Dunnevezelneuropathie

Transcriptie

1 Stand van zaken Dunnevezelneuropathie Kennen is herkennen Janneke G.J. Hoeijmakers, Mayienne Bakkers, Eveline W. Blom, Joost P.H. Drenth, Ingemar S.J. Merkies en Catharina G. Faber Dunnevezelneuropathie is een neuropathie waarbij de dunne ongemyeliniseerde C-vezels en gemyeliniseerde Aδ-vezels zijn aangedaan. Klinisch wordt een geïsoleerde dunnevezelneuropathie gekenmerkt door sensore en autonome klachten en vrijwel geen afwijkingen bij neurologisch onderzoek, afgezien van hooguit een gestoorde pijn- en temperatuurzin. Specifieke tests voor het stellen van de diagnose dunnevezelneuropathie zijn het huidbiopt, waarin de intraepidermale zenuwvezels die de basaalmembraan doorkruisen worden geteld, en kwantitatieve sensore en autonome testen. Diabetes mellitus komt het vaakst voor als oorzaak voor dunnevezelneuropathie. De overige oorzaken kunnen worden ingedeeld in de categorieën: toxisch (bijvoorbeeld alcohol), metabool, immuungemedieerd, infectieus en hereditair. Recent werd in een aanzienlijk deel (29%) van een groep patiënten met een idiopathische dunnevezelneuropathie een mutatie in het SCN9A-gen aangetoond, die tot overmatig vuren van de dorsale ganglioncellen leidt. Behandeling van dunnevezelneuropathie bestaat met name uit symptomatische pijnbestrijding en indien mogelijk uit het behandelen van de onderliggende oorzaak. Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht. Afd. Neurologie: drs. J.G.J. Hoeijmakers, aios neurologie; drs. Mayienne Bakkers, aios neurologie; dr. I.S.J. Merkies, neuroloog (tevens: Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp); dr. C.G. Faber, neuroloog. Afd. Klinische Genetica: drs. E.W. Blom, klinisch geneticus. Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen, afd. Gastroenterologie en Hepatologie, Nijmegen. Prof.dr. J.P.H. Drenth, mdl-arts. Contactpersoon: drs. J.G.J. Hoeijmakers Bij 30-50% van de patiënten die de huisarts bezoekt met lichamelijke klachten wordt geen onderliggende ziekte als oorzaak gevonden. Voor de aanpak hiervan verscheen in 2010 de multidisciplinaire richtlijn Somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten (SOLK) en somatoforme stoornissen. 1 SOLK zijn lichamelijke klachten die langer dan enkele weken duren en waarbij bij adequaat medisch onderzoek geen somatische aandoening wordt gevonden die de klachten voldoende verklaart. 1 In de tweedelijns somatische geneeskunde kunnen bijvoorbeeld fibromyalgie, het prikkelbare darmsyndroom of het chronisch-vermoeidheidssyndroom tot de SOLK worden gerekend. Een ziektebeeld onverklaard noemen, betekent echter niet automatisch dat deze onverklaarbaar of ingebeeld is. 2 Soms kan, wanneer het klachtenpatroon zich verder ontwikkelt of als er nieuwe diagnostische tests komen, in een later stadium een specifiekere diagnose worden gesteld. Ook bij patiënten met de diagnose dunnevezelneuropathie (DVN) blijven de klachten voorafgaand aan het stellen van de diagnose vaak lange tijd onverklaard. Vaak hebben deze patiënten verschillende soorten specialisten geconsulteerd en niet zelden hebben zij zelfs een langdurig psychiatrisch traject doorlopen voordat de juiste diagnose wordt gesteld. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door een presentatie van veelvoorkomende algemene klachten zonder dat afwijkingen worden gevonden bij oriënterend neurologisch onderzoek en zenuwgeleidings- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224 1

