonder voedsel (1 uur voor of twee uur na voeding) Voedsel met hoog vet gehalte beïnvloed de beschikbaarheid ( 26 %)
Sorafenib Tosylate / Nexavar Algemene bijwerkingen: -diarree -huid uitslag - vermoeidheid - haaruitval (alopecia) - hand-voet syndroom Ernstige bijwerkingen: - Hypertensie - Cardiale Ischemie (2.9%) - Hemorrhage (2%) Patiënten met anti-trombose profylaxe moeten goed gecontroleerd worden
Sorafenib Tosylate / Nexavar Verpleegkundig: www.nexavar.com Controleer de bloeddruk tijdens de eerste 6 weken van de behandeling Controleer Prothrombine tijd bij patiënten die anti-trombose medicatie gebruiken Controleer patiënten op hand-voet syndroom
Sorafenib Tosylate / Nexavar Studies en klinische response: N= 903 patiënten: Nexavar (n= 451) versus Placebo (n= 452) Progressie vrije overleving: 6 mnd vs. 3 mnd Totale overleving: 28% reductie in mortaliteit bij Nexavar Toekomst : Klinische studies bij gemetastaseerd melanoom, Colonkanker, Leverkanker, Maagkanker, Niet kleincellig longkanker,
Novartis Pharma
Bogna et al, Ann. NY acad. sci 1998; 850:227-231
Deferasirox / Exjade Bijwerkingen bij ± 25 %: - Misselijkheid - Braken - Diarree - Abdominale pijn - Huiduitslag
Conclusie Omdat het gebruik van orale medicatie in de komende jaren zal toenemen zullen oncologie verpleegkundigen meer pro-actief moeten zijn in het verkrijgen van informatie en educatie over deze orale middelen Educatie is een team (Patiënt + Verpleegkundige + Dokter) verantwoordelijkheid
18 mei 2006 Jaarbeurs Utrecht Intraperitoneale therapie bij het Ovarium kanker
Kanker bij vrouwen in de USA 2006 New Cases Deaths Breast 212,920 40,970 Lung/Bronchus 81,770 72,130 Colorectal 75,810 27,300 Endometrium 41,200 7,350 Ovary 20,180 15,310 Cervix 9,710 3,700 Vulva 3,740 880 Vagina/Other 2,420 820 American Cancer Society, 2006
Diagnose = Patiënt met Ovarium Patient: 72-jaar oude vrouw Carcinoom Abdominale pijn, Opgezwollen buik gedurende 4 maanden Ascites, massa in kleine bekken bij lichamelijk onderzoek CT scan = omental cake, carcinomatosis, massa in kleine bekken verdacht voor tumor CA 125 = 1548
Diagnose = Patiënt met Ovarium Patient: 72-jaar oude vrouw Carcinoom Abdominale pijn, Opgezwollen buik gedurende 4 maanden Ascites, massa in kleine bekken bij lichamelijk onderzoek CT scan = omental cake, carcinomatosis, massa in kleine bekken verdacht voor tumor CA 125 = 1548 Debulking laparotomie
Primare Cytoreductie Meta-analyse: 53 studies (1989-98) 81 groepen (Stage III/IV) N = 6885 patienten Resultaten Expert centra hebben hogere optimale chirurgie Elke 10% in cytoreductie = 5.5% in overleving Median Survival (Maanden) 40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Cytoreductie Bristow, J Clin Oncol 20:1248, 2002
Optimaal geopereerd Ovarium Carcinoom Definitie= post-operatief residu < 1 cm First-line therapie controversieel IV Carboplatin AUC 6-7.5 plus Paclitaxel 175 mg/m2 gedurende 3 uur Is er een nieuwe standaard?
