AEB071 en SECIRA-UM, 2 nieuwe studies voor gemetastaseerde oogmelanoompatiënten, met doelgerichte therapie en immuuntherapie

Transcriptie

1 3 AEB071 en SECIRA-UM, 2 nieuwe studies voor gemetastaseerde oogmelanoompatiënten, met doelgerichte therapie en immuuntherapie AEB071 and SECIRA-UM, 2 new studies testing targeted therapy and immunotherapy for metastasized uveal melanoma patients C.U. Blank en E. Kapiteijn Samenvatting Oogmelanoompatiënten worden vaak geëxcludeerd van klinische studies vanwege de slechte prognose die ze hebben als er metastasen zijn ontstaan. Recente ontwikkelingen in de behandeling van het huidmelanoom betreffen targeted therapie met BRAF-remmers en immuuntherapie met ipilimumab (anti-ctla-4). Deze middelen hebben de overleving verbeterd van huidmelanoompatiënten. Voor gemetastaseerde oogmelanoompatiënten zijn nu 2 studies open in Nederland. De internationale fase I AEB071-studie test een proteïnekinase-c-remmer. De SECIRA-UM-studie onderzoekt of CTLA-4-blokkade in combinatie met radiofrequente ablatie van meerwaarde is bij gemetastaseerde oogmelanoompatiënten. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:144-8) Summary Uveal melanoma patients are often excluded from clinical studies due to their poor prognosis if metastases have occured. Recent advances analysing genetic alteration and T cell checkpoint blockade have led in skin melanoma patients to improved overall survival induced by targeted therapy (BRAF inhibition) or immunotherapy (CTLA-4 blockade). For metastasized uvea melanoma patients, 2 trials are running in The Netherlands. The international AEB071 phase I study will test a PKC inhibitor and the single-centre SECIRA-UM study will test the combination of CTLA-4 blockade and radiofrequencing ablation in metastasized uvela melanoma patients. Both, the AEB071 and SECIRA-UM study are open for patient inclusion. Auteurs: dhr. dr. C.U. Blank, internist-hemato-oncoloog, afdeling Medische Oncologische Disciplines en Immunologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, mw. dr. E. Kapiteijn, internist-oncoloog, afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum. Correspondentie over de SECIRA-UM-studie graag richten aan dhr. dr. C.U. Blank, internist-hemato-oncoloog, afdeling Medische Oncologische Disciplines en Immunologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: , adres: c.blank@nki.nl. Correspondentie over de AEB071-studie graag richten aan mw. dr. E. Kapiteijn, internist-oncoloog, afdeling Klinische Oncologie, K1-R, Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden, tel.: , adres: h.w.kapiteijn@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld Trefwoorden: doelgerichte therapie, immuuntherapie, ipilimumab, oogmelanoom, PKC, RFA Key words: immunotherapy, ipilimumab, PKC, RFA, targeted therapy, uveal melanoma 144

2 Tabel 1. Mutatiefrequenties van verschillende genen afhankelijk van primaire lokalisatie melanoom. Gebaseerd op referenties 1-4. Primaire lokalisatie BRAF-mutatie (V600E) NRAS-mutatie BRAF- + NRAS-mutatie KIT-mutatie GNA11/GNAQmutatie cutaan 47-66% (72-80%) 15-33% 0-0,6% 0% 0% mucosaal/acraal 0-7% 18% 0% 28-39% 0% uveaal 0% 0% 0% 0% 82-90% onbekend primair 53% 19% n.b. n.b. n.b. n.b.=niet bekend Inleiding Het oogmelanoom is een zeldzame maligniteit (0,6-0,7 per patiënten per jaar), dat in het geval van gemetastaseerde ziekte een slechte prognose heeft. Het oogmelanoom onderscheidt zich biologisch van het huidmelanoom. Bij het huidmelanoom worden vaak lymfogene metastasen gezien, terwijl het oogmelanoom bijna altijd hematogeen metastaseert, het meest frequent naar de lever (60%) en de longen (25%). Verder is er een verschil in genetische veranderingen tussen het huidmelanoom en het oogmelanoom. Bij het huidmelanoom komt de BRAF-V600Emutatie het meest frequent voor (50-60%) en kunnen er indrukwekkende responsen met de selectieve BRAFremmer vemurafenib worden bereikt. 