Wait and See. Arnon Kater. Afdeling Hematologie AMC Amsterdam

Transcriptie

1 Wait and See Arnon Kater Afdeling Hematologie AMC Amsterdam

2 Onderwerpen Algemene aspecten CLL en non-hodgkin lymfomen Wait and See beleid Therapie CLL en indolente lymfomen anno 2015 Nieuwe ontwikkelingen..?

3 Non-Hodgkin lymfomen ( lymfklierkanker ) Kwaadaardige ontsporingen van het afweersysteem (B en T lymfocyten)

4 beenmerg plaatjes witte bloedcellen rode bloedcellen antistof producerende cel milt en lymfekier (oksel, liezen, hals, etc) geheugen cel CLL

5 Meer dan 40 verschillende typen NHL: weerspiegeling van de complexe ontwikkeling en uitrijping van normale (B) lymfocyten

6 WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma B CLL / small lymphocytic lymphoma B cell prolymphocytic leukemia (PLL) Lymphoplasmacytic lymphoma (m.waldenström ) Splenic marginal zone B cell lymphoma Hairy cell leukemia (HCL) Plasma cell myeloma Nodal marginal zone lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma Mediastinal large B cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt s lymphoma

7 Non-Hodgkin lymfomen Klinische verschijnselen Opgezette lymfklieren > 80%, vaak op meerdere plaatsen Vergrote lever en/of milt Lymfoom buiten de lymfklieren Beenmerg 50-60%,.. B symptomen Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies Diagnose: lymfklierbiopt

8 Diagnose lymfoom: Lymklierbiopt! Morfologie (Hodgkin/NHL? Folliculair/diffuus?) Immunofenotypering (T-/B-cel origine) Soms: cytogenetica (t 14;18 / t 8;14 / enz.) Soms: moleculaire diagnostiek Immunoglobuline gen rearrangement: B-cel T-cel receptor gen rearrangement: T-cel

9 Stadiëring non-hodgkin Lymfomen Anamnese Lichamelijk onderzoek CT scan hals-thorax-buik 18 FDG-PET scan: m.n. bij (zeer) agressieve lymfomen (PET/CT) Beenmergonderzoek (biopt)

10 PET-CT

11 Stadium indeling NHL/ ziekte van Hodgkin Ann Arbor stadiëring A = B = geen symptomen koorts (onverklaard) profuus nachtzweten gewichtsverlies >10% I II III IV begin stadium gevorderd stadium

12 wat is CLL?

13 Menheer H. 72 jaar Komt voor controle licht verhoogde bloeddruk bij huisarts Laatste tijd wat moe, ook wat nachtzweten Lichamelijk onderzoek: paar kleine opgezette kliertjes in de nek Lab: Normaal gehalte rood bloed en bloed plaatjes maar 8 keer te hoog aantal witte bloedcellen

14 Dag later, bij internist-hematoloog Lichamelijk onderzoek: licht vergrote klieren hals, oksels en liezen Milt en lever niet vergroot Bloedonderzoek wordt herhaald Verdere typering van de witte bloedcellen dmv flow cytometrie CD5 CD19 CD20 CD23

15 CLL: epidemiologie CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld geen bekende risicofactoren soms voorkomend in families (niet overerfbaar) Nederland: nieuwe patiënten per jaar voornamelijk op oudere leeftijd

16 CLL: klinische verschijnselen geen symptomen: %!! vergrote lymfeklieren (meestal pijnloos) vergrote milt (lever) moe, transpireren, gewichtsverlies

17 CLL: complicaties Onafhankelijk stadium ziekte: Auto-immuunfenomenen, mn afbraak rode bloedcellen en/of plaatjes à bloedarmoede en/of bloedingen Verlaagde weerstand; vatbaarder voor infecties Afhankelijk stadium ziekte Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg Tekort rode bloedcellen à bloedarmoede Verlaagd aantal bloedplaatjes à bloedingsneiging Afname normale witte bloedcellen à mn bacteriële infecties

