Prenatale screening en diagnostiek

Transcriptie

1 Prenatale screening en diagnostiek Bettina Blaumeiser * 1. Prenatale screening Genetische onderzoeksmethoden spelen een belangrijke rol in het screenings- en diagnostische proces van de prenatale kliniek. De ontwikkeling van genoomwijde DNA-gebaseerde methoden hebben een revolutie veroorzaakt in de klinische praktijk, niet alleen door een belangrijke verkorting van de resultaattermijn, maar ook door de hoge resolutie van deze technieken die de detectie van kleine veranderingen in het menselijke genoom mogelijk maken. Dergelijke DNA-testen zijn zowel voor de invasieve prenatale diagnostiek (vlokkentest en vruchtwaterpunctie) als ook voor de screeningsonderzoeken (niet-invasieve prenatale test, de zogenaamde nipt) beschikbaar. Veel van de gebruikte technieken zijn enkel de laatste jaren beschikbaar gekomen en veronderstellen specialistische kennis. Het is van groot belang dat de patiënt en de zorgverlener zich bewust zijn van het principe, de indicatie, de beperkingen en mogelijke ethische implicaties van de beschikbare technologie. Vandaar dat het een sine qua non is dat patiënten vooraleer zij een prenatale genetische test (een screeningsof diagnostisch onderzoek) laten uitvoeren een genetische counseling aangeboden krijgen waar al deze onderwerpen aan bod kunnen komen en dat aan zorgverleners, die instaan voor de prenatale begeleiding (huisartsen, gynaecologen, vroedvrouwen, en anderen), regelmatige bijscholing gegeven wordt. 2. Niet-invasieve prenatale test (nipt) Het bepalen van een volledig foetaal genoom door middel van een eenvoudige bloedname bij de zwangere vrouw was lange tijd een onbereikbaar ideaal in de prenatale geneeskunde. Pas met de ontdekking dat er in het maternele bloed vrij foetaal DNA uit beschadigde cellen circuleert kon dit met de ontwikkeling van nieuwe sequencing-technieken gerealiseerd worden. Alle vrije DNA in de circulatie van de moeder is ofwel afkomstig van de placenta ofwel van de moeder zelf. Ongeveer drie tot dertien procent van het celvrije DNA in de maternele circulatie is van placentaire * Professor Bettina Blaumeiser is verbonden aan de Dienst Genetica van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en aan de Dienst Gynaecologie-Verloskunde. bettina.blaumeiser@uantwerpen.be Ethische Perspectieven 26 (4), , doi: /EPN by Ethische Perspectieven. All rights reserved.

2 oorsprong. Dit materiaal heeft als belangrijk voordeel dat het enkele uren na de geboorte volledig verdwijnt. Recent werden technieken ontwikkeld (zoals massive parallel genomic sequencing en chromosome selective sequencing en andere) die toelaten grote delen van dit celvrije DNA af te lezen. In 1997 werden de cruciale bevinding gepubliceerd dat plasma van zwangere vrouwen celvrij DNA bevat dat weliswaar foetaal wordt genoemd maar eigenlijk van apoptotische trofoblast afkomstig is, dit is placentaweefsel dat geprogrammeerde celdood ondergaat. 1 Oorspronkelijk dacht men dat slechts drie tot zes procent van dit celvrije DNA van foetale oorsprong is. Nu blijkt tien tot twintig procent van het in moederlijk bloed aangetroffen celvrij DNA van foetale oorsprong te zijn. 2 Dit celvrije DNA kan reeds vanaf vier weken zwangerschapsduur aangetroffen worden bij sommige vrouwen en is vanaf tien weken quasi altijd aanwezig. 3 Het half leven van dit celvrije DNA is erg kort en is reeds enkele uren na de geboorte niet langer aan te tonen. 4 Dit betekent dat, in tegenstelling tot intacte cellen, bij gebruik van celvrij DNA verwarring met een vorige zwangerschap bij een multigravida niet mogelijk is. In de praktijk zijn momenteel technieken ter beschikking voor de detectie van trisomie 21, 13 en 18, vanaf elf weken amenorroe. De tabellen geven de resultaten zoals die gepubliceerd werden in een overzicht door Hui, begin Klinische resultaten Trisomie 21 (Down syndroom) Sensitiviteit % Specificiteit % Hoog risico eenling Niet geselecteerde 1 ste trimester Gemengde groepen Meerlingen Klinische resultaten Trisomie 18 (Edward s syndroom) Sensitiviteit % Specificiteit % Hoog risico eenling Niet geselecteerde 1ste trimester Gemengde groepen Meerlingen Ongekend Ongekend Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 306