2 onderzoek. Met de komst van specifieke diagnostische tests is het mogelijk geworden de aandoening DVN aan te tonen; het blijkt hierbij dus niet om SOLK te gaan. Er kan een behandelbare oorzaak ten grondslag liggen aan DVN. Daarnaast leidt DVN vaak tot beperkingen in het dagelijks leven. 3 Daarom is het belangrijk dat de juiste diagnose wordt gesteld, zodat kan worden begonnen met een adequate oorzakelijke of symptomatische behandeling. Het is gebleken dat het stellen van een diagnose zinvol is, zelfs wanneer dit niet leidt tot verandering van therapie, omdat het zekerheid geeft aan de patiënt over de oorzaak van de klachten. 4 De laatste jaren ontstaat steeds meer duidelijkheid over het klinisch beeld van DVN, de aanvullende diagnostiek en de onderliggende oorzaken. Recent is bij een aanzienlijk deel (29%) van patiënten die voldoen aan de strikte criteria voor idiopathische DVN een afwijking in het SCN9A-gen gevonden. Deze leidt tot een natriumkanalopathie in de dorsale ganglioncellen en dunne zenuwvezels. 5 Dit artikel geeft een beknopt overzicht van de huidige kennis over DVN. Dit is zowel voor huisartsen, neurologen als andere specialisten van belang, omdat pijn een veelvoorkomende klacht is binnen bijna elk medisch vakgebied en een kernsymptoom is van DVN. Dunnevezelneuropathie Definitie DVN is een polyneuropathie waarbij de dunne ongemyeliniseerde C-vezels en gemyeliniseerde Aδ-vezels zijn aangedaan. Deze vezels verzorgen respectievelijk de warmteen koudeperceptie en veroorzaken pijnsensatie als reactie op forse mechanische prikkels en chemische stoffen. Daarnaast zijn ze een onderdeel van het autonome zenuwstelsel. 6,7 De huidige definitie van DVN is: symptomen passend bij DVN, geen tekenen van dikke-zenuwvezeldisfunctie bij zowel neurologisch onderzoek als zenuwgeleidingsonderzoek, en afwijkingen in een huidbiopt en/of afwijkende uitslagen van kwantitatieve sensorische testen. 8,9 Soms wordt betrokkenheid van dikke-zenuwvezeldisfunctie binnen de definitie toegestaan, hoewel dan eigenlijk geen sprake is van een geïsoleerde DVN. 6,10 Een gouden standaard voor het stellen van de diagnose ontbreekt. Epidemiologie Er zijn nog geen epidemiologische studies verricht naar de prevalentie van DVN. Jaarlijks worden ongeveer 200 patiënten naar ons centrum verwezen met de vraag of er sprake is van DVN. Hiervan blijkt ongeveer 75% inderdaad een DVN te hebben. Van deze patiënten komt de helft uit onze eigen regio; dit impliceert dat de aandoening waarschijnlijk niet heel zeldzaam is. Klinisch beeld Patiënten met een DVN presenteren zich met positieve en negatieve sensorische symptomen en klachten van autonome disfunctie (tabel 1). Positieve sensorische symptomen bestaan uit brandende, prikkelende of schietende pijn. De minder opvallende negatieve symptomen zijn verminderde pijn- en temperatuurzin. 6,7 De sensorische klachten vertonen over het algemeen een patroon dat verband houdt met de zenuwlengte, wat betekent dat de klachten meestal distaal zijn gelokaliseerd. 11 Soms is er een meer diffuse, vlekkerige verdeling (figuur 1). 12 Autonome disfunctie wordt gekenmerkt door droge ogen en mond, accomodatiestoornissen, een veranderd transpiratiepatroon, mictiestoornissen, seksuele disfunctie, gastrointestinale klachten, opvliegers, orthostatische hypotensie en palpitaties. 6 Tevens kan het restless legs - syndroom voorkomen. 13 Een klinische verdenking op DVN is gerechtvaardigd als de patiënt 2 of meer symptomen heeft (zie tabel 1). Hierbij mag geen andere goede verklaring voor de symptomen zijn, zoals orthostase of obstipatie als bijwerking van medicatie. Leeftijd waarop klachten beginnen DVN kan zich op verschillende leeftijden openbaren, afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Bij de erfelijke vorm kunnen klachten al optreden in de jeugd, maar ook pas op de leeftijd van jaar of daarna. 