Welke botversterker start u bij een nieuwe patiënt?

Transcriptie

1 23/1/215 Skeletmetastasen bij solide tumoren Pentalfa 22/1/215 Benoit Beuselinck MD PhD Algemene Medische Oncologie UZ Leuven Vraag 1 Welke botversterker start u bij een nieuwe patiënt? A. Alleen denosumab B. Vooral denosumab, soms nog bisfosfonaten C. Beide producten evenveel D. Vooral bisfosfonaten, soms denosumab E. Alleen bisfosfonaten Vraag 1 Welke botversterker start u bij een nieuwe patiënt? A. Alleen denosumab B. Vooral denosumab, soms nog bisfosfonaten C. Beide producten evenveel D. Vooral bisfosfonaten, soms denosumab E. Alleen bisfosfonaten Vraag 2 Geeft u botversterkers enkel en alleen ter preventie van SREs of ook omwille van een antitumoraal effect? A. Alleen ter preventie van SREs (inclusief botpijnen) B. Ook voor een anti-tumoraal effect, maar dan vooral bij tumoren met osteolytische botmetastasen C. Ook voor een anti-tumoraal effect, maar dan vooral bij tumoren met osteoblastische botmetastasen D. Ook voor een anti-tumoraal effect, zowel bij tumoren met osteolytische als osteoblastische botmetastasen Vraag 2 Geeft u botversterkers enkel en alleen ter preventie van SREs of ook omwille van een antitumoraal effect? A. Alleen ter preventie van SREs (inclusief botpijnen) B. Ook voor een anti-tumoraal effect, maar dan vooral bij tumoren met osteolytische botmetastasen C. Ook voor een anti-tumoraal effect, maar dan vooral bij tumoren met osteoblastische botmetastasen D. Ook voor een anti-tumoraal effect, zowel bij tumoren met osteolytische als osteoblastische botmetastasen Vraag 3 Bij een patiënt met een gemetastaseerd RCC met botmetastases start u met een anti-vegfr-tki. Geeft u hem ook concomitant een botversterker? A. Altijd B. In de meeste gevallen wel C. Eerder niet maar wel als er een dreiging is voor een SRE D. Ik vermijd liever de combinatie van beide producten 1

2 23/1/215 Vraag 3 Bij een patiënt met een gemetastaseerd RCC met botmetastases start u met een anti-vegfr-tki. Geeft u hem ook concomitant een botversterker? A. Altijd B. In de meeste gevallen wel C. Eerder niet maar wel als er een dreiging is voor een SRE D. Ik vermijd liever de combinatie van beide producten Vraag 4 Een patiënt wordt sinds langere tijd behandeld met bisfosfonaten. U denkt dat het beter is verder botversterkers te geven, maar omwille van nierfunctie-beperking of om praktische redenen zou u liever overgaan op denosumab. A. U gaat over van bisfosfonaten op denosumab zonder probleem B. U bent eerder terughoudend uit vrees voor cumulatieve nevenwerkingen Vraag 4 Een patiënt wordt sinds langere tijd behandeld met bisfosfonaten. U denkt dat het beter is verder botversterkers te geven, maar omwille van nierfunctie-beperking of om praktische redenen zou u liever overgaan op denosumab. A. U gaat over van bisfosfonaten op denosumab zonder probleem B. U bent eerder terughoudend uit vrees voor cumulatieve nevenwerkingen PLAN VAN DE VOORDRACHT VRAAG 1: Heeft denosumab de bisfosfonaten uitgerangeerd? VRAAG 2: Zijn er andere benefits buiten de preventie van SREs? VRAAG 3: Concomitante therapie samen met BRI: bij welke combinaties moet men extra uitkijken? VRAAG 4: Durven we switchen van bisfosfonaten naar denosumab? 2

