Transmurale werkafspraak GLP-1-receptoragonisten Inleiding De vierde herziening van de NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2 (T2DM) van juli 2018 betreft de paragraaf Bloedglucoseverlagende middelen en de wetenschappelijke verantwoording daarvan. De gevolgen van deze wijzigingen zijn verwerkt in deze herziene transmurale afspraak GLP-1-receptoragonisten. 1. Plaatsbepaling GLP1-receptoragonisten Bij onvoldoende effect van leefstijlinterventies treedt stap 1 van de medicamenteuze behandeling in werking met het advies om metformine voor te schrijven. Metformine i blijft de eerste keus bij mensen met diabetes mellitus type 2 (T2DM). die met medicij behandeld moeten worden. Metformine is bewezen effectief op harde eindpunten. Het verlaging van mortaliteit en macrovasculaire en diabetes gerelateerde morbiditeit bij n gediagnosticeerde T2DM. De keuze in stap 2 is een SU-preparaat met voorkeur voor gliclazide. Vanaf stap 3 is het belangrijk om een goede afweging te maken tussen enerzijds het belang van het strikt halen van de HbA1c -streefwaarde en anderzijds factoren zoals leeftijd, comorbiditeit, complicaties, haalbaarheid en motivatie van de patiënt. Behandeling met eenmaal daags (middel)langwerkende insuline heeft de voorkeur. Deze voorkeur is gebaseerd op de effectiviteit, de ruime ervaring met het middel en de goede lange termijn veiligheid. Er kunnen echter redenen zijn om in plaats van insuline te kiezen voor een dipeptidyl-peptidase-4-remmer (DPP-4-remmer) of glucagon-like peptide-1-receptoragonist (GLP-1-receptoragonist). Bij stap 4, het moment om de insulinebehandeling te gaan intensiveren, kan ook gekozen worden voor een DPP-4-remmer of GLP-1-receptoragonist. 2. Behandeling met GLP-1-receptoragonisten A) Werking GLP-1-receptoragonist. GLP1 (glucagon-like-peptide-1) is een incretine hormoon en wordt gemaakt in de dunne darm als reactie op voedselinname. GLP1 stimuleert de afgifte van insuline en remt de afgifte van glucagon. Veel mensen met T2DM hebben, naast een insuline tekort en een teveel aan glucagon, ook een relatief tekort aan GLP1. Het natuurlijke GLP1 wordt door het enzym DPP4 zeer snel afgebroken en heeft daardoor een zeer korte halfwaardetijd van 1-2 minuten. Inmiddels zijn er twee manieren gevonden waarop dit omzeild kan worden. Zo zijn er de DPP4 remmers ( incretine-enhancers ). Deze ontlenen hun werking aan de remming van het enzym DPP4 (dipeptidyl peptidase-4).
Daarnaast zijn er medicijnen ontwikkeld die net zo werken als het natuurlijke GLP1. ( incretine-mimetica ), alleen zijn deze niet gevoelig voor DPP4. Met andere woorden, ze worden niet afgebroken door dit enzym waardoor ze langer hun werking behouden. GLP1 therapie werkt sterker dan de DPP4 remmers. Tegelijkertijd vertraagt het de maagontlediging. Hierdoor voelen patiënten zich eerder verzadigd en zullen minder snel weer trek krijgen. GLP1 analogen zijn glucoseafhankelijk in hun werking, waardoor er nauwelijks een kans op hypo s is. Er is een positief effect m.b.t. gewichtsafname. Deze gewichtsdaling treedt vooral op in de eerste weken van gebruik, stabiliseert na 3 maanden en is het meest uitgesproken bij mensen met een BMI boven de 35 kg/m 2. Daarnaast daalt de systolische bloeddruk met ongeveer 2 5 mm Hg. Bij hogere uitgangswaarden van het HbA1c-gehalte zal het moeilijker zijn om door toevoeging van GLP-1 de streefwaarden te bereiken, omdat de gemiddelde HbA1c dalingen die worden bereikt (5,5 11 mmol/mol), kleiner zijn dan die met insuline (16,5 38,5 mmol/mol). B) Indicaties GLP-1-receptoragonist Overweeg behandeling met GLP-1-receptoragonisten als alternatief voor starten met eenmaal daags insuline als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is bij patiënten met een BMI 35 kg/ m2. Bij een BMI 30 kg/m2 kan het middel ook overwogen worden