3 Klinische resultaten Trisomie 13 (Patau syndroom) Sensitiviteit % Specificiteit % Hoog risico eenling Niet geselecteerde 1ste trimester Ongekend Ongekend Gemengde groepen Ongekend Ongekend Meerlingen Concreet wil dit zeggen dat men in staat is met een gevoeligheid en een specificiteit die de 100% benadert, zowel in hoog-risico zwangeren (bijvoorbeeld bij een leeftijd van de zwangere boven 35 jaar) als in niet geselecteerde groepen zwangeren trisomie 21 te detecteren. De resultaten zijn minder goed voor trisomie 18 en trisomie 13. Deze nieuwe technieken voor bepalingen op celvrij DNA leiden dus tot veel betere prestaties dan de conventionele technieken om aneuploïdie zoals trisomie 21 op te sporen. Onder conventionele technieken verstaan we dan serumtesten in combinatie met echografische tekens, zoals de nekplooidikte. Deze combinatietesten leiden tot een sensitiviteit van ongeveer tachtig procent, maar gaan steeds gepaard met een aantal vals positieven van ongeveer vijf procent. Men dient wel te beseffen dat niet-invasieve prenatale testen (nipt) nog steeds een screening onderzoek zijn en geen definitief diagnostisch onderzoek vormen. Bijgevolg is de term niet-invasieve prenatale diagnose (nipd) niet volkomen correct. Er bestaan wel degelijk nog vals positieven. De test moet dus nog steeds bevestigd worden door een invasieve diagnostische prenatale test, bij voorkeur een vruchtwaterpunctie. De beschikbaarheid van deze testen heeft geleid tot een wildgroei van honderden publicaties, inclusief richtlijnen bij wie deze testen zouden aangewezen zijn. De American College of Obstetrics and Gynaecology heeft in december 2012 geadviseerd deze nipt te gebruiken bij vrouwen ouder dan 35 jaar op het moment van de bevalling. 7 Ook wordt de test aangeraden indien er echografische tekens zijn die wijzen op een aneuploïdie, bij een voorgeschiedenis van een vroegere zwangerschap met een trisomie, een positieve test voor aneuploïdie (bijvoorbeeld een positieve tripletest) en ook indien er sprake is van een bijzondere situatie van een gebalanceerde translocatie met verhoogd risico op trisomie 13 of 21 bij één van de ouders. Het college Medische Genetica heeft op 1 december 2014 nationale richtlijnen omtrent het verantwoord gebruik Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 307

4 van nipt in België goedgekeurd. 8 Wanneer een dergelijke gevoelige, maar ook specifieke test wordt geïntroduceerd, betekent dit dat het aantal vals positieven in vergelijking met de tot nu toe gebruikelijke nekplooi- en serumtest, flink zal dalen en dus ook dat het aantal noodzakelijke invasieve procedures zal verminderen. Geschat wordt dat dit leidt tot meer dan een halvering van het aantal invasieve testen en dus ook tot een even betekenisvolle daling in het aantal aan procedure-gerelateerde miskramen. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (kce) heeft op 22 mei 2014 zijn rapport betreffende de gezondheidseconomische aspecten van de nipt in België gepubliceerd. 9 Het kce stelt in zijn rapport dat in vergelijking met de huidige prenatale screening voor trisomie 21, zal een gepast gebruik van nipt in eerste of tweede lijn de benefit-risk ratio duidelijk zal verbeteren. Indien de introductie van nipt de totale kostprijs per gedetecteerd geval van trisomie 21 niet verhoogt, wordt aanbevolen om de kostprijs van nipt ten laste te nemen van de ziekteverzekering. 10 Ook de Hoge Gezondheidsraad heeft een advies uitgebracht met betrekking tot de nipt. 11 Hierin adviseert de Hoge Gezondheidsraad de introductie van de nipt, hetzij als primaire test of als secundaire test (test in navolging en op basis van de resultaten van de combinatietest), omdat deze een belangrijke verbetering is in de prenatale screening voor T21. Wat de voorkeur van de zwangere vrouwen en hun partners betreft, spreken de onderzoeken elkaar momenteel erg tegen. Waarschijnlijk wordt dit sterk bepaald door hoe de mogelijke testen worden aangebracht, wat de kostprijs is en welke populatie bestudeerd wordt. Met name is gebleken dat patiënten die geen privéverzekering hebben en de volledige kost van de test moeten dragen, minder geneigd zijn de niet invasieve test te vragen. Dit leidt natuurlijk tot een risico voor een geneeskunde met twee snelheden en twee standaarden, afhankelijk van de financiële draagkracht van de zwangere. 12 Wanneer men de zeer gerichte niet-invasieve test naar enkel trisomie 21 verricht, zal de daling van het aantal invasieve procedures, zoals vlokkentest en amniocentese, ook gepaard gaat met minder diagnostiek van andere afwijkingen, zoals trisomie 18, 13 of niet gebalanceerde translocaties. Ondertussen ziet men weliswaar dat het celvrij DNA voor steeds meer bepalingen gebruikt wordt, zoals voor een vroegtijdige geslachtsbepaling. 13 Gezien de commercialisatie en mogelijke deregularisatie van de testen is het risico op selectieve zwangerschapsafbreking na vroegtijdige geslachtsbepaling niet ondenkbaar. Tegenwoordig is eveneens een niet-invasieve bepaling van een groot aantal duplicaties en deleties mogelijk (van andere chromosomen dan chromosoom 21), en een Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 308