3 23/1/215 Denosumab Bisphosphonates Denosumab is efficiënter dan zoledronaat in het bestrijden van SREs bij diverse tumoren: drie fase-iii studies denosumab 12 mg SC Q4W versus ZOL 4 mg IV Q4W: Patiënten onder denosumab hebben minder nood aan opioïden drie fase-iii studies denosumab 12 mg SC Q4W versus ZOL 4 mg IV Q4W: Denosumab kan SC en dus ambulant worden toegediend => Dagzaal minder belast. Denosumab: niet nefrotoxisch : geen risico op nierfunctie achteruitgang geen dosisaanpassing/uitstel bij beperkte nierfunctie ZOL: nefrotoxisch: ptn met cumulatieve blootstelling van patiënt-jaren: 17.7% : baseline dosisaanpassing ZOL nodig wegens nierinsufficiëntie 9.8%: uitstel van ZOL wegens nierinsufficiëntie Totaal aantal keren dat ZOL werd uitgesteld wegens gestegen creatinine: 1181 => Men dient dus voor elke toediening creatinine te bepalen en zo nodig de dosis aan te passen Risico op ONJ met denosumab: in alle reeksen iets hoger dan met IV-bisfosfonaten pten met botmetastasen geïncludeerd in de fase-iii trials ZOL vs denosumab ter preventie van SREs: TOTAAL: 1.6% ONJ ZOL: 1.3% Denosumab: 1.8% (p =.13) (1) Mediane tijd van drug exposure tot ontwikkelen van ONJ: 14M in beide groepen ONJ-incidentie van 1.1% gedurende het eerste jaar denosumab en 4.1% daarna (2). Risico op ONJ met denosumab: in alle reeksen iets hoger dan met IV-bisfosfonaten ONJ-incidence in 41 pts treated with bisphosphonates 3 2 8% 1 5% % % Median duration of bisphosphonates 28M Median duration of denosumab 13M ONJ-incidence in 34 pts treated with denosumab % 6% 3% (1) Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded activecontrolled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 212; 23:1341. (2) Lipton A, Saad F, Van Poznak CH, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients receiving denosumab or zoledronic acid for bone metastases from solid tumors or multiple myeloma: Results from three phase III trials (abstract). J Clin Oncol 31, 213 (suppl; abstr 964). 3

4 23/1/215 Risico op ONJ met denosumab: in alle reeksen iets hoger dan met IV-bisfosfonaten Risico ONJ stijgt met sterkte van botversterker Denosumab geeft vaker hypocalcemie Calcium-supplementen zijn noodzakelijk, maar niet altijd goed verdragen. Hebben botversterkers een anti-tumorale werking? Zo ja: dienen we ze dan ook zo snel mogelijk op te starten, ook bij asymptomatische botmetastasen zonder dreigende SRE? 94 ptn met Multipel Myeloma en 299 met borstca (1): ZOL: 1% ONJ PAM: ONJ SWOG 37 trial (bisfosfonaten adjuvant ter preventie van botmetastasen bij hoog-risico borstca) (2): IV ZOL: 1.15% ONJ PO BON:.66% ONJ PO CLO:.28% ONJ Denosumab dient continu verder gegeven te worden, bisfosfonaten kunnen gespreid of gestopt worden (?) Bisfosfonaten blijven gefixeerd in het bot en kunnen vandaaruit langer de osteoclast inhiberen Men kan na 2 jaar de toedieningen van IV bisfosfonaten spreiden of zelfs stoppen. Met denosumab niet => langer behandelen en dus ook mogelijks een hogere kost Anti-tumoraal effect door het onderbreken van de vicieuse cirkel van wederzijdse stimulatie kanker cel osteoclast in het bot? Betere outcome op systeemtherapie omdat deze minder vaak moet worden onderbroken omwille van SREs? Anti-tumoraal effect door meer specifieke acties? (1) Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 25; 353:99. (2) Gralow J, Barlow WE, Paterson AHG, et al. SWOG S37 phase III trial of bisphosphonates as adjuvant therapy in primary breast cancer: Comparison of toxicities and patient-stated preference for oral versus intravenous therapy (abstract). J Clin Oncol 32:5s, 214 (suppl; abstr 558). (1) Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded activecontrolled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 212; 23:1341. Mundy GR, Nat Rev Cancer 22;2: Meer specifieke anti-tumorale effecten van bisfosfonaten Verminderde groei van botmetastases Verminderde migratie van kankercellen Verminderde adhesie van kankercellen aan het bot Verminderde angiogenese Meer specifieke anti-tumorale effecten van denosumab Kankercellen kunnen RANK en RANKL exprimeren RANKL is betrokken bij de migratie van kankercellen Meer specifieke anti-tumorale effecten van denosumab RANKL: betrokken bij homing van kankercellen in het bot door osteomimetisme Hogere expressie van RANKL en lagere expressie van OPG: geassocieerd met meer metastases Analyse van expressie van RANK, RANKL en OPG in niertumor en outcome: Immuunstimulerende effecten Mundy GR, Nat Rev Cancer 22;2: RANKL staining in RCC (a) en normaal nierweefsel (e) Mikami S et al. Increased RANKL expression is related to tumour migration and metastasis of renal cell carcinomas. The Journal of pathology. 29;218(4):