18 Rai Binet 0 lymfocytose I II III IV lymfadenopathie spleno- en /of hepatomegalie anemie trombocytopenie (Blood 1975) A B C 2 stations 3 stations anemie/ trombocytopenie (Cancer 1981)

19 CLL: beloop klinische beloop zeer wisselend: 30% à zeer langdurig ziektevrij 15 % à agressieve ziekte 5 10 jaar rustig beloop Daarna toenemende ziekte activiteit

20 Ziekte van Waldenström

21 Waldenström: 2 problemen Infiltratie van beenmerg Productie groot eiwit

22

23 Diagnose: BM onderzoek Beenmerg onderzoek Bloed onderzoek (IgM) Moleculaire markers: MYD88 CT-scan

24 WAIT AND SEE

25 Wat is Wait and See? Gecontroleerd wachten tot behandeling van CLL / indolente non-hodgkin lymfoom nodig is Andere benamingen Watch and Wait Watchful waiting Maar ook wel: Wait and worry

26 W W (watchful waiting) W W (worryful waiting)

27 WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS Wait and see is een optie bij alle indolente NHL Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma CLL / small lymphocytic lymphoma B cell prolymphocytic leukemia (PLL) Lymphoplasmacytic lymphoma (m.waldenström ) Splenic marginal zone B cell lymphoma Hairy cell leukemia (HCL) Plasma cell myeloma Nodal marginal zone lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma Mediastinal large B cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt s lymphoma

28 Indolente non-hodgkin lymfomen Waarom wait and see? Met huidige behandelingen geen genezing Direct met therapie beginnen geeft geen langere overleving Vroege en late bijwerkingen behandeling kunnen kwaliteit van leven verminderen Effectieve middelen bewaren tot het moment dat ze echt nodig zijn (resistentie) Spontane remissies komen voor Wait-and-see betekent zeker niet dat er geen behandelingsmogelijkheden zijn!!

29 Indolente non-hodgkin lymfomen Factoren bij beslissing tot behandelen Lymfoom uitgebreidheid / massa groeisnelheid overgang naar een agressiever lymfoom? eerdere behandeling / resultaat / duur Klachten die met ziekte gepaard gaan Auto-immuun verschijnselen Beenmerg verdringing

30 Indolente non-hodgkin lymfomen Dwingende redenen voor start therapie Ziekte-gerelateerde klachten Bedreiging belangrijke organen Verdringing beenmerg Snelle toename, suggestief voor overgang naar een agressiever lymfoom ( transformatie)

31 Wait and See (Afzien van) behandeling van een indolent lymfoom moet gebaseerd zijn op een gemeenschappelijk besluit van patiënt en arts Dit kan alleen als de arts goede informatie heeft verschaft over de voor- en nadelen van de verschillende mogelijkheden Hierbij is het erg belangrijk, dat de arts zich inleeft in het perspectief van de patiënt!

32 Wait and See vergeleken met direct behandelen 309 patiënten, stadium III/IV indolent NHL (75% folliculair) asymptomatisch, gerandomiseerd tussen Wait&See en Leukeran (1981 en 1990 ) Mediane duur follow up 16 jaar Geen verschil in overleving en ziekte-specifieke overleving Mediane duur tot starten therapie 31 maanden 19% van de wait and see groep had na 10 jaar nog steeds geen therapie nodig Ardeshna et al, Lancet 2003

33 Wait and See vergeleken met direct behandelen Effect op tijd tot tweede chemotherapie Ardeshna, Lancet 362:516, 2003

34 Behandeling of afwachten: CLL resulteert afwachten in een slechtere overlevingskans? NEE : 5 studies waarin werd aangetoond dat wait en see net zo goed is als direct starten met chloorambucil (± prednison)

35 Wait and See vergeleken met direct behandelen Conclusies van studies Een belangrijk deel van de patienten met indolent NHL heeft bij diagnose geen klachten Wait and See groep heeft een even goede overleving als de groep die meteen behandeld wordt Het duurt mediaan mnd voordat therapie nodig is Een deel van de patiënten (±20%) heeft nooit therapie nodig.

