Twents Netwerk Zoönosen Partners in strijd tegen zoönosen

Transcriptie

1 Twents Netwerk Zoönosen Partners in strijd tegen zoönosen Lyme diagnostiek en behandeling Hadewych ter Hofstede Internist-infectioloog

2 Disclosures Geen (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties: geen

3 Bespreking 1. Inleiding 2. Diagnose 3. Behandeling 4. Lastige issues 5. Onderzoek: PLEASE studie 6. Casuïstiek (werkgroepen)

4 Oorzaak van Lyme Ziekte van Lyme (4) Bacterie: spirocheet Borrelia burgdorferi (B.burgdorferi, B.afzelii, B.garinii) Overdracht door beet van de Ixodes (teek) (in NL I.ricinus, elders I.pacificus, I.persulcatus, I.scapularis) B.burgdorferi B.afzelii B.garinii anders 4

5 Borreliaspecies

6 Incidentie (RIVM) Tekenbeet consulten bij arts 1994: ; 191 per : : : ; 564 per Erythema migrans 1994: 6.500; 39 per : : : ; 134 per

7 RIVM data EM Gebieden met verhoogd risico op EM: Zuid-Friesland, Achterhoek, Drenthe, Veluwe, Utrechtse Heuvelrug en de duingebieden

8 Besmetting Kans EM: 0.3% - 5,2% Kans asymptomatische seroconversie: 2.9% - 5.2% Besmettingsgraad teken Nederland 0.8% -30% afhankelijk van: levensstadium (larve 3% - nimf 25% - volwassen 21%, Ameland 2008) locatie, seizoen en jaar geen stijgende of dalende trend over de jaren (Wielinga 2006)

9 Uitingen Lyme-borreliose 1. Vroeg lokaal 2. Vroeg gedissemineerd 3. Laat gedissemineerd persisterende infectie: aanwezigheid van klachten, levende Borrelia burgdorferi s.l. en weefselschade en ontsteking ten gevolge van infectie na behandeling voor lymeziekte. chronische infectie: onbehandelde patiënt, klachten langbestaand en tekenen actieve infectie

10 Vroeg lokaal (1): Erythema migrans (EM) dagen maanden na beet (gemiddeld 2-3 weken) ringvormig centrifugaal uitbreidende rode/blauwe vlek of ring, >5 cm, zonder vesiculae, papulae, schilfering of infiltratie lokaal licht branderig of jeukend gevoel (30-59%), dysesthesie (30%)

11 Vroeg lokaal (2) Borrelia-lymfocytoom 2-3% van de gevallen Bijkomende klachten: grieperig beeld bij 23-50% Spier- en gewrichtsklachten Koorts, rillingen Hoofdpijn Moeheid Malaise

12 Andere uitingen van EM

13

14 Vroeg gedissemineerd (1) Vroege Lyme meningitis (meestal B. garinii): pijnlijke radiculitis (75%) perifere facialisparese (40%) zelden meningeale prikkeling incidentie Nederland (2001) geschat op 57 patiënten (3,6 / miljoen inwoners) Lyme artritis: na enkele weken of maanden Noord-Amerika 60% en in Europa 5-8% mono- of oligoarticulair, meestal in grote gewrichten (knie)

15 Vroeg gedissemineerd (2) Maar ook: Multipel EM bij 2-9% Lymecarditis (0,3-4% patiënten met onbehandelde Lyme, 3x meer mannen) uveïtis, panophthalmitis, hepatitis, myositis en orchitis

16 Laat gedissemineerd (1) Chronische artritis Chronische neuroborreliose: langer bestaande encefalitis, encefalomyelitis, meningo-encefalitis, radiculomyelitis, en/of hersenzenuw uitval (met paresthesieën, radiculaire pijn, encefalopathie, geheugenstoornissen en neuropsychologische symptomen) ACA

17 Acrodermatitischronicaatrophicans(ACA) roodblauwe verkleuring geringe zwelling in 70% benen (strekzijde onderbenen en enkels) perifere (sensibele) neuropathie bij 66% inflammatoir -> atrofisch (indien geen Rx) sterk verhoogde IgG titer Borrelia serologie maanden tot jaren na de tekenbeet uiting van Lyme bij 1-3% vooral vrouwen op middelbare leeftijd Agterof & Ter Borg, NJM 2008

18

19

20

21 Diagnostiek Serologie: immunologische respons ziekteactiviteit ELISA screening Antistoffen IgM (na 3 wkn) of IgG (na 6 wkn); spreiding groot! fout positieve uitslagen door kruisreactie (bij autoimmuun-ziekten, lues, EBV) Immunoblot bevestiging IgM of IgG specifieke banden tegen eiwitten van Borrelia Serologie negatief? > Herhalen na enkele weken (alleen als ziekteduur <6-8 weken)

22 Beperkingen diagnostiek Geen serologie bij een typische erythema migrans Effect antibiotica Persisteren van antistoffen Relatie antistoffen en ziekte