5 23/1/215 Fase-III studie denosumab versus placebo bij pten met CRPC zonder botmetastasen Prospectieve studie bij 144 pten met botgemetastaseerde NSCLC behandeld met chemotherapie. Zoledronaat werd toegevoegd (n=87) indien symptomatische botmetastasen. Prospectieve placebogecontroleerde trial bij patienten met TCC met botmetastasen (N = 4) Zoledronaat (4 mg IV gedurende 6M) tov placebo: 1-jaar OS rate: 36% vs % (p=.4) Zarogoulidis K, et al.int J Cancer: 125, (29) Zaghloul MS, et al. Int J Clin Oncol 21 In fase-iii studie zoledronaat versus placebo : subgroep van 44 RCC-patiënten met botmetastasen: 27 pten met zoledronaat: OS 347 dagen 19 pten met placebo: OS 216 dagen (p=.14) 76 pten met botgemetastaseerd RCC behandeld met anti-vegfr-tkis: met of zonder bisfosfonaten (retrospectief met gelijkwaardige groepen wat prognostische merkers betreft): Subgroep analyse Fase-III studie ZOL versus denosumab: pten met NSCLC en SCLC Zelfde baseline kenmerken in beide subgroepen (leeftijd, geslacht, ECOG PS, tijd tussen diagnose van kanker en eerste botmetastase, ) De meeste patiënten kregen 6M chemotherapie gedurende deze studie RESULTATEN: Overlevings-voordeel voor denosumab ook na correctie voor covarianten Zaghloul MS, et al. Int J Clin Oncol 21 Beuselinck B et al. Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma with bone metastases. Risks and benefits of concomitant treatment. Br J Cancer. 212 Nov 6;17(1): Beuselinck B et al. Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma with bone metastases. Risks and benefits of concomitant treatment. Br J Cancer. 212 Nov 6;17(1):