als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers). In dit geval wordt het middel anno 2019 niet vergoed vanuit de Zorgverzekeringswet. Zie voor actuele vergoedingsvoorwaarden artikel 58, 85 en 112. Overweeg bij een HbA1c < 15 mmol/ mol boven de streefwaarde als alternatief voor het intensiveren van de insulinebehandeling een DPP-4-remmer of GLP-1- receptoragonist (als toevoeging aan de eenmaal daags (middel) langwerkende insuline). Dit is van toepassing op patiënten bij wie het intensiveren van de insulinebehandeling moeilijk uitvoerbaar is wegens factoren als leeftijd, comorbiditeit, leefstijl en/ of niet in staat zijn tot zelfcontroles, of als gewichtsstijging een probleem kan gaan betekenen. C) Behandeling De huidige beschikbare synthetische GLP-1-receptoragonisten zijn: Exenatide (merknamen Byetta, 2x daags; Bydureon, 1x per week); Lisexenatide (merknaam Lyxumia, 1x daags); Liraglutide (merknaam Victoza, 1x daags); Dulaglutide (merknaam Trulicity ; 1x per week); Semaglutide (merknaam Ozempic ; 1x/week); Albiglutide (merknaam Eperzan 1x per week, nog niet op de markt); Degludec/ liraglutide (merknaam Xultophy ) Combinatie-preparaat met insuline degludec/liraglutide; Glargine/Lixisenatide (merknaam Suliqua ; Combinatiepreparaat met insuline glargine/lixisenatide
Deze middelen zijn eiwitten. Dat betekent dat ze maagwand niet kunnen passeren omdat ze daar afgebroken worden. Daarom moeten deze middelen subcutaan gespoten worden, net als insuline. Ondanks dat GLP1 therapie gespoten moet worden, is de overstap van tabletten naar GLP1 minder groot dan naar insuline. Dit komt omdat deze nieuwe middelen alleen maar werken als iemand eet. Stijgt de bloedglucose niet boven normale waarden, dan is GLP1 niet actief. Mensen kunnen er dus zelden een hypo van krijgen, hetgeen wel het geval is bij mensen die een SUderivaat of insuline gebruiken. Bijkomend aspect is dat men bij GLP1 mono-therapie een vaste voorgeschreven dagelijkse dosis gebruikt. De mensen behoeven niet strikt individueel ingesteld te worden en behoeven ook niet aan zelfcontrole te doen. Dit maakt de overstap naar en het controlebeleid bij GLP1 therapie minder complex. De injectie wordt subcutaan toegediend in de dij, buik of bovenarm. Niet intraveneus of intramusculair. De combinatie GLP-1 met insuline wordt vooralsnog niet aanbevolen in de huisartsenpraktijk. De richtlijn GLP-1 RA in de eerste lijn, uitvoerige werkinstructie, volgt binnenkort. GLP-1-receptoragonisten moeten subcutaan worden toegediend, zelfcontrole is niet nodig bij GLP-1 monotherapie. De middelen leiden tot een geringe gewichtsafname (0,5 tot 5,5 kg). De cardiovasculaire veiligheid voor een deel van de GLP-1- receptoragonisten op de korte en middellange termijn is voldoende aangetoond. Er is nog enige onzekerheid over het optreden van bepaalde andere bijwerkingen op de lange termijn (galstenen, retinopathie, schildklier- en pancreascarcinoom). D) Bijwerkingen Als bijwerkingen van GLP1 analogen kunnen optreden: misselijkheid, braken en diarree, met name in de eerste weken na start met deze medicatie. Bij het merendeel verdwijnt dit na een paar weken. Om deze bijwerkingen tot een minimum te beperken start men met een lage dosis en bouwt men langzaam op. Ook het eten van kleinere porties helpt. E) Contra-indicaties Als Contra-indicaties gelden: (Verdenking) type 1-diabetes (LADA) GLP1-RA s hebben geen effect op de bloedglucosewaarde wanneer er onvoldoende bètacelfunctie is. Pancreatitis in de voorgeschiedenis. Inflammatoire darmziekten. Diabetische gastroparese. egfr <30 ml/min. (bij egfr 10-30ml/min kan evt. dulaglutide en liraglutide). Schildkliercarcinoom in voorgeschiedenis of familieanamnese. Verder wordt i.v.m. onvoldoende ervaring GLP1-RA afgeraden bij: Leverfunctiestoornissen. Hartfalen. BMI <25 kg/m2. Ouderen > 75 jaar en jongeren < 18 jaar.
