CLL in de praktijk Moderator Prof. Dr. J.H. Veelken 1st author / speaker Arnon Kater
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: AP Kater AMC Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Naam van commercieel bedrijf Celgene, sanofi, Gilead, Roche Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: Janssen; Roche
CLL in de praktijk Arnon Kater Dept. of Hematology Academic Medical Center Amsterdam, the Netherlands
2014 / 2015: hausse aan nieuwe middelen en mogelijkheden Chemotherapie Fludarabine Cyclofosfamide Chlorambucil Bendamustine mab Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab ADC Bcl-2 remmers Nevetoclax BCR-kinase remmers Ibrutinib Idelalisib T-cel CLL interactie Lenalidomide CAR T cells Beschikbaar In trial in Nederland
PowerPoint heeft het automatisch downloaden van deze externe afbeelding niet toegestaan om te voorkomen dat uw privacy in het gevaar komt. U kunt de afbeelding alsnog downloaden en weergeven door op de berichtenbalk op Opties te klikken en vervolgens Externe inhoud inschakelen te kiezen. Chocola maken van al deze opties Nieuwe CLL richtlijn
CIRS score Vaststellen fitheid Score 0-4
Proportion Surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 FCR: lange termijn resultaten 1.0 1.0 Median follow up time 0.9 All - 9.8 yrs 0.9 Alive - 11.5 yrs 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 PFS OS Events Total Median 186 300 6.5 yrs 113 300 11+ yrs 1/3 plateau? -Hoe deze groep te herkennen - Vrijwel allen gemuteerde IgVH - MRD - 0 12 12 24 24 36 36 48 48 60 60 72 72 84 84 96 96 108 108 120 120 132 132 144 144 156 156 166 168 Months Tam, et al. Blood 2008 Strati et al., Blood. 2014
MRD flow surrogaat eindpunt? Zeker in deze tijd lange studies als PFS eindpunt Met nieuwe middelen, wanneer te stoppen? Voor welke patienten kan maintenance zijn aangewezen?
MRD data (flow) van patienten in zowel CLL8 (FC vs. FCR) als CLL10 (FCR vs. BR) trials (n = 1378) Target population (pts with definitive CR(i) or PR and MRD measurement from PB at EOT) (n = 555) MRD- CRs (n = 186) MRD+ CRs (n = 39) MRD- PRs (n = 161) MRD+ PRs (n = 169) -MRD negativiteit in bloed sterk gecorreleerd met PFS - MRD onderdeel van Ho121: Lena onderhoud vs placebo na FCR - MRD gestuurde behandeling in nieuwe HOVON studies Courtesy B. Eichhorst
Kan FCR vervangen worden door bendamustine (alkyleerder en purine analogon; lage toxiciteit)? Voor hele groep: FCR superieur Patients 65 years: P < 0.001 FCR 53.6 months BR 38.5 months Patients > 65 years: P = 0.170 FCR not reached BR 48.5 months Courtesy of Barbara Eichhorst, ASH 2014
Bendamustine Minder toxisch Adverse event FCR (% of pt) BR (% of pt) p value All 90.8 78.5 <0.001 Hematological AEs 90.0 66.9 <0.001 Neutropenia 81.7 56.8 <0.001 Anemia 12.9 9.7 0.28 Thrombocytopenia 21.5 14.4 0.036 Infection 39.0 25.4 0.001 FCR Nog steeds standaard in fitte patienten BR optie voor oudere patienten met geringe comorbiditeit
Minder/niet fitte patiënt PFS CHL alone<10mo 15.2 26.7 OS Richtlijn: Chloorambucil gecombineerd met anti-cd20 mab Goede, NEJM 2014 Courtesy Dr. Hillmen
OS: impact van 17p deletie in 1 ste lijn FCR: GCLLSG CLL8 EFS R-Bendamustine (CLL2M) 17p- 11q- +12q 13q- single normal 17p- 11q- +12q 13q- single normal Months Behandeling 17p- en refractair beiden als high risk Months Courtesy Stephan Stilgenbauer
CLL with 17p / Relapsed/Refractory CLL TKI s BCR TNF-R / TLR LYN BTK PI3-K Ibrutinib idelalisb NF-κB/mTOR SURVIVAL APOPTOSIS
NOVEL AGENTS: targeting Tyrosine Kinases Ibrutinib Idelalisib Byrd, NEJM 2014 Furman, NEJM 2014
Idelalisib vs Ibrutinib? Ander bijwerkingen profiel Ibrutinib: Bloeding (mn graad 1-2); Atrium fibrilleren Idelalisib: gastro-intestinale bijwerkingen / pneumonitis (mogelijk mn bij 1 ste lijn) Lange termijn bijwerkingen?? Kosten? Verschil effectiviteit?? Advies CLL WG: Kinase remmers bij patiënten die kort na immunochemotherapie een recidief cq progressie hebben en behandel indicatie
Heeft allo-sct in tijdperk TKI nog een plaats? 1. Is rescue mogelijk na falen TKI? MDACC experience: -127 patienten behandeld in trial met ibrutinib - 26% behandeling gestaakt - Meerderheid high-risk: 94% IgVH ongemuteerd, 58% 17p- - Mediane duur behandeling: 13 maanden (range 2-39) - Reden staken: - 21% transformatie - 21% progressie - 33% AE - 21% alternatieve behandeling in remissie Jain, Blood 2015
Heeft allo-sct in tijdperk TKI nog een plaats? 2. Welke patiënten profiteren van allo-sct? Effectief in 17p- / p53mut patienten Remissie status bepalend voor uitkomst Donor match beinvloedt overleving Jonge patienten betere overleving Dreger P et al. Blood 2013 Michallet Leukemia 2010 Brown Leukemia 2013 Schetelig, ASH 2014
Heeft allo-sct in tijdperk TKI nog een plaats? 3. Mogelijk schema TKI allo-sct in praktijk RIST na TKI mogelijk? Nog geen duidelijke data Design novel HOVON study Dreger, Blood 2014
CLL with 17p / Relapsed/Refractory CLL GDC0199 / Nevetoclax Chemo RT stress BCR TNF-R / TLR ATM/p53 LYN BTK PI3-K Ibrutinib Idelalisib Bh3-only BCL2 GDC-0199 NF-κB/mTOR Caspases SURVIVAL APOPTOSIS
LN size
Rationele combinaties? Nieuwe middelen langdurige responsen Bieden geen van allen curatie
Rationele combinaties: 1. Alles altijd met anti-cd20? Significante remming ADCC en fagocytose door macrofagen In vitro studies nodig voor slimme combinaties: -Effectievere behandeling voorkomt ontwikkeling resistentie - Mogelijk therapie onderbreken zonder snelle relapse Roit, haematologica 2015
1 ste lijn CLL WG Bepaal 17p en p53 mutatie FIT Intermediate FIT Ouderen / niet fit BR FCR - HOVON 109 - Buiten trial: Chlorambucil+aCD20 Maintenance in MRD+: HOVON 121
Recidief / refractair Bepaal 17p en p53 mutatie FIT Niet fit na Immuno-chemotherapie > 2 jr < 2 jr of high risk > 6 maanden < 6 maanden High risk -studie (MURANO) - herhaal ja Transplantabel? Nee herhaal Consider TKI -1. study (MURANO) -2. allo Tx: laag risico Tx -3. TKI - Studie (MURANO) -TKI