Prenatale array CGH Counseling en voorbeelden

Transcriptie

1 Prenatale array CGH Counseling en voorbeelden Merel van Maarle,klinisch geneticus AMC Mariet Elting,klinisch geneticus VUmc Regionale bijeenkomst 17 december 2012

2 Stand van zaken VUmc/AMC Zwangerschap Leeftijd 36 jaar Leeftijd < 36 jaar Geen combi test, of Geen verhoogde kans Bij combitest Combi test kans 1 op 200 Geen combi test, of Geen verhoogde kans Bij combitest Indien invasieve: Alleen QF PCR Echo onderzoek Geen invasieve Geen afwijkingen Wel afwijkingen Invasieve = CVB of AP Indien invasieve: Alleen QF PCR Indien invasieve: Eerst QF PCR, Evt. Array CGH

3 Wanneer array CGH bespreken? Indien sprake van echo afwijking Twee of meer soft markers Eén harde marker: verdikte NT bij 20 weken (>6 mm) of ventriculomegalie

4 Counseling prenatale array CGH Eerst QF PCR ter uitsluiting van trisomieën Indicatie: echoafwijkingen Op vlok (v.a. 11 wk) of vruchtwater (v.a. 19wk) wk overleg over vlok of vruchtwater (wel/niet kweken) Bij kweken van materiaal (< 19 wk) dan uitslag later Doel: opsporen van microdeletie of microduplicatie syndromen Meestal gekenmerkt door aangeboren afwijkingen en mentale retardatie (variabele beelden) Bloed van beide ouders is nodig Om gevonden varianten te vergelijken met de ouders Heeft de bevinding klinische betekenis?

5 Bijv.1p36 deletie

6 Mogelijke uitslagen bij array CGH Normale uitslag: Er worden geen stukken chromosoom teveel (duplicatie) of te weinig (deletie) aangetoond. Sluit een erfelijke aandoening niet uit (veranderingen in de genen (DNA) kunnen niet worden opgespoord. Deze veranderingen zijn te klein om met deze techniek te zien). Normale variant: Er wordt een verandering (een deletie of duplicatie) gevonden, maar het gaat om stukjes DNA die geen belangrijke erfelijke informatie bevatten. Vaak heeft één van beide ouders ook deze variant. Geen klinische betekenis

7 Mogelijke uitslagen bij array CGH Afwijkende uitslag: Er wordt een afwijking (deletie of duplicatie) gevonden waarvan we zeker weten dat dit de oorzaak is van de afwijking(en) die bij het echo onderzoek zijn gezien. Onduidelijke uitslag: Een verandering waarvan niet bekend of die de oorzaak is van de afwijking(en) die bij het echo onderzoek zijn gezien. Als één van de gezonde ouders ook deze verandering heeft, is het meestal een normale variant (zie boven).

8 Mogelijke uitslagen bij array CGH Toevallig gevonden afwijking: Aangetoonde verandering heeft niets te maken met de echoafwijking(en) van het nog ongeboren kind Is wel een afwijking Bijvoorbeeld: erfelijke aandoening waar het kind pas later in het leven last van kan krijgen. Soms is deze bevinding ook van belang voor andere familieleden.

9 Uitslag en kosten Uitslag: 3 5 weken (voor start 23 ste week moet uitslag bekend zijn) Uitslag via gynaecoloog Een afwijkende uitslag, een onduidelijke uitslag of een toevallig gevonden afwijking via de klinisch geneticus (de erfelijkheidsarts). Kosten: ongeboren kind en ouders. Worden door de ziektekostenverzekeraar vergoed. Kosten worden gedeclareerd op verzekering van beide aanstaande ouders.

10 Voorbeelden Array CGH casus 1 G1P0 Verdikte nekplooi 5.5 mm Normaal chromosomenpatroon; 46 XX Array CGH op vlokkenmateriaal Grote duplicatie 10.9 Mb lange arm chromosoom 10 10q q26.12

11

12

13 Dup is de novo

14 Variabel beeld Afh. deel duplicatie 10q : milder beeld dan bijv10q24 Ernst moeilijk te voorspellen Faciale dysmorfie Hypotonie Ontwikkelingsachterstand Hartafw (ASD, VSD) Nierafw Skeletafw (contracturen /scoliose) 10q duplicatie

15 Casus 2 Vrouw, 38 jaar, G3P2 AD 20 5/7 week Bij echo onderzoek: NT 6,5 mm, polyhydramnion Paar kiest voor invasieve diagnostiek

16 Casus 2 QF PCR geen afwijkingen Array CGH? Paar wenst array CGH Uitslag: deletie lange arm chromosoom 9

17 Casus 2 Afwijkend? Wat te doen: Vergelijken met ouders Vergelijken met databases: eerder gevonden, betekenis In deze casus: De novo Bekend syndroom: Kleefstra syndroom

18 Casus 2 Kleefstra syndroom: Mentale retardatie (100%) Microcefalie (50%) Hartafwijkingen (40%) Kleine gestalte (30%) Nierafwijkingen (12%)

19 Mol Syndromol Apr;2(3 5): Epub 2012 Jan 24. Update on Kleefstra Syndrome. Wilemsen, et al.

20 Casus 3 Vrouw, 25 jaar, G3P1 Bij combinatietest: verhoogde kans Down syndroom NT 3.8 mm en VSD Paar kiest voor invasieve diagnostiek: CVB: 46,XX (nog geen array mogelijk) Bij echo AD 20 1/7 week: Transpositie van de grote vaten en VSD

21 Casus 3 Array CGH? Paar wenst array CGH Uitslag: duplcicatie 6q en 13q

22 Casus 3 Afwijkend? Wat te doen: Vergelijken met ouders Vergelijken met databases: eerder gevonden, betekenis In deze casus: Afkomstig van vader, gezond, geen hartafwijking of MR Geen bekend syndroom

23 Casus 3 Conclusie? Geen verklaring voor de gevonden hartafwijking, geen aanwijzingen voor een syndroom

24 Centrum Hoeveel clinically significant? Hoeveel erfelijke varianten? Hoeveel with unknown clinical significance? Nijmegen 20/295 (~7.5%) (6 submicr (~2%), waarvan 5x del 22q11) In 37/295 (~8%) zwangeren (oa 1x del op X chrom met MRX72 gen bij vrouwelijke foetus, moeder draagster) 3/295 (waaronder UPD20mat en UPD16 mat) Maastricht 0 1/35 4/35 Groningen 9/145 (~7.5%)? (59 x ouders nodig voor vaststellen familiaire variatie) (~40%) VU 2/25 (1 submicr) 5/25 (1 met 2 varianten; de rest 1 variant) 0 AMC 0 Rotterdam ~109/1044 (~10%) Niet duidelijk wat wordt bedoeld? Leiden 10/70 (~15%) (4 submicr (~7%)) 2 1 Utrecht 8/63 (~12%) 6 ( met 1 variant) 3 (met 2 varianten) 4 (waarvan 2 nog niet vervolgd)