6 3 2 1 Median duration of bisphosphonates 28M ONJ-incidence in 34 pts treated with denosumab % 5% 6% Median duration of denosumab 13M 23/1/215 In multiple myeloma: pten behandeld met zoledronaat versus clodronaat: mpfs 2.M langer (p=.179) mos 5.5M langer (p=.4) (1) BESLUIT: INDRUK VAN EEN (BEPERKT) OS VOORDEEL BIJ GEBRUIK VAN BOTVERSTERKERS IN TUMOREN MET OSTEOLYTISCHE BOTMETASTASEN Osteolytische botmetastasen : dikwijls gepaard met slechtere prognose Bij tumoren met osteoblastische botmetastasen (borstca, prostaatca) : parenchymateuse letsels gepaard slechtere prognose => dan mag men nog de botmetastasen vertragen, de outcome wordt toch eerder bepaald door de parenchymateuse letsels. WEINIG INTERACTIES MET GLUCOCORTOCOIDEN Een reeks: glucocorticoiden zijn een risicofactor voor ONJ bij multiple myeloma (1) Andere studie: niet bevestigd (2) In de fase-iii trials zoledronaat versus denosumab: concomitant glucocorticoiden bij 73% van de pten die een ONJ ontwikkelden bij 62% van de pten die geen ONJ ontwikkelden (3) THALIDOMIDE 11 ONJs bij 6 (18.3%) ptn met mcrpc behandeld met bevacizumab, docetaxel, thalidomide en prednisone met zoledronaat Niet bevestigd in andere studies ANGIOGENESEREMMERS: BEVACIZUMAB Twee retrospectieve reeksen (223 en 425 ptn) met gemetastaseerd borstca die chemotherapie met bevacizumab en concomitant bisfosfonaten kregen: ONJ incidentie van.9% en 2.. NOOT: ONJ werd zelden gerapporteerd als nevenwerking bij pten die antiangiogenics in monotherapie kregen. (1) Morgan GJ et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet: 21 Dec 11;376(9757): (1) Hoff AO et al. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Miner Res 28; 23:826. (3) Saad F et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 212; 23:1341. (2) Jadu F et al. A retrospective study assessing the incidence, risk factors and comorbidities of pamidronate-related necrosis of the jaws in multiple myeloma patients. Ann Oncol 27; 18:215. Guarneri et al. (21) Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat: Jul;122(1): ANGIOGENESEREMMERS: ANTI-VEGFR-TKIs ANGIOGENESEREMMERS: ANTI-VEGFR-TKIs VRAAG 4: DURVEN WE SWITCHEN VAN BISFOSFONATEN NAAR DENOSUMAB? Bisfosfonaten nestelen zich immers in het bot en kunnen jarenlang de osteoclasten inhiberen. Daar boven op blokkeren we de osteoclasten dan nog eens door inhibitie van RANK-RANKL interactie ONJ-incidence in 66 pts treated with bisphosphonates and anti-vegfr-tkis ONJ-incidence in 21 pts treated with denosumab and anti-vegfr-tkis 3 3 ONJ-incidence in 41 pts treated with bisphosphonates 2% 2 17% 19% 2 1 9% 9% 1 5% 1 8% 5% % % Median duration of bisphosphonates 7M Median duration of denosumab 6M Median duration of concomitant bisphosphonates and TKIs 3M Median duration of concomitant denosumab and TKIs 4.5M Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van deze switch bij patiënten behandeld met hogere dosissen botversterkers omwille van botmetastasen. Beuselinck B et al. Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma with bone metastases. Risks and benefits of concomitant treatment. Br J Cancer. 212 Nov 6;17(1):

7 3 2 1 Median duration of bisphosphonates 28M 23/1/215 VRAAG 4: DURVEN WE SWITCHEN VAN BISFOSFONATEN NAAR DENOSUMAB? Database UZLeuven tot 12/214: 83 pten, 14 ONJ s ONJ-incidence in 83 pts switching from bisphosphonates to denosumab % 5 17% 17% 11% ONJ-incidence in 41 pts treated with bisphosphonates Year 5 Median duration of BF+XG 31M ONJ-incidence in 83 pts switching from bisphosphonates to denosumab 2 Duration of denosumab % 3% % 8% 5% Mean BF+XG 24M Mean BF+XG 36M Mean BF+XG 4M % % Mean BF 18M Mean BF 18M Mean BF 12M VRAAG 4: DURVEN WE SWITCHEN VAN BISFOSFONATEN NAAR DENOSUMAB? BIJ EEN AANTAL PTEN ONJ NA EEN TANDINGREEP Terwijl iedereen gesensibiliseerd is over tandnazicht voor de start en over het vermijden van extracties tijdens de behandeling met botversterkers In 52-65% van de ONJs: tandextractie voor de ONJ! In 48% van de ONJs: orale infectie aanwezig. Tandextracties zijn niet altijd te vermijden Ook edentaat-pten kunnen nog een risico lopen, want druk van een prothese kan ook aanleiding geven tot een ONJ TAKE HOME MESSAGES VRAAG 1: Denosumab scoort beter in de preventie van SREs dan bisfosfonaten Denosumab heeft praktische voordelen tov bisfosfonaten: ambulante toediening, geen rekening houden met nierfunctie Enkele kanttekeningen: iets meer ONJ, meer hypocalcemie en mogelijks nood tot langere toediening VRAAG 2: Botversterkers hebben mogelijks een bijkomende anti-tumorale werking Ze zouden bij ziektes met osteolytische botmetastasen een beperkt overlevingsvoordeel kunnen geven. Men kan overwegen botversterkers te starten alvorens er symptomen of dreigende SREs zijn VRAAG 3: Men dient extra voorzichtig te zijn wanneer met botversterkers samen geeft met anti-vegfr-tkis. VRAAG 4: De veiligheid van de switch van bisfosfonaten naar denosumab dient nog bevestigd te worden. Voorzichtigheid is voorlopig geboden, zoals bij elke andere nieuwe therapeutische mogelijkheid. 7