5 Bevindingen bij lichamelijk onderzoek Bij algemeen lichamelijk en neurologisch onderzoek worden bij een patiënt met geïsoleerde DVN in het algemeen geen afwijkingen gevonden. Soms is er bij klinisch neu- TABEL 1 Symptomen van een dunnevezelneuropathie sensibel pijn (brandend, prikkelend of schietend) allodynie verminderde temperatuurzin verminderde pijnzin autonoom siccasyndroom accomodatiestoornissen hyperhidrosis of hypohidrosis mictiestoornissen impotentie, gestoorde lubricatie of gestoorde ejaculatie gastroparese diarree of obstipatie opvliegers orthostatische klachten palpitaties Dunnevezelneuropathie wordt op klinische gronden vermoed als er 2 of meer van deze symptomen aanwezig zijn en er geen andere goede verklaring is voor de symptomen. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224

3 rologisch onderzoek verminderde pijnzin aan de voeten, of verminderde temperatuurzin, 6,7 hoewel dit laatste vaak niet wordt getest. Tekenen van dikke-zenuwvezeldisfunctie, zoals verminderde kracht, gestoorde proprioceptie, verminderde vibratiezin en verlaagde spierrekkingsreflexen, worden niet gevonden. Als bij onderzoek geen afwijkingen worden gevonden, kan de arts soms gaan twijfelen aan een organische oorzaak van de klachten. Diagnostiek afkapwaarden (5e percentiel) voor klinisch gebruik. De IENFD neemt af met de leeftijd. 18 Temperatuurdrempel-onderzoek Bij het temperatuurdrempel-onderzoek (TDO) worden de drempels voor het waarnemen van warmte, koude en pijn bepaald. 19 Voor het TDO is een goede coöperatie van de patiënt vereist. Hierdoor kan de sensitiviteit en specificiteit van de test verschillen. Een afwijkende uitslag van het TDO is een van de criteria in de huidige definitie van DVN. 9 Als een patiënt zich met bovenstaande klachten presenteert kan gedacht worden aan een pijnlijke polyneuropathie. Het gebruikelijke zenuwgeleidingsonderzoek middels elektromyografie (emg), laat bij een geïsoleerde DVN echter geen afwijkingen zien, omdat hiermee alleen de dikke zenuwvezels worden getest. 14 Voor het stellen van de diagnose DVN zijn specifieke tests beschikbaar. Tot de standaarddiagnostiek behoren het huidbiopt en het temperatuurdrempel-onderzoek, die wij hieronder nader toelichten. 8,9 Autonome functietesten hebben een lage sensitiviteit en zijn dus bij DVN weinig zinvol. 10 Met een laser- of hittepuls kunnen dunne zenuwvezels geactiveerd worden; registratie van de hierbij opgewekte actiepotentialen is mogelijk. 15 Deze laatste technieken kunnen wellicht gebruikt worden in de diagnostiek van DVN, maar de precieze waarde hiervan is nog niet systematisch onderzocht. Tevens wordt de eenvoudig uitvoerbare huidrimpeltest bij de diagnostiek van DVN beschreven; hierbij wordt huidrimpeling geïnduceerd door onderdompeling in water of het aanbrengen van een eutectic mixture of local anaesthetics (EMLA)-crème. Een verminderde rimpeling kan passen bij disfunctie van dunne zenuwvezels. 16 De exacte toepasbaarheid van deze test is nog onduidelijk en referentiewaarden ontbreken vooralsnog. Huidbiopt Het huidbiopt is een betrouwbare, minimaal invasieve en veilige methode voor het bepalen van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid ( intraepidermal nerve fiber density, IENFD). 17 Een stansbiopt van 3 mm wordt circa 10 cm boven de laterale malleolus afgenomen, waarna het biopt een immunohistochemische kleuring ondergaat met antilichamen tegen het neuronspecifieke eiwit protein-gene-product 9.5 (PGP 9.5); vervolgens wordt het aantal dunne zenuwvezels dat de basaalmembraan passeert onder een lichtmicroscoop geteld (figuur 2). De laatste jaren zijn grote studies verricht om goede referentiewaarden voor de IENFD te verkrijgen. 