5 De BRAF- V600E-mutatie wordt bijna nooit bij het oogmelanoom aangetoond. Daarentegen wordt er bij het oogmelanoom vaak een mutatie in de genen GNA11 of GNAQ gevonden (zie Tabel 1). Ondanks goede lokale therapie bestaande uit enucleatie of lokale radiotherapie van het primair oogmelanoom, wordt er binnen 5 jaar bij meer dan 30% en binnen 15 jaar bij 50% van de patiënten metastasen van het oogmelanoom aangetoond. 6 Dit resulteert in een gemiddelde overleving van 2-12 maanden in niet-geselecteerde patiëntengroepen en van 5-24 maanden in geselecteerde studiegroeppopulaties. 7-9 Tot nu toe hebben alleen 2 retrospectieve onderzoeken aangetoond dat chirurgische R0-resectie van solitaire levermetastasen de overleving kan verbeteren bij een geselecteerde patiëntengroep. 10,11 Daarentegen is lokale therapie van multipele levermetastasen met intra-arteriële chemo-embolisatie of chirurgische resectie alleen als palliatieve behandeling zinvol, omdat er hierdoor geen verbetering van de overleving van deze patiënten is aangetoond Systemische chemotherapie wordt bij gemetastaseerde oogmelanoompatiënten niet als standaardbehandeling gezien. In een retrospectieve analyse van 143 gemetastaseerde oogmelanoompatiënten die in de eerste of daaropvolgende lijn met systemische chemotherapieregimes waren behandeld, werd alleen 1 partiële respons gezien. 13 Derhalve bestaat er momenteel geen standaardbehandeling voor het gemetastaseerde oogmelanoom en is er behoefte aan specifiek voor het gemetastaseerd oogmelanoom geïnitieerde studies. Oogmelanoompatiënten worden vaak van klinische studies uitgesloten, omdat de indruk bestaat dat oogmelanoompatiënten slechtere responspercentages en overleving hebben vergeleken met huidmelanoompatiënten. Hierbij wordt niet gedacht aan het feit dat oogmelanoompatiënten vaak levermetastasen als primaire plaats van metastasering hebben. Bij huidmelanoompatiënten met levermetastasen is de prognose beduidend slechter dan bij huidmelanoompatiënten zonder levermetastasen. Een studie van de South West Oncology Group (SWOG) laat zien dat als er voor verschillende prognostische factoren wordt gecorrigeerd, er geen significant verschil bestaat in overleving en responspercentage op bijvoorbeeld DTIC tussen oogmelanoom- en huidmelanoompatiënten. 14 Tussen 1980 en 2008 zijn 28 fase I/II-studies bij oogmelanoompatiënten uitgevoerd. Geen van deze studies heeft geleid tot een fase III-studie wegens het ontbreken van overtuigende resultaten. Inmiddels wordt in een fase III-studie van de European Organisation for Research and Treatment of 145

3 3 Figuur 1. Schematisch overzicht van het signaalpad van GNA11- en GNAQ-mutaties en de centrale rol van proteïnekinase C (PKC). GPCR=G-proteïne gekoppelde receptoren, RTK=receptortyrosinekinasen. Gebaseerd op referentie 14. Cancer (EORTC) intraveneuze en intra-arteriële toediening met fotemustin bij levermetastasen van een oogmelanoom met elkaar vergeleken (EORTC 18021). Verder wordt intrahepatische arteriële toediening van fotemustine in een fase III-studie van het National Cancer Institute getest. Fotemustine via intrahepatische arteriële toediening heeft in fase I/ II-studies geleid tot een responspercentage van 40% zonder dat het de overleving wist te verlengen. 12,13 Gezien de ontwikkelingen in de behandeling van het gemetastaseerd huidmelanoom, lijkt het goed de toekomst van de behandeling van het gemetastaseerd oogmelanoom te richten op doelgerichte therapie en immuuntherapie. Wij beschrijven in dit artikel 2 studies die reeds zijn gestart in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AvL). Fase I-studie met AEB071 (LUMC) Doelgerichte therapie (BRAF-V600E-remming) en immuuntherapie (anti-ctla-4-blokkade door middel van ipilimumab) hebben beide bij huidmelanoompatiënten een overlevingswinst laten zien in fase IIIstudies. 5,15,16 Gezien het feit dat bij oogmelanomen GNA11- en GNAQ-mutaties vaak voorkomen (deze coderen voor de G-proteïne-alfa-subunits van heterotrimere G-proteïnecomplexen, lijkt het een logische keuze het signaalpad van deze G-proteïnecomplexen te remmen (zie Figuur 1). 