36 Wanneer is Wait and See een zinvolle benadering? Nieuwe patiënten met indolent lymfoom stadium (II), III en IV en CLL zonder klachten of symptomen Patiënten met een recidief van hun indolent lymfoom, dat met weinig of geen symptomen gepaard gaat

37 Wanneer is Wait and See geen zinvolle benadering? Nieuwe patiënten met een laaggradig non-hodgkin lymfoom stadium I en (beperkt) II (RT!!) Patiënten met klachten of ernstige symptomen Patiënten die in aanmerking willen of kunnen komen voor een experimentele behandeling Patiënten met andere vormen van NHL Patiënten die een Wait and See benadering psychisch niet verdragen

38 Wanneer wordt Wait and See afgeschaft? Als er een betere voorspelling mogelijk is van het gedrag van een lymfoom (prognostische factoren; nieuwe technieken) Als er nieuwe behandelingsmogelijkheden komen met grote kans op genezing en weinig ernstige bijwerkingen

39 Conclusie Wait-and- see is anno 2015 nog steeds een goede strategie voor patiënten met een indolent non-hodgkin lymfoom/cll Live-and-see is nog beter! Ziekte hebben versus ziekte zijn

40 Psycho-sociale gevolgen van wait and see

41 Psycho-sociale gevolgen van wait and see Rond diagnose lymfoom/cll: Tijd van bange vermoedens Vaak donderslag bij heldere hemel Eerste reactie: kanker = dood Wereld stort in

42 Psycho-sociale gevolgen van wait and see Houvast van (ziekmakende) behandeling vervalt bij WW Zwart gat Gevoel van eenzaamheid Onzekerheid (tumor groeit) Angst rond controles Uitleg omgeving (heel anders dan bv borstkanker)

43 Suggesties voor de patiënt Praat over je gevoelens van hoop, angst en verwachting Realiseer je dat mensen in je omgeving in principe goede bedoelingen hebben Realiseer je dat de omgeving vaak zwijgt vanuit angst en/of onzekerheid

44 Suggesties voor de omgeving Laat je betrokkenheid merken Laat je eventuele onzekerheid merken Geef niet ongevraagd goedbedoelde adviezen Laat je behoefte om op te peppen achterwege Niet iedereen kan alle soorten steun bieden

45 Suggesties voor de patiënt en de omgeving Wees duidelijk over de grenzen Accepteer dat een ieder op haar/zijn eigen wijze met crisissituaties omgaat Realiseer je dat het hebben van een ziekte positieve en negatieve gevolgen kan hebben voor een relatie

46 Therapie indolente non-hodgkin lymfomen / CLL anno 2015

47 Behandeling van non-hodgkin lymfomen algemene principes Het is (nog) niet mogelijk voor elk type NHL een specifieke therapie te selecteren. Daarom worden de verschillende typen gegroepeerd : Indolente typen NHL (folliculair lymfoom) Agressieve typen NHL (diffuus grootcellig lymfoom) Zeer agressieve typen NHL

48 Therapie van indolente lymfomen Overwegingen bij keuze Welk type lymfoom? (WHO classificatie) Welk stadium? (I tot IV) Welke lokalisaties? Welk risicoprofiel heeft de patiënt? Welke behandeling is mogelijk?

49 Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV Wait and see Immuno-chemotherapie ( meestal R-CVP), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab Waldenstrom: R-CD of andere combinatie behandeling

50 Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV Wait and see Immuno-chemotherapie (meestal R-CVP/R-CD), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab Geen gouden standaard chemotherapie bij niet eerder behandelde patiënten! Dus ook niet bij recidief!

51 Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera ) mechanism of action CD20 Malignant B-cell Killer Leukocyte Complement CD20 Direct induction of apoptosis

52 PRIMA: Rituximab maintenance for 2 years prolongs PFS Event-free rate Patients at risk Rituximab Observation HR = % CI: p < Time (months) Rituximab maintenance Observation % 58% Salles G, et al. Lancet 2011; 377:42 51.

