Non-Hodgkin lymfoom. Jeanette Doorduijn hematoloog Erasmus MC

Transcriptie

1 Non-Hodgkin lymfoom Jeanette Doorduijn hematoloog Erasmus MC

2 Disclosures I received honoraria from Celgene and Roche: Presentaties: ASH review, Dutch hematology day. Sponsoring van congresbezoek: ASH, ICML

3 Meest voorkomende maligniteiten

4 Onderwerpen 40 min DLBCL Prognose en Evaluatie na behandeling Toekomstige ontwikkelingen Dubbel hit lymfoom

5 DLBCL Eerste lijns behandeling: R-CHOP. Doel: curatie Hoeveel patienten bereiken een complete remissie na behandeling? CR %? Wat is kans op overleving van de DLBCL patienten die R-CHOP hebben gekregen na 2 jaar? 2jr OS?

6 DLBCL Data uit studie UK: R-CHOP14 vs R-CHOP21 CR/CRu: 63% (geen PET) 2 yr PFS 75% 2 yr OS 81%

7 P ro g re s s io n -F re e S u rv iv a l DLBCL Data uit Hovon 84 studie, met PET scan: CR: 85% (15% had positieve PETscan) D S 1-3 D S DS D S Estimated 2-year PFS 46% for EoT-PET positive (95% CI 34-57) 86% for EoT-PET negative (95% CI 83-90)

8 DLBCL Behandeling met R-CHOP: CR na behandeling: 85% Overleving na 2 jaar: 75% Subgroepen IPI (international prognostic index) Risicogroep Aantal kenmerken 3-jaar PFS 3-jaar OS Laag % 91% Laag-intermediair 2 75% 81% Hoog-intermediair 3 59% 65% Hoog % 59%

9 Eindevaluatie CT-hals / thorax / abdomen PET-CT bij diagnose bij eindevaluatie PET positief na behandeling: wat nu? Afwachten? 2e lijns behandeling? Anders?

10 PET positief na behandeling PET scan soms vals-positief: rebound thymus hyperplasie, infectie, ontsteking, sarcoidosis of brown fat. Tijdstip: 6 tot 8 weken na de laatste chemotherapie en 8 tot 12 weken na de laatste radiotherapie. Minimaal 10 d na G-CSF Indien bij responsevaluatie na afloop van de behandeling van FDGavide lymfomen de PET-CT scan positief is, dient bij voorkeur PA bevestiging van actieve ziekte plaats te vinden, alvorens gestart wordt met salvage therapie. Wanneer dit niet praktisch haalbaar is, moet de PET-CT scan na 2 maanden worden herhaald. Waarom PA bevestiging: Positief voorspellende waarde van positieve PET scan is 56% NB: Negatief voorspellende waarde is 86%

11 Refractair DLBCL Wat te doen bij bewezen refractair DLBCL? 2 e lijns chemotherapie, en bij respons na 2 kuren stamcelverzameling en autologe stamceltransplantatie. Hoeveel patienten bereiken een partiele respons na 2 kuren? Wat is kans op overleving?

12 Coral studie R-DHAP vs R-ICE bij relapsed of refractair DLBCL. Respons rate in beide armen 63% Indien refractair of relapse binnen 1 jaar na CHOP, dan slechts 46% 3jaars EFS in beide armen gelijk, Indien in 1 e lijn al rituximab, dan 3 jrs EFS: 21% (vs 47%) Indien refractair of relapse binnen 1 jaar na CHOP, dan 3 jrs EFS 20% (vs 45%) Refractair of early relapse Relapse > 12 mnd

13 Scholar-1 studie Refractair DLBCL, retrospectieve analyse

14 Scholar-1 studie Refractair DLBCL, retrospectieve analyse Response: 26% primair R-CHOP refractair: 20% recidief < 1 jaar na autologe SCT: 34% Complete remissie: 7% Overall survival mediaan 6 maanden bij patienten na CR: 15 maanden Overall survival na 1 jaar: 28% Overall survival na 2 jaar: 20%

15 Conclusie Vooral voor patienten met een R-CHOP refractair lymfoom of een vroeg recidief zijn nieuwe behandelingen noodzakelijk. Alternatief: intensievere behandeling van patienten met hoge IPI Ontwikkelingen: H136: toevoegen van brentuximab (anti CD30) aan R-DHAP indien DLBCL ook CD30 positief. H144: P(R)EBEN studie: ander chemoregime bij relapse: combi pixantrone, etoposide, bendamustine H151: maintenance atezoluzumab bij DLBCL IPI >3 in CR na R-CHOP Checkpoint inhibitors bij recidief (nivolumab, pembroluzumab) Minder effectief dan bij Hodgkin lymfoom H153: combinatie Nivolumab Gemcitabine, Oxaliplatin,Rituximab bij oudere patienten Fase I studies met nieuwe middelen met specifiek aangrijpingspunt CAR-T cells:

16 CAR-Tcellen TUMOR CEL Chimeric antigen receptors (CAR) Wat zijn het? CAR T CEL Autologe T-cellen, genetisch gemodificeerd. Dmv virale transductie wordt een kunstmatige receptor, antigeen herkenner gecombineerd aan signaalgedeelte, op de T-cel gebracht. Doel: versterken van anti-tumor effect van T-cel.