5 aantal monogene ziekten. Momenteel is de werkbelasting en de hoge individualiteit van dergelijke bepalingen nog te zwaar om dit systematisch aan te bieden in de plaats van een invasieve diagnose bij koppels met een gekend genetisch probleem. 14 Hoewel alle aandacht gaat naar screenen voor trisomie 21, kan men met nietinvasieve testen op celvrij DNA ook het volledig genoom van de foetus sequencen, waardoor het opsporen van een groot aantal deleties en duplicaties mogelijk wordt. De vermindering van de noodzaak aan invasieve diagnostiek zal leiden tot een vermindering van de ervaring met deze procedures, zodat verdere centralisatie noodzakelijk blijft om nog voldoende opleiding en ervaring toe te laten. 15 Het grootste probleem blijft de plaatsbepaling van nipt in de huidige screening praktijk. 16 De test werd op commerciële basis geïntroduceerd, maar momenteel hebben de meeste van de acht Belgische genetische centra de nipt in hun onderzoeksprogramma opgenomen. De kosten vallen nochtans tot op heden buiten de ziekteverzekering. De doelgroep is derhalve ook nog niet duidelijk omschreven. Wanneer we te maken hebben met een laag risico situatie is er recent een studie gepubliceerd in New England Journal of Medicine die meer dan laag-risico zwangeren includeert. In deze grote studiepopulatie die zich aanmeldde voor een routine prenatale screening had de celvrije DNA-test voor trisomie 21 een hogere sensitiviteit, een lagere vals-positieve ratio en een hogere positief predictieve waarde dan de standaard screening die berust op het meten van de nekplooi en de geassocieerde biochemische analyses. 17 Beperkingen van de nipt zijn een mogelijke faling door maternele obesitas (bij een BMI hoger dan 30) of een lage foetale fractie. Tevens is het mogelijk dat resultaten bekomen door de nipt eerder wijzen op een aneuploïdie bij de moeder door materneel mozaïcisme of zelfs een maternele tumor. Op dit moment is de nipd (niet-invasie prenatale diagnose) voor monogene aandoeningen zoals bijvoorbeeld thalassemie in de Belgische genetische centra nog niet beschikbaar. 3. Invasieve diagnostische prenatale testen Moderne genetische onderzoeken die in de prenatale diagnostiek gebruikt worden maken het mogelijk om het volledige genoom met een hoge resolutie te onderzoeken. Hierbij worden niet enkel klassieke chromosoomafwijkingen zoals Down syndroom gediagnosticeerd maar vaak ook toevalsbevindingen gedetecteerd die niet tot de oorspronkelijke vraagstelling behoorden naar de al dan niet aanwezigheid van het Down Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 309