January 10, 2006 Volume 3 / Number 2 Abdominale Chemotherapie voor Ovarium Carcinoom verbeterd de overleving Resultaten bevestigen recent onderzoek, dat (IP) chemotherapie, die direct wordt toegediend in de peritoneale ruimte door middel van een catheter een significant voordeel voor overleving oplevert. Studie: vrouwen die chemotherapie i.v. en aanvullend intraperitoneale chemotherapie kregen overleefden gemiddeld 16 maanden langer dan vrouwen die alleen chemotherapie i.v. kregen., New England Journal of Medicine (NEJM). 5 January 2006
Intraperitoneale Chemotherapie voor Ovarium Carcinoom Werking: Intraperitoneale (IP) chemotherapie is een alternatieve methode voor toediening. Chemotherapie direct toegediend in de peritoneale ruimte door middel van een port-a-cath systeem. Rationale: Zorgt voor een hogere concentratie van het cytostaticum in de peritoneale ruimte (meest waarschijnlijke route van uitzaaiing) Proberen om maligne ascitis te voorkomen
Intraperitoneale Chemotherapie voor Ovarium Carcinoom Beperking: Slechte tumor penetratie van de ziekte Minder blootstelling van extra-peritoneale ziekte aan de chemotherapie Complicaties: Obstructie of een inadequate distributie Infectie: peritonitis, catheter Intestinale perforatie
Intraveneus versus Intraperitoneale Administratie van Cisplatin* Pharmacokinetiek IV CDDP 100 mg/m 2 IP CDDP 90 mg/m 2 100 100 AUC 80 60 40 Peritoneal fluid Plasma AUC 80 60 40 Peritoneal fluid 20 20 Plasma 0 * Adapted from Howell SB et al. Ann Intern Med 97:845-851, 1982 0
IP Catheter Plaatsing 1. Gebruik grootste maat IV Port-a-Cath 2. Wat is de beste plaats voor de port 3. Gebruik standaard procedures
IP chemotherapie verdeling-tc99 SCAN
Eerste resultaten IP chemotherapie niet effectief in bulky disease (grote tumor in abdomen) Chemotherapie met een hoger moleculair gewicht hebben langere half-waarde tijd Platinum en taxanen hebben een 10-20 keer grotere concentratie IP in vergelijking tot intra-veneus gegeven
Results IP Trials Median PFS (mo) % Inc. Median OS (mo) % Inc. Study IV IP IV IP Alberts INT0051 -- -- -- 41 49 20 Markman GOG 114 22 28 27 52 63 21 Armstrong GOG 172 18.3 23.8 26 49.5 66.9 29 (All differences statistically significant)
GOG Protocol 172 Armstrong et.al. Abs #803, ASCO 2002; N Engl J Med 2006;354:34-43 BRCA Analysis DNA Banking Second look Laparotomy (if chosen) Ovarian cancer Optimal (<1cm) Stage III Stratify: Gross residual Planned 2 nd look R A N D O M I Z E Paclitaxel 135 mg/m 2 /24h Cisplatin 75 mg/m 2 q 21 days x 6 Paclitaxel 135 mg/m 2 /24h Cisplatin 100 mg/m 2 IP D2 Paclitaxel 60 mg/m 2 IP D8 q 21 days x 6
GOG Protocol 172 1.0 0.9 0.8 RR of death 0.71 (95% CI: 0.54, 0.94) By Treatment Group P = 0.0076, one-sided log-rank test IP Median Survival 66.9 months Proportion Surviving 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 IV Median Survival = 49.5 months 0.2 0.1 0.0 Rx Group Alive Dead Total IV 93 117 210 IP 117 88 205 0 12 24 36 48 60 Months on Study
GOG Protocol 172 Toxiciteit IV IP G4 WBC 14% 31% G3/4 Thrombo s 4% 12% G3/4 GI 24% 46% G3/4 Nieren 1% 6% G3/4 Neuropathie 9% 19% 19% 17% 5% 16% 1% 11% No difference in QoL between arms after 12 months
Conclusie USA De extra toxiciteit, ongemak en kosten van deze behandeling zijn hier gerechtvaardigd door de verbeterde overleving Terwijl we werken om het verdragen van deze behandeling te verbeteren en ook de toxiciteiten van de intra-peritonele behandeling te verminderen blijft het op dit moment de meest effectieve methode om het ovarium carcinoom te behandelen
Onbeantwoorde vragen Hoe kunnen we de effectiviteit verhogen en de toxiciteit verlagen? Hoe kunnen we de nieuwe targeted therapiën integreren met de intra-peritoneale behandeling? Hoe kunnen we de toedienings catheters verbeteren?
Conclusie
Anti-emetica verbeterd??
Anti-emetica wederom verbeterd?? Meest ernstige bijwerkingen van chemotherapie voor en gedurende 5-HT 3 Antagonist jaren 1983 1995 Rank (voor 5-HT 3 Antagonist ) (Gedurinde 5-HT 3 Antagonist ) 1 Braken Misselijkheid 2 Misselijkheid Haarverlies (Alopecia) 3 Haarverlies (Alopecia) Braken 4 Beenmergtoxiciteit Vermoeidheid 5 Duur van de behandeling Angst voor het prikken 6 Angst voor het prikken Constipatiie 7 Kortademigheid Duur van de behandeling 8 Vermoeidheid Raakt ook familie en vrienden 9 Slecht slapen Depressie 10 Raakt ook familie en vrienden Angstig voelen Adapted from de Boer-Dennert M et al Br J Cancer 1997;76(8):1055-1061; Coates A et al Eur J Cancer Clin Oncol 1983;19:203-208.