3 Recent zijn de gepoolde referentiewaarden van 8 laboratoria uit Europa, de Verenigde Staten en Azië gepubliceerd met Oorzaken Op het moment dat de diagnose DVN is gesteld op basis van het klinische beeld in combinatie met een afwijkend huidbiopt en/of een afwijkende TDO-uitslag, zal gezocht FIGUUR 1 Pijnverdeling bij patiënten met dunnevezelneuropathie. Voor de pijnintensiteit werd een schaal van 1-10 gebruikt, waarbij een score van 10 de meest intense pijn denkbaar aangeeft. Weergegeven is de verdeling van pijn bij een groep van 48 patiënten met een dunnevezelneuropathie die is bewezen met een huidbiopt. Vaak ervoeren patiënten distaal de meeste pijn, maar bij sommigen was er een meer diffuus patroon NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224 3

4 K L I NI SCH E PR AK TI JK worden naar een onderliggende oorzaak, als deze nog niet bekend was. Diabetes mellitus komt het vaakst als onderliggende oor- zaak voor; hierbij zijn echter vaak tevens de dikke zenuwvezels betrokken. De overige oorzaken kunnen worden onderverdeeld in verschillende groepen: toxisch, 50 µm a 50 µm b FIGUUR 2 Huidbiopten van (a) een gezond persoon met een niet-afwijkende intraepidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD) en (b) een patiënt met dunnevezelneuropathie, gekenmerkt door een verlaagde IENFD. Beide personen komen overeen in leeftijd en geslacht. De gele pijlen geven de dunne zenuwvezels aan die de basaalmembraan passeren (immuunhistochemische kleuring met antilichamen tegen neuronspecifiek protein-gene-product ). 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224

5 metabool, immuungemedieerd, infectieus en hereditair (tabel 2). 5-7 Een uitgebreide anamnese met vragen naar alcoholgebruik, gebruik van vitaminepreparaten en gebruik van medicatie, zowel op dit moment als in het verleden, kan duidelijkheid geven over mogelijke toxische oorzaken. Het effect van het staken van de toxische middelen op het beloop van DVN is nog niet systematisch onderzocht. Een positieve familieanamnese voor dezelfde klachten maakt een erfelijke oorzaak waarschijnlijker. Laboratoriumonderzoek kan onder andere nierfunctiestoornissen, diabetes mellitus, coeliakie, vitaminedeficiënties en monoklonale gammopathie uitsluiten. Een glucosetolerantietest is zinvol omdat een gestoorde glucosetolerantie een DVN kan veroorzaken, lijkend op die van een beginnende diabetische neuropathie. Een röntgenfoto van de thorax wordt verricht om vast te stellen of er aanwijzingen zijn voor sarcoïdose. Indien er afwijkingen worden gevonden kan men de patiënt verwijzen naar de internist of longarts voor verdere analyse van het ziektebeeld en eventueel behandeling. Voor het aantonen van de ziekte van Fabry wordt de α-galactosidaseactiviteit bepaald en wordt bij vrouwen tevens analyse verricht naar mutaties in het GLA-gen, dat codeert voor α-galactosidase. In geval van de ziekte van Fabry lijkt enzymvervangingstherapie een positief effect te hebben op de pijn. Herstel van het aantal dunne zenuwvezels is beschreven. 20 Bij een sterke verdenking op systemische amyloïdose kan een buikhuid- of rectumbiopt geïndiceerd zijn, bij de ziekte van Sjögren een lipbiopt. In verschillende studies wordt bij 22,6-93,0% van de patiënten met DVN geen onderliggende oorzaak gevonden; 6,8 in onze eigen serie is dit ongeveer 30%. De grote verschillen in dit percentage tussen de studies wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat er verschillende definities voor het stellen van de diagnose worden gebruikt en doordat aanvullende diagnostiek naar een onderliggende oorzaak verschilt. Mutaties SCN9A-gen In een recente studie is gezocht naar een etiologische basis voor DVN. Hierbij werd specifiek gekeken naar mutaties in het SCN9A-gen, dat codeert voor het spanningsafhankelijke natriumkanaal Nav1.7. Dit kanaal speelt een centrale rol in pijnregulatie. Spanningsafhankelijke natriumkanalen spelen een belangrijke rol bij het genereren en de geleiding van actiepotentialen, onder andere in neuronen in het centrale en perifere zenuwstelsel. 