6 syndroom, maar wel een belangrijke gezondheidsinformatie kunnen leveren. Het is dan ook van vitaal belang dat de zwangere vrouw en haar partner zich hiervan bewust zijn. Het klassieke chromosomenonderzoek was sinds de ontwikkeling van de chromosoombanderingsmethoden in de jaren zestig de gouden standaard voor invasieve prenatale diagnostiek en het genetisch onderzoek van foetussen en neonati met multipele congenitale afwijkingen. Dit type cytogenetische diagnostiek biedt de mogelijkheid om aneuploïdie (numerieke chromosoomafwijkingen), gebalanceerde en ongebalanceerde translocaties en inversies, markerchromosomen en grote deleties of duplicaties, die microscopisch zichtbaar zijn, te detecteren. Deze techniek mist weliswaar de resolutie om meer subtiele, submicroscopische chromosoomafwijkingen op te sporen, met name diegene kleiner dan vijf à zes megabasen. 18 Deze beperking wordt zelfs meer relevant in geval van chromosomen bekomen uit amniocyten of chorion-villi, die een lage banderingsresolutie hebben in vergelijking met chromosomen uit leukocyten. Daartegenover staat het feit dat submicroscopische deleties en duplicaties een belangrijke oorzaak zijn van congenitale afwijkingen, ontwikkelingsachterstand en andere genetische ziekten. Bij 20 procent van de patiënten met syndromale en niet-syndromale mentale retardatie zijn submicroscopische deleties of duplicaties verantwoordelijk voor de aandoening. 19 Dit beklemtoont de nood aan hoge resolutie methoden voor de identificatie van genetische aandoeningen in de prenatale diagnostiek. Recent werd het conventionele cytogenetische onderzoek uitgebreid met de ontwikkeling van DNA gebaseerde methoden, waaronder microarray (snp-array) die de mogelijkheid bieden om microscopische en submicroscopische chromosomale afwijkingen op een genoomwijde basis aan te tonen. snp- of microarray Deze techniek wordt gebruikt om het verschil tussen twee DNA stalen te bepalen in copy nummer of dosis van een bepaald DNA segment. Bij snp-array wordt het DNA van een patiënt vergeleken met dat van een normale controle. Verspreid over het hele genoom worden hiervoor meer dan snp meetpunten (snp s, single nucleotide polymorphisms) bekeken. Deze technologie heeft een hoge resolutie waardoor bij meer patiënten een pathogene genetische verandering opgespoord wordt. Zij zal ook kleine veranderingen detecteren die in de normale populatie voorkomen of veranderingen waarvan de betekenis (vooralsnog) onduidelijk is. Regelmatig zal aanvullend onderzoek bij de ouders nodig zijn om de overerving van een verandering te volgen en zo de betekenis beter te duiden. Dit onderzoek geeft tevens een grotere kans op toevalsbevindingen (opsporen van polymorfismen en onbekende varianten). Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 310

7 Als met snp-array een verandering wordt gevonden, moet worden nagegaan of deze pathogeen is, dat wil zeggen een verklaring vormt voor de klinische verschijnselen bij de patiënt (in een prenatale setting gaat dat meestal om echografische afwijkingen bij de foetus). Een verandering in kopij aantal wordt als pathogeen beschouwd indien naar de huidige stand van kennis deze: eerder is gerapporteerd bij patiënten met vergelijkbare klinische verschijnselen; niet gerapporteerd is bij normale gezonde personen; de novo is ontstaan; en genen bevat waarvan op basis van de huidige kennis aannemelijk is dat ze in relatie staan tot de klinische verschijnselen. Met de nieuwe genetische moleculaire technieken zijn wij niet alleen in staat veel subtielere copy nummer variaties op te sporen, ook de resultaattermijn werd significant verkort. Het is dan ook essentieel om over impact, beperkingen en mogelijke ethische implicaties te reflecteren. Microarrays evalueren simultaan alle regio s in het hele genoom en laten de detectie van ongebalanceerde structurele en numerieke chromosoomafwijkingen van minder dan 200 kilobasen toe. Deze methode kent niet de belangrijke beperkingen van de klassieke karyotypering zoals de vereiste van celcultuur en de daarmee gepaard gaande langere resultaattermijn, omdat zij gebruik maakt van DNA en geen gekweekte cellen vereist. Alle genetische centra in België maken ondertussen gebruik van deze techniek, niet enkel voor postnatale analyses maar ook in de prenatale diagnostiek. 20 Eén van de belangrijkste valkuilen van de array-techniek is het feit dat niet alle deleties of duplicaties die worden vastgesteld klinisch relevant zijn. Het is intussen duidelijk geworden dat het humane genoom verschillende vormen van variaties vertoont, waaronder kleine deleties en duplicaties. Dit heeft belangrijke implicaties voor prenatale counseling. 21 Gezien het een genoomwijde techniek betreft kan men geconfronteerd worden met de situatie dat afwijkingen opgespoord worden die niet onmiddellijk relevant zijn voor de pasgeboren baby, maar veeleer aanleiding geven tot ziektebeelden op latere, dikwijls volwassen leeftijd. Het onderzoek kan bijvoorbeeld een deletie aantonen in een tumor-suppressor gen, zoals het brca gen, wat klinisch betekent dat de foetus in kwestie later een significant verhoogd risico heeft op borst- en eierstokkanker. Dit is informatie die in eerste instantie door de ouders niet gevraagd was, maar hun onzekerheid en angst zal verhogen indien ze die informatie krijgen. Hetzelfde geldt voor deleties en duplicaties die een verhoogde ziektesusceptibiliteit veroorzaken, zonder onmiddellijke consequenties voor de gezondheid van de pasgeborene. Een voorbeeld hiervoor is de locus 16p11.2 waar veranderingen kunnen leiden tot obesitas en autisme. 22 Uiteraard is dit belangrijke gezondheidsinformatie. In een prenatale setting moeten de aanstaande Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 311