23 Aanvullend onderzoek (1) PCR: DNA techniek huidbiopten EM: sensitiviteit 25-90% ACA: beperkte gegevens bloed/serum/plasma/urine: diagnostische waarde onduidelijk Kweek B. Burgdorferi: huidbiopten EM: sensitiviteit 40-80% ACA: iets lager liquor: 13% (Karlsonn 1990) bloed: slechts 1,2% (Maraspin 2001) of 9% (Arnez 2001)

24 Aanvullende onderzoek (2) waarde T cel proliferatietesten (LTT) en immunologische parameters (CD57) onduidelijk Liquor: 1. Lymfocytaire pleiocytose (> 6 cellen/mm3) 2. Verstoorde bloed-liquor barriere bij >85% (verhoogd totaal eiwit of albumine ratio 3. Vroege meningitis: intrathecale (aspecifieke) IgM productie bij >80% Indien alle 3 aanwezig: 70% sens en 98% specificiteit

25 Behandeling (1) EM of Borrelia-lymfocytoom 1 e keus: doxycycline 2 dd 100 mg 10 dagen 2 e keus: amoxicilline 3 dd 500 mg 14 dagen 3 e keus: azitromycine 1 dd 500 mg 5 dagen kinderen < 9 jaar: 1 e keuze: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses PO (max. 3 dd 500 mg) - 14 dagen 2 e keuze: azitromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis PO (max. 1 dd 500 mg) - 5 dagen

26 Behandeling (2) Lyme meningitis Ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 14 dagen evt 28 dagen bij neurologische uitval / 2x afwijkende liquor 2 e keus: penicilline G (12-20 ME/dag) 14 dagen bij allergie ceftriaxon: doxycycline 1 dd 200 mg 14 dagen Chronische neuroborreliose met pleiocytose: ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 30 dagen zonder pleiocytose: evt. doxycycline 2 dd 100 mg 30 dgn

27 Behandeling (3) Lyme-artritis doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v dagen (bij falen) Acrodermatitis chronica atrophicans doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen

28 Falen antibiotische behandeling (1) Vroege lokale Lyme: persisteren/recidief EM, meningitis of gedissemineerde lymeziekte bij 0-9%. circa 2% faalt klachten: persisterende moeheid, spier/gewrichtspijn, geheugen en concentratiestoornis <6 maanden na Rx bij 0-33% (gem. 11%) >6 maanden bij 0-20% (gem.5%) (2,6% bij 4 Europese studies) Na 1 jaar vergelijkbaar met gezonde populatie?

29 Falen antibiotische behandeling (2) Persisterende klachten na artritis bij 6-17% (kan reactief) Persisterende klachten na neuroborreliose neurologische afwijkingen bij 9 27% (na 2 jr) neuropathie, sensibiliteitsstoornissen en pareses moeheid, pijn, geheugen- en concentratiestoornissen bij 12 32% (na 1 jr)

30 Behandelingen Lyme-ziekte Radboudumc Doxycycline/minocycline Amoxicilline Azitromycine/claritromycine Claritromcyine + plaquenil Ceftriaxon (iv) Anderen Artemisia Metronidazol Rifampicine Ceferoxim (po) ciprofloxacin

31 Alternatieve behandelingen Bioresonantie Fotonentherapie Acupunctuur Lymfemassage Kaardebol Burbur Ontgifting Catsclaw

32 Lyme disease No Possible Probable Proven

33 Alternatieve diagnosen Multipele sclerose Hemochromatose Syphillis/lues Rheumatoïde artritis Rheumatische aandoeningen (SLE, sclerosermie, M. Wegner) Vitamine B12 deficiëntie Hypo/hyperthyreoidie Rickettsioses, Ehrlichia (anaplasma, bartonella)