3,17 De conventionele subfamilie (alfa en bèta) van proteïnekinase-c (PKC)- enzymen en de nieuwe (δ, ε, η, en θ) isovormen zijn targets downstream van de aan G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR s). In verschillende celtypen zijn GPCR s in staat signaalpaden te activeren die tot maligne groei van cellen leiden. 18 Ligandactivatie van GPCR s induceert de activatie van proteïnekinasen zoals PKC, MAPK en AKT/mTOR. 18 Deze feiten geven aanwijzingen dat inhibitie van PKC een effectieve behandeling van het gemetastaseerd oogmelanoom zou kunnen zijn. AEB071 staat ook bekend als sotrastaurin/stn en is een orale selectieve remmer van de klassieke en de nieuwe PKC-isovormen. AEB071 is tot nu alleen getest in fase I- en II-studies als immuunsuppressivum bij nier- en levertransplantatiepatiënten. In deze studies is een orale dosering van mg tweemaal daags gegeven. In een fase I-studie met AEB071 bij gemetastaseerd oogmelanoompatiënten, die sinds december 2011 open is, wordt dosisescalatie toegepast en wordt de toxiciteit en effectiviteit 146

4 Figuur 2. Schematisch overzicht van de SECIRA-UM-studie. RFA=radiofrequente ablatie. van AEB071 onderzocht (AEB071-studie, LUMC, hoofdonderzoeker Ellen Kapiteijn). Fase Ib/II-studie met ipilimumab en RFA (NKI-AvL) Voor ipilimumab (monoklonaal anti-ctla-4-antilichaam) is recentelijk in 2 fase III-studies aangetoond dat de overleving van huidmelanoompatiënten wordt verbeterd. 5,16 Hoewel oogmelanoompatiënten voor deze fase III-studies werden geëxcludeerd, was de behandeling van oogmelanoompatiënten in het named patient -programma van ipilimumab toegestaan. De ervaring in Nederland (een bevestigde partiële remissie en stabiele ziekte bij 15 oogmelanoompatiënten) en de ervaring van 2 andere groepen geven aanwijzingen voor tumorremmende activiteit van ipilimumab bij oogmelanomen. 16,17 Verder is aangetoond dat de frequentie van melanoomgeassocieerde antigenen (MAA s) en hun vermogen T-celresponsen te induceren gelijk is bij huid- en oogmelanomen. 19,20 Deze gegevens ondersteunen de idee dat klinische responsen op immuunmodulatie, zoals bij het huidmelanoom wordt gezien, ook bij het oogmelanoom kunnen optreden. Preklinische studies in een muismelanoommodel hebben een synergie tussen radiofrequente ablatie (RFA) en anti-ctla-4-blokkade laten zien zonder toename van bijwerkingen. 23,24 Derhalve zouden oogmelanoompatiënten baat kunnen hebben bij de behandeling met ipilimumab door additionele immuunmodulatie met RFA. Gebaseerd op deze gegevens zal in een fase I/II-studie de effectiviteit en toxiciteit van de combinatie van RFA en ipilimumab worden onderzocht bij oogmelanoompatiënten (zie Figuur 2). Patiënten die geen chirurgische behandeling of chemoembolisatie van levermetastasen hebben ondergaan en die ten minste 2 levermetastasen (met of zonder extrahepatische metastasen) hebben, kunnen worden geïncludeerd (SECIRA-UM-studie, NKI-AVL, hoofdonderzoeker Christian U. Blank). Inclusie- en exclusiecriteria voor beide studies Naast de standaardinclusiecriteria zijn voorwaarden bij beide studies dat patiënten een World Health Organization (WHO)- performance status van 0-1 hebben en een negatieve screening hebben voor hiv en hepatitis B en C. Patiënten met hersenmetastasen zijn in de SECIRA-UM-studie niet toegestaan, terwijl in de AEB071-studie patiënten met hersenmetastasen wel mogen worden geïncludeerd, mits asymptomatisch en corticosteroïd-vrij. Ook is een systemische voorbehandeling bij de AEB071-studie toegestaan. Bij de SECIRA-UM-studie zijn geen systemische voorbehandelingen toegestaan. Beide studies zijn inmiddels goedgekeurd door de 147