8 ouders daarom goed ingelicht en begeleid worden om tot verantwoorde keuzes te komen. Tevens is deze methode niet in staat om gebalanceerde chromosoomafwijkingen zoals translocaties en inversies aan te tonen en kan mozaïcisme maar tot een bepaald percentage waargenomen worden. De array-techniek heeft duidelijk voordelen ten opzichte van de klassieke cytogenetische onderzoeken, maar zij moet omzichtig worden gebruikt en er is nood aan nationale richtlijnen. In België heeft de werkgroep prenatale diagnose van de acht genetische centra dergelijke richtlijnen opgesteld. 23 Een multidisciplinaire benadering gedurende het diagnostische proces in de prenatale diagnostiek is onmisbaar. Afhankelijk van het ziektebeeld dienen hierbij naast de behandelende verloskundigen en huisartsen onder andere ook genetici, pediaters en kinderchirurgen te worden betrokken. Enkel door middel van een goede counseling kan in een prenatale setting verzekerd worden dat de aanstaande ouders relevante informatie verkrijgen om verantwoorde keuzes te kunnen maken. 4. Besluit Een hele waaier nieuwe moleculaire genetische technieken staat ter beschikking voor het diagnostische proces in de prenatale context. De behandelende arts moet vertrouwd zijn met de mogelijkheden die hierdoor geboden worden, zowel in een screenings- als in een diagnostische setting en in overleg met de geneticus een secure keuze maken welke de meest geschikte procedure is afhankelijk van de onderzochte populatie. Non-directieve counseling van het koppel door een multidisciplinair team is daarbij van groot belang De nipt heeft sinds zijn invoering reeds het aantal invasieve diagnostische testen en daarmee gepaard gaande procedure-gerelateerde miskramen vermindert en de detectieratio van aneuploïdieën op een niet-invasieve manier is hierdoor duidelijk verhoogd. De genetische centra raden dan ook aan nipt als eerste lijn screeningtest voor de trisomieën 13, 18 en 21 te gebruiken. De nipt vervangt uiteraard niet de eerste trimester echografie en kan best in combinatie hiermee tussen een amenorroeduur van elf à twaalf weken aangeboden worden. Ingeval van een positieve nipt is confirmatie door een invasieve techniek imperatief. Bij een verhoogde maternele BMI of een tweelingzwangerschap kunnen er interpretatiemoeilijkheden zijn bij de test. Tevens is nipt niet aangewezen als de patiënte één van de volgende behandelingen in de afgelopen drie maanden heeft ondergaan: bloedtransfusie, stamcel- of orgaantransplantatie. Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 312