34 1. Uitslag of andere huidafwijkingen ter plaatse van de tekenbeet (zoals een EM) 2. Huiduitslag op andere plaatsen 3. Haaruitval 4. Onverklaarbare temperatuur-verhoging, koorts 5. Onverklaarbare koude rillingen 6. Onverklaarbare transpiratie, nachtelijke zweetaanvallen 7. Ernstige vermoeidheid (vgl CVS) 8. Frequente infecties (o.a. sinusitis, luchtweginfecties) 9. Klierzwelling (hals, oksels, liezen) 10. Pijnlijke keel 11. Kortademigheid, hoesten 12. Toegenomen intolerantie voor alcohol, kater 13. Maagklachten, buikpijn 14. Verlies van eetlust 15. Veranderde stoelgang (obstipatie, diarree) 16. Onverklaarbare gewichtsverandering > 3 kg 17. Hartkloppingen, overslaan van het hart 18. Pijn in de borstkas, ribben 19. Pijn en/ of zwelling in gewrichten 20. Pijn in (aanhechting van) spieren en pezen (vgl fibromyalgie) 21. Stijfheid in de nek, kraken van de nek 22. Stijfheid van gewrichten en/of rug 23. Hoofdpijn 24. Tintelingen, dove plekken, plaatselijk branderige of stekende pijn 25. Spiertrekkingen in het gezicht of elders Spierkrampen, restless legs 27. Onverklaarbaar trillen of schokken 28. Halfzijdige gezichtsverlamming (Bell se parese) 29. Zwelling rond de ogen 30. Dubbelzien, tunnelzien, moeite met scherp zien 31. Overgevoeligheid voor licht 32. Pijn of jeuk in oren 33. Oorsuizen, zoemen of fluiten 34. Overgevoeligheid voor geluiden 35. Duizeligheid, evenwichtstoornis, toegenomen reisziekte 36. Licht in het hoofd, problemen met staan/ lopen 37. Stemmingswisselingen, prikkelbaarheid, woede-uitbarstingen 38. Somberheid en/of angstigheid, piekeren 39. Problemen met slapen (te weinig, te veel), vermoeid wakker 40. Verwardheid, moeite een gedachtespoor vast te houden 41. Moeite met concentratie, nieuwe informatie begrijpen, begrijpend lezen 42. Vergeetachtigheid, slecht korte-termijn geheugen 43. Oriëntatie problemen (verdwalen, dingen kwijt raken) 44. Problemen met spreken (woorden vinden, verkeerde woorden zeggen, stotteren, slecht articuleren) 45. Geïrriteerde blaas, niet kunnen ophouden van urine of juist moeilijk kunnen plassen. 46. Seksuele functiestoornis, verminderde zin in seks 47. Pijn in de onderbuik 48. Alleen mannen: Pijn in de zaadballen 49. Alleen vrouwen: Melkuitvloed uit de borst (galactorrhea) 50. Alleen vrouwen: Onverklaarde onregelmatige menstruatie

35 lyme is de olifant

36 Valkuilen Lyme-ziekte Overtuigingen Frustratie (patient) Irrittatie (arts) Verenigingen Moeizame diagnostiek en wildgroei testen Tijds investering

37 PLEASE Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe A prospective, randomised study comparing two prolonged oral antibiotic strategies after initial intravenous ceftriaxone therapy for patients with symptoms of proven or possible persistent Lyme disease

38 Persisterende ziekte van Lyme Nederlandse richtlijn (CBO) Langdurige klachten na antibiotica = post-lyme syndroom Bij chronische klachten, maximaal 2-4 weken antibiotica Amerikaanse (alternatieve) richtlijn (ILADS) Duur behandeling: minimaal 3 maanden op geleide klinisch beeld Vaak meer dan 1 jaar behandeling nodig Doel van deze studie: - Welke richtlijn is beter? - Uniforme en kosteneffectieve aanpak van bewezen / vermoede persisterende Lymeziekte (PLD)

39 Methode (1) Studie-opzet 3-armige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial 90 patiënten per arm, totaal 270 Landelijke recrutering > polikliniek Infectieziekten Radboudumc Studie-populatie (inclusie criteria) Patiënten met bewezen of vermoede PLD: musculoskeletale pijn, artritis, neuralgie en/of neuropsychologische beperking, die a. in tijd gerelateerd aan bewezen symptomatische Lyme ziekte (< 4 maanden na bv. erythema migrans), en/of b. vergezeld door een positieve Borrelia IgG of IgM immunoblot

40 Methode (2) Interventie Ceftriaxon i.v. (2 weken, alle patiënten) Gevolgd door: dubbelblinde gerandomiseerde orale therapie 12 weken I. Doxycycline (ILADS variant 1) II. Claritromycine + hydroxychloroquine (ILADS variant 2) III. Placebo

41 Exclusie criteria a. allergie studiemedicatie b. >5 dagen antibiotica met activiteit tegen B. burgdorferi in afgelopen 4 wkn c. diagnose neuroborreliose waarbij iv antibiotica noodzakelijk is d. HIV-seropositiviteit of andere auto-immuunstoornis e. positieve syfilis serologie, tekenen andere spirochetale ziekte f. matige leverfunctiestoornis g. gebruik cisapride/prednison/astemizole/terfenadine/barbituraten/ fenytoine/carbamazepine h. deelname ander geneesmiddelonderzoek i. ernstige co-morbiditeit welke interfereert met studieprotocol j. co-morbiditeit die (deels) klachten kan verklaren (bv. vitamine B12 deficiëntie)

42 startdatum: september 2010 stopdatum: maart 2014

43 Methode (4) Primair eindpunt - gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (Medical Outcomes Study 36-item Short-form General Health Survey: SF-36) op week14 Secundaire eindpunten Vragenlijsten voor pijn, psychologisch / cognitief functioneren, dagelijks leven, sociaal gedrag etc. Kosteneffectiviteit Neuropsychologisch onderzoek Actometer Bloed: cytokine respons van leukocyten + DNA polymorfismen

44 Vragen?