5 3 medisch-ethische commissies van de betreffende ziekenhuizen. De inclusie voor de AEB071-studie is in december 2011 begonnen en zal voor de SECIRA- UM-studie in mei 2012 beginnen. Voor verwijzing van gemetastaseerde oogmelanoompatiënten kunt u contact met ons opnemen. Conclusie Voor patiënten met een gemetastaseerd oogmelanoom waren er tot voor kort nauwelijks therapeutische mogelijkheden en ook geen lopende studies. Recentelijk zijn 2 studies gestart in het LUMC en het NKI- AvL specifiek voor deze patiëntengroep. Door de oogmelanoomgroep als aparte groep te includeren zal informatie worden verkregen over het biologische en klinische gedrag van het oogmelanoom, onder andere ook ten opzichte van het huidmelanoom. Referenties 1. Ibrahim N, Haluska FG. Molecular pathogenesis of cutaneous melanocytic neoplasms. Annual review of pathology. 2009;4: Smalley KS. Understanding melanoma signaling networks as the basis for molecular targeted therapy. J Invest Dermatol 2009;130(1): Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009;457(7229): Jakob JA, Bassett RL, Ng CS, et al. Clinical characteristics and outcomes associated with BRAF and NRAS mutations in metastatic melanoma. ASCO 2011;abstract # Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364(26): Diener-West M, Hawkins BS, Markowitz JA, et al. A review of mortality from choroidal melanoma. II. A meta-analysis of 5-year mortality rates following enucleation, 1966 through Arch Ophthalmol 1992;110(2): Augsburger JJ, Correa ZM, Shaikh AH. Effectiveness of treatments for metastatic uveal melanoma. Am J Ophthalmol 2009;148(1): Rietschel P, Panageas KS, Hanlon C, et al. Variates of survival in metastatic uveal melanoma. J Clin Oncol 2005;23(31): Gragoudas ES, Egan KM, Seddon JM, et al. Survival of patients with metastases from uveal melanoma. Ophthalmology 1991;98(3):383-9, discussion Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, et al. Prolonged survival after complete resection of metastases from intraocular melanoma. Cancer 2004;100(1): Rivoire M, Kodjikian L, Baldo S, et al. Treatment of liver metastases from uveal melanoma. Ann Surg Oncol 2005;12(6): Leyvraz S, Spataro V, Bauer J, et al. Treatment of ocular melanoma metastatic to the liver by hepatic arterial chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15(7): Bedikian AY, Legha SS, Mavligit G, et al. Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver: a review of the M.D. Anderson Cancer Center experience and prognostic factors. Cancer 1995;76(9): Flaherty LE, Unger JM, Liu PY, et al. Metastatic melanoma from intraocular primary tumors: the Southwest Oncology Group experience in phase II advanced melanoma clinical trials. Am J Clin Oncol 1998; 21(6): Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8): Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364(26): Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010;363(23): Rozengurt E. Mitogenic signaling pathways induced by G proteincoupled receptors. J Cell Physiol 2007;213(3): Danielli R, Ridolfi R, Chiarion-Sileni V, et al. Ipilimumab in pretreated patients with metastatic uveal melanoma: safety and clinical efficacy. Cancer Immunol Immunother 2012;61(1): Ku GY, Yuan J, Page DB, et al. Single-institution experience with ipilimumab in advanced melanoma patients in the compassionate use setting: lymphocyte count after 2 doses correlates with survival. Cancer 2010;116(7): Van Dinten LC, Pul N, Van Nieuwpoort AF, et al. Uveal and cutaneous melanoma: shared expression characteristics of melanoma-associated antigens. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46(1): Bosch JJ, Thompson JA, Srivastava MK, et al. MHC class II-transduced tumor cells originating in the immune-privileged eye prime and boost CD4(+) T lymphocytes that cross-react with primary and metastatic uveal melanoma cells. Cancer Res 2007;67(9): Den Brok MH, Sutmuller RP, Nierkens S, et al. Efficient loading of dendritic cells following cryo and radiofrequency ablation in combination with immune modulation induces anti-tumour immunity. Br J Cancer 2006;95(7): Den Brok MH, Sutmuller RP, Van der Voort R, et al. In situ tumor ablation creates an antigen source for the generation of antitumor immunity. Cancer Res 2004;64(11): Ontvangen 23 december 2011, geaccepteerd 3 februari