9 De meeste genetische centra hebben ondertussen de accreditatie voor de nipt verworven, zodat kwaliteitsvolle en gecontroleerde analyses in België mogelijk zijn. Een counseling van de patiënten die nipt vragen is bijzonder belangrijk, vooraleer de test uit te voeren, gezien de implicaties van de resultaten. Noten 1. Lo, Y.M.D. et al., Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum, Lancet 350 (1997), pp Zie Lo, Y.M.D. et al., art. cit., 1997; Lo, Y.M.D. et al., Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis, American Journal of Human Genetics 62 (1998), nr. 4, pp ; Lun, F.M. et al., Microfluidics digital PCR reveals a higher than expected fraction of fetal DNA in maternal plasma, Clinical Chemistry 54 (2008), nr. 10, pp ; Illanes, S. et al., Early detection of cell-free fetal DNA in maternal plasma, Early Human Development 83 (2007), nr. 9, pp Illanes, S. et al., art. Cit., Lo, Y.M.D. et al., Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma, American Journal of Human Genetics 64, (1999), nr. 1, pp ; Smid, M. et al., No evidence of fetal DNA persistence in maternal plasma after pregnancy, Human Genetics 112 (2003), nr. 5-6, pp Hui, L., Non-invasive prenatal testing for fetal aneuploidy: charting the course from clinical validity to clinical utility, Ultrasound in Obstetrics & Gynecologyy 41 (2013), nr. 1, pp Het hoog-risico wordt bij deze zwangerschappen zo ingeschat vanwege de gevorderde leeftijd van de moeder, of vanwege het resultaat van een screening met nekplooi en biochemie, of omwille van de vaststelling van echografische afwijkingen. 7. American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee Opinion no. 545, Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy, Obstetrics & Gynecology 120 (2012), nr. 4, pp Zie 9. Hulstaert, F., M. Neyt, W. Gyselaers, De niet-invasieve prenatale test (nipt) voor trisomie 21. Gezondheidseconomische aspecten (Synthese. Health Technology Assessment). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (kce), 2014 [kce reports 222As. D/2014/10.273/33, Zie files/page_documents/kce_222as_niet_invasieve_prenatale_test_synthese.pdf] 10. F. Hulstaert et al., Zie 2Term=d%C3%A9pistage?&fodnlang=nl#.VfQ5O_IVjRx 12. Vahanian, S.A. et al., Patient acceptance of non-invasive testing for fetal aneuploidy via cell-free fetal DNA, Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 27 (2014), nr; 1, pp Khorram Khorshid H.R. et al., Early fetal gender determination using real-time PCR analysis of cell-free fetal DNA during 6th 10th weeks of gestation, Acta Medica Iranica 51 (2013), nr; 4, pp Lench, N. et al., The clinical implementation of non-invasive prenatal diagnosis for single-gene disorders: challenges and progress made, Prenatal Diagnosis 33 (2013), nr. 6, pp Rose, N.C., D. Lagrave, B. Hafen and M. Jackson, The impact of utilization of early aneuploidy screening on amniocenteses available for training in obstetrics and fetal medicine, Prenatal Diagnosis 33 (2013), nr. 3, pp Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 313

10 16. Benn, P., Cuckle, H. and E. Pergament, Non-invasive prenatal testing for aneuploidy. Current status and future prospects, Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 42 (2013), nr. 1, pp Norton, M.E. et al., Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy, New England Journal of Medicine 372 (2015), nr. 17, pp Eén megabase (Mb) komt overeen met basen, één kilobase met basen. 19. Battaglia, A. et al., Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorders and dysmorphic features, European Journal of Paediatric Neurology 17 (2013), nr. 6, pp Vanakker, O. et al., Implementation of genomic arrays in prenatal diagnosis: the Belgian approach to meet the challenges, European Journal of Medical Genetics 57 (2014), nr. 4, pp Hillman, S.C., D.J. McMullan, E.R. Maher and M.D. Kilby, Meeting the challenge of interpreting high-resolution single nucleotide polymorphism array data: does increased diagnostic power outweigh the dilemma of rare variants? British Journal of Obstetrics and Gynaecology 120 (2013), nr. 10, p. 1296; Hillman, S.C. et al., How does altering the resolution of chromosomal microarray analysis in the prenatal setting affect the rates of pathological and uncertain findings?, Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 27 (2014), nr. 7, pp Walters, R.G. et al., A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2, Nature 463 (2010), nr. 7281, pp Zie Ethische Perspectieven 26 (2016)4, p. 314