Aprepitant / Emend Werkingsmechanisme: Selectieve werking en een hoge affiniteit met de receptor antagonist van de z.g - human substance P/neurokinin 1 (NK 1 ) Weinig of geen affiniteit met serotonine (5HT 3 ), dopamine and corticosteroid receptoren Verstoort de z.g. substance P route die misselijkheid en braken veroorzaakt
Aprepitant / Emend Standaard Dag 1 Dex 10 mg iv/po 5 HT-3 antagonist IV Days 2-4 Dex 8 mg po Standaard + Aprepitant Dag 1 Dex 4-8 mg iv/po 5 HT-3 antagonist IV Aprepitant 125 mg po Dag 2-4 Dex 4-6 mg po Aprepitant 80 mg po dag 2, 3
YOU BETTER KEEP UP!
EMEND Effectiviteit: Complete Respons* in de acute fase % of patienten 100 80 60 40 13% verbetering (p<0.001) 86 73 20 0 Acute (Day 1) Tijd na de chemotherapie toediening Control Regimen (n=524) Zofran 32 mg IV, dexamethasone 20 mg PO, and placebo EMEND with Control Regimen (n=521) EMEND 125 mg PO, Zofran 32 mg IV, and dexamethasone 12 mg PO *No emesis and no rescue medication Adapted from Hesketh PJ e.a. In Journal of Clinical Oncology 2003;21:4112-4119 and confirmed by Poli- Bigelli S. In Cancer 2003;97:3090-8.
EMEND Effectiviteit: Complete Respons* in de vertraagde fase 100 21% verbetering (p<0.001) % of patienten 80 60 40 51 72 20 0 Delayed (Days 2 5) Tijd na de chemotherapie toediening Control Regimen (n=524) Dexamethasone 16 mg PO and placebo Days 2 4 EMEND with Control Regimen (n=521) EMEND 80 mg PO Days 2 and 3, and dexamethasone 8 mg PO Days 2 4 *No emesis and no rescue medication Adapted from Hesketh PJ e.a. In Journal of Clinical Oncology 2003;21:4112-4119 and confirmed by Poli-Bigelli S.
EMEND Effectiviteit: Percentage patienten zonder braken gedurende kuur 1 100 Day 1 Control Regimen Zofran (32 mg IV), dexamethasone 20 mg PO, and placebo Day 1 EMEND with Control Regimen EMEND 125 mg PO, Zofran 32 mg IV, and dexamethasone 12 mg PO Day 1 80 % of patienten 60 40 20 Acute (0 24 hours) Delayed EMEND with control regimen (n=520) Control regimen (n=523) P<0.001 Days 2 4 Control Regimen Dexamethasone 16 mg PO and placebo Days 2 4 EMEND with Control Regimen EMEND 80 mg PO Days 2 and 3; dexamethasone 8 mg PO Days 2 4 0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Dose 1 Dose 2 Dose 3 Dagen sinds de cisplatin therapie Adapted from Hesketh PJ e.a. In Journal of Clinical Oncology 2003;21:4112-4119 and confirmed by Poli-Bigelli S. In Cancer 2003;97:3090-8.
EMEND Effectiviteit: Geen braken en geen significante misselijkheid in kuur 1 6 % of patienten met een goede response 100 90 80 70 60 50 40 30 20 c c EMEND met 5 HT-3 + Dex 5 HT-3 + Dex b 1 Kuur 2 3 4 5 EMEND with Control Regimen n= 516 308 245 170 117 89 Control Regimen n= 522 281 203 142 95 78 c c c c a Nausea did not interfere with normal activities. b Control regimens consisted of Zofran (ondansetron hydrochloride) plus dexamethasone on day 1; and dexamethasone alone on days 2 4. c p<0.001 d After cycle 1 data were analyzed, some patients continued their treatment regimen for up to 6 cycles of chemotherapy. Adapted from de Wit R et al Eur J Cancer 2004;40:403 420, these data are confirmed by de Wit R e.a. JCO 2003;21:4105-4111. 6
Bijwerkingen (www.emend.com) Vermoeidheid Misselijkheid Hik Obstipatie Diarree Verlies van eetlust
Aprepitant / Emend Indicatie In combinatie met andere anti-emetische medicatie voor het voorkomen van acute en verlate misselijkheid en braken bij zowel de eerste als bij de vervolg kuren van hoog emetogene chemotherapie voor de behandeling van kanker Nu ook in nederland geregistreerd voor matigemetogene chemotherapie
Conclusie Door alle nieuwe medicijnen die jaarlijks beschikbaar komen is er een positief effect op het langer overleven van onze patiënten en daarmee ook het ouder worden van de mens. Is dit alleen maar positief????????? Of moeten we met z n allen wel op elkaar blijven letten?????
SOMETHING TO LOOK FORWARD TO??