F) Veiligheid Van de GLP-1-receptoragonisten die in Nederland geregistreerd zijn, werden lixisenatide, liraglutide en exenatide onderzocht. De veiligheidsonderzoeken met, GLP-1-receptoragonisten zijn alleen geschikt om uitspraken te doen over de veiligheid van deze middelen op korte en middellange termijn. Conclusies over eventuele effectiviteit op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn op basis van deze onderzoeken voorbarig. Het is wenselijk om de resultaten te bevestigen in nader effectiviteitsonderzoek (bij voorkeur ten opzichte van de nu gangbare bloedglucoseverlagende behandeling, in een populatie die aansluit bij de Nederlandse eerstelijnspopulatie). Daarnaast kunnen op basis van deze onderzoeken geen uitspraken worden gedaan over de veiligheid op de lange termijn, aangezien de mediane follow-upduur in de verschillende onderzoeken tussen de 3,1 en 3,8 jaar varieert. Zo is er bijvoorbeeld onzekerheid over het optreden van retinopathie en maligniteiten. Samenvattend: GLP-1-receptoragonisten lijken niet te leiden tot een toename aan sterfte aan alle oorzaken, sterfte aan cardiovasculaire oorzaken, acuut coronair syndroom, beroerte, hartfalen en tumoren in het algemeen in vergelijking tot placebo of andere bloedglucoseverlagende middelen, al is een verhoogd risico op beroerte, pancreatitis en tumoren niet uit te sluiten. Ook de kans op retinopathie lijkt niet verhoogd, al kan dit voor liraglutide niet worden uitgesloten en is dit voor lixisenatide niet onderzocht. GLP-1-receptoragonisten leiden mogelijk tot een toename van galstenen en andere galwegpathologie. Het is onzeker of GLP-1-receptoragonisten de kans op pancreascarcinoom, schildkliercarcinoom of fracturen verhogen. G) Evaluatie en controles Evalueer de effectiviteit van de behandeling na zes maanden behandeling en wanneer onvoldoende effectief (daling HbA1c < 5 mmol/mol): staak de GLP-1- receptoragonist en start eenmaal daags insuline. Idealiter wordt ook de HbA1c -streefwaarde behaald. Indien de behandeling wel effectief is (daling HbA1c 5 mmol/mol), maar de streefwaarde niet wordt behaald, bespreek dan met de patiënt of overstap naar eenmaal daags insuline wenselijk is. Betrek hierbij factoren als gebruiksgemak, bijwerkingen en het belang om de HbA1c - streefwaarde te behalen. Indien de behandeling aanvankelijk effectief was, maar het HbA1c na verloop van tijd oploopt tot boven de streefwaarde: staak de GLP-1-receptoragonist en start eenmaal daags insuline. Een ander motief voor toevoegen van GLP-1 aan insuline kan het gewicht zijn. H) Falen GLP-1 werking In een later stadium faalt met enige regelmaat de behandeling met GLP-1. Ga dan na of er toch nog een andere oorzaak (infectie, maligniteit, corticosteroïdgebruik, overmatig alcoholgebruik, trauma, CVA, myocardinfarct, pancreatitis, longembolie e.d.) is voor het niet meer behalen van de streefwaarden. Maak vervolgens glucose dagcurves voor nader inzicht. Bespreek het falen van de GLP-1 therapie met de patiënt en de noodzaak voor het starten met insuline. Hierbij dient u
op dag 1 de laatste GLP-1 dosering toe en start u op dag 2 met insuline volgens opbouwschema eigen praktijkprotocol (meestal lage dosering, 10-12 EH (middel)langwerkend insuline 1 keer daags. 3. Indicatiestelling en Vergoeding De voorwaarden voor vergoeding uit basispakket zorgverzekering van GLP1 analogen zijn: letterlijke tekst uit de Regeling zorgverzekering artikel 58, 85 en 112. Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 kg/m 2, bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruikt, of Als toevoeging aan metformine en basaal-insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline analoog) bij een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 30 kg/m 2 bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende zijn gereguleerd na 3 maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een sulfonylureumderivaat) in een maximaal verdraagbare dosering. Zowel huisarts als internist zijn bevoegd tot voorschrijven van een GLP-1 waarbij een artsenverklaring nodig is (te ondertekenen door huisarts of internist) Zie artsenverklaring. Indien niet aan een van deze criteria wordt voldaan dan dient de patiënt bereid te zijn zelf de kosten voor de behandeling op zich te nemen. (In 2019 Liraglutide, Exenatide ca. 100 euro per maand in de gangbare dosering, Liraglutide in maximale dosering ca. 150 euro per maand). In incidentele gevallen kan een poging worden ondernomen om reeds gestarte insulinetherapie af te bouwen. 4. Verwijs- en terugverwijsafspraken Verwijzingen internist en/of consultatie kaderarts Overweeg consultatie van het diabetes vakteam van Onze Huisartsen of verwijzing naar de internist bij onvoldoende ervaring met het intensiveren van de insulinebehandeling of onvoldoende ervaring met voorschrijven van een GLP-1- receptoragonist. Bij verwijzing naar internist checkt de huisarts of patiënt aan verwijscriteria voldoet, verwijst via zorgdomein met gerichte verwijsindicatie, geeft overzicht van actuele medicatie en bijwerkingen van eerdere bloedglucose verlagende medicatie en stuurt recente laboratoriumgegevens mee: HbA1c/kreatinine/eGFR/microalbuminurie). Tevens geeft de huisarts daarbij aan of hijzelf de eventueel geïndiceerde insulinetherapie in de 1e lijn gaat starten indien blijkt dat bij betreffende patiënt GLP1 niet haalbaar is of bij falen van deze behandeling. De Internist verwijst terug naar de huisarts bij: doorgaan met GLP1 analoog bij bereiken van een goede regulatie òf staken i.v.m. onvoldoende effect en behandeladvies aan huisarts.