53 Behandeling van stadium II-IV lymfoom: Conclusies R-chemo heeft t.o.v alleen chemo het respons % en de kwaliteit van de respons verbeterd, evenals de Progressievrije overleving en de overall overleving. R-chemo is nu de gouden standaard inductie behandeling De optimale chemotherapie partner is nog onduidelijk Rituximab onderhoudsbehandeling verbetert PFS and OS, ook na R-chemo inductietherapie

54 Rituximab onderhoudsbehandeling in FL: onebantwoorde vragen na PRIMA studie Optimaal rituximab onderhoudsschema? Frequentie/dosis Duur 2 jaar? Tot recidief? Lange termijn bijwerkingen? * Spiegels van afweereiwitten /infecties Verlies van CD20 van lymfoomcellen? Rol of R-onderhoudsbehandeling bij patienten met recidief, die in de eerste lijn R-chemo plus R- onderhoud hebben gehad * Hitz F, et al. EHA 2009 abstr (SAKK 35/03 )

55 Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium I (II) Slechts 10-20%!! Radiotherapie Maaglymfoom (MALT): antibiotica

56 Welke therapie CLL? A. Fit / <65 jaar wat is CLL?

57 Combi chemotherapie in tabletvorm in combinatie met anti-cd20 (FCR) Fludarabine cyclofosfamide chemotherapie Rituximab = antistof/receptor blokkade CLL Duur: 6 maanden Tijdelijke daling normale bloedcellen Gemiddeld 5 jaar ziektevrij echter: sommige patiënten al eerder terugkeer ziekte

58 Hoe recidief na FCR bij hoog risico patiënten uit te stellen? HOVON121 / GCLLSG-M1 Deel van patienten kortdurend ziektevrij na FCR Te herkennen aan minimaal residuale ziekte MRD à Lenalidomide vs placebo onderhoud na 6 x FCR

59 Welke therapie? B. minder fit / 65 jaar wat is CLL?

60 Behandeling van de oudere of niet fitte patient t/m 2013: chloorambucil / leukeran Pro Con Makkelijk toedienen Werking uitsluitend partieel Weinig bijwerkingen Ziektevrij tot 1,2 jaar Geleidelijke daling cellen Vanaf 2014: Chloorambucil + antistof Vaker complete responsen Verbeterde ziektevrije duur (2 jaar) Verbeterde overleving? Trekt effector Cellen aan Directe celdood CLL Hoe nog verder te verbeteren? Dood door eiwitten van afweer

61 Hovon 109: CR 2 Combinatie 3 middelen met elk geringe toxiciteit tabletvorm lichte chemotherapie Rituximab tabletvorm lenalidomide HOVON 109: CR 2 Geslaagd eerste deel 30 centra in Nederland Totaal 62 patienten nodig

62 Kan FCR vervangen worden door bendamustine (alkyleerder en purine analogon; lage toxiciteit)? Voor hele groep: FCR superieur Pa#ents 65 years: P < FCR 53.6 months BR 38.5 months Pa#ents > 65 years: P = FCR not reached BR 48.5 months Courtesy of Barbara Eichhorst, ASH 2014

63 Nieuwe ontwikkelingen

64 CLL cellen omringd en beschermd door naburige cellen in klieren en milt

65

66 Verandering in stimuli - Immuunmodulatie à Lenalidomide Receptor blokkade - Antistoffen à Rituximab à Ofatumumab à Obinuuzumab Signaal remming - Kinase remmers à Idelalisib à Ibrutinib à ACP196 Celdood eiwit remming - Small molecules à ABT199 Stimulus receptor Signalen in de cel Celdood remmende eiwitte Door middel van studies nieuwe middelen snel beschikbaar in Nederland

67

68

69 TOEKOMST. Behandeling toegespitst op de individuele patiënt, gebaseerd op zijn/haar specifieke lymfoom kenmerken ( personalized cancer care ) Specifieker gericht tegen lymfoomcellen, waardoor minder vroege / late schade aan normale weefsels

70 Meer informatie: Website Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

71

72 Opgericht in 2009