17 CAR T-cellen: het concept chimere antigeen receptor Ex-vivo genetisch gemodificeerde tumorspecifieke cytotoxische T-cel Target: CD19 celmembraan T-cel

18 CAR T-cellen: productie Chemotherapie: lymfocytendepletie T-cellen geïsoleerd uit patiënt Introductie CAR in T-cel CAR T-cel Expansie Infusie in patiënt 10 dagen

19 CAR-Tcellen, samenvatting

20 CAR-Tcel behandeling Risico s: Cytokine Release Syndroom, Neurologische toxiciteit, Tumorlysis, B-cel aplasie

21 CAR-Tcel therapie Resultaten van Zuma-1 studie bij recidief/refractair DLBCL: Respons rate 82% CR rate 54% Bij follow-up van 8 maanden: 44% blijvende respons.

22 CAR-Tcel complicaties Cytokine release syndroom: 13% graad 3-4 koorts, hypotensie, tachycardie spier/gewrichtspijn, kortademigheid, oedeem, HLH Ontstaat na 1-5 dagen Indien ernstig: IC, tocilizumab (anti-il6 receptor), steroiden Neurologische complicaties: 28% graad 3-4 tremor, sufheid insulten, parese, afasie Ontstaat na 6 dagen (2-17 dagen) meestal self-limiting (1-4 weken) Indien ernstig: MMSE, MRI brain (screening), LP screening), EEG Levetiracetam, tocilizumab, steroïden (dexamethason)

23 CAR-Tcel therapie Huidige stand van zaken: Veelbelovend Alleen in onderzoeksverband Alleen in gespecialiseerde centra (nu Rotterdam, AMC, Utrecht, Groningen Slechts enkele slots in NL

24 Allogene stamceltransplantatie EBMT database gegevens Patientengroep: allogeen getransplanteerde patienten (sib of MUD) na eerder autologe transplantatie 101 patienten 3 jaars non relapse mortality: 28% Relapse: 30% Prognose slechter indien recidief < 1 jaar na autologe SCT Overall survival 53%

25 Dubbel hit lymfoom

26 Dubbel hit lymfoom Officieel: High-grade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 or BCL6 translocations NB er is verschil tussen translocatie (genetische verandering) en eiwitexpressie van Myc/bcl2/bcl6. Dubbel hit lymfoom: opvallend agressief beloop MYC: belangrijke rol in proliferatie, dus versnelt celdeling BCL-2: vrijwel altijd aanwezig in folliculair lymfoom anti-apoptotisch, dwz remt celdood Beide eiwitten samen versterken elkaar! Snelle progressie, en maken cellen ook ongevoeliger voor chemotherapie

27 Dubbel hit lymfoom Behandeling met R-CHOP is onvoldoende, 2 yrs EFS 25% Mogelijk betere resultaten met DA-EPOCH-R Dose-adjusted rituximab etoposide, prednison, vincristine, cyclofosfamide, doxorubicine

28 DA-EPOCH-R

29 Dose adjustment DA-EPOCH-R Voor bepaling van volgende dosis: 2 x per week bloedbeeld, minimaal 3d ertussen. NB doorgaan met filgrastim tot na nadir, ook als leucocytose ontstaat.

30 Praktische uitvoering DA-EPOCH Etoposide, doxorubicine, vincristine in 1 zak a 24 uur Aansluiting CADD pomp op (PICC) lijn Naar huis, thuiszorg standby

31 Conclusies 2 DA-EPOCH-R zal in NL standaard behandeling worden voor High-grade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 or BCL6 translocations (dubbel hit lymfoom) DA-EPOCH-R wordt in aantal ziekenhuizen al gebruikt in de experimentele arm van de HOVON 127 studie (Burkitt lymfoom) Soms zal de uitslag van de translokatie (FISH) pas bekend zijn nadat al is gestart met R-CHOP. (juist deze patienten hebben vaak een snelle behandeling nodig gezien het agressieve beloop van de ziekte) Dan na de eerste kuur alsnog switchen naar DA-EPOCH-R

32 Conclusies Leerdoelen van vandaag: Inzicht in voorkomen van patienten met DLBCL die niet goed hebben gereageerd op de standaard R-CHOP behandeling, en de mogelijke behandelingen. Toekomstige ontwikkelingen: CAR-T cel behandeling Kennis over nieuwe entiteit in de B-cellymfomen, en de nieuwe behandeling daarvan

33 Dank voor jullie aandacht Vragen?