21,22 In de dorsale ganglioncellen en dunne axonen van perifere zenuwcellen komen de spanningsafhankelijke natriumkanalen Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9 voor. In het verleden zijn 3 pijnsyndromen beschreven met een mutatie in het SCN9A-gen die leidt tot toe- of afname van de functie van Nav1.7. Toename van de functie leidt tot de ziektebeelden primaire erythermalgie en het paroxysmale-extreme-pijnsyndroom; afname van de functie leidt tot congenitale ongevoeligheid voor pijn. 23 Met name het klinische beeld van primaire erythermalgie vertoont overeenkomsten met DVN. Bij beiden is er vaak sprake van een brandende distale pijn. Bij erythermalgie dient per definitie tevens een rode verkleuring van de extremiteiten op te treden die toeneemt bij warmte en inspanning. Deze verkleuring wordt bij 1 à 2 op de 3 patiënten met DVN ook gezien. Soms wordt primaire erythermalgie ook als een uiting van DVN beschreven. 24 In een groep van 28 patiënten die voldeden aan de strikte criteria van idiopathische DVN klachten passend bij DVN, geen aanwijzingen voor betrokkenheid dikke zenuwvezels, afwijkend huidbiopt en afwijkend TDO, geen onderliggende oorzaak, werd bij 8 patiënten (29%) een nieuwe mutatie in het SCN9A-gen gevonden; 2 van TABEL 2 Ziektebeelden die ten grondslag kunnen liggen aan dunnevezelneuropathie, ingedeeld naar ziektecategorie 5-7 ziektecategorie metabool immuungemedieerd infectieus toxisch hereditair idiopathisch ziektebeeld diabetes mellitus gestoorde glucosetolerantie schildklierafwijkingen vasculitis ziekte van Sjögren sarcoïdose systemische lupus erythematodes guillain-barrésyndroom cryoglobulinemie coeliakie monoklonale gammopathie hepatitis C hiv ziekte van Lyme lepra epstein-barrvirus botulisme difterie alcoholabusus medicatie (chemotherapie) vitamine B 6 -intoxicatie dunnevezelneuropathie met SCN9A-mutatie hereditaire sensorische en autonome neuropathie familiaire amyloïdose ziekte van Tangier ziekte van Fabry ataxie van Friedreich erythermalgie burning feet -syndroom idiopathische dunnevezelneuropathie NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224 5

6 Leerpunten Bij patiënten met onbegrepen neuropathische pijnklachten zonder afwijkingen bij algemeen lichamelijk en neurologisch onderzoek moet de diagnose dunnevezelneuropathie overwogen worden. Dunnevezelneuropathie is een polyneuropathie waarbij dunne zenuwvezels zijn aangedaan. De diagnostiek bestaat uit bepaling van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid en onderzoek van de pijn- en temperatuurdrempel van de patiënt. Een mutatie in het SCN9A-gen zou bij een deel van de patiënten de onderliggende oorzaak kunnen zijn. Als bij een patiënt met DVN een onderliggende oorzaak wordt gevonden, is behandeling hiervan de meest logische benadering, ook al is er tot op heden weinig onderzoek gedaan naar het effect van zo n oorzakelijke behandeling op de DVN. Bij een groot deel van de patiënten is DVN echter idiopathisch of bestaat er geen oorzakelijke behandeling. In de toekomst zou een specifieke natriumkanaalblokker mogelijk verlichting kunnen bieden bij patiënten met een SCN9A-genmutatie. Symptomatische pijnbehandeling is met name gericht op het bestrijden van de neuropathische pijnklachten. In september 2010 is een Europese richtlijn verschenen voor de behandeling van neuropathische pijn. 25 Als eerste keus worden tricyclische antidepressiva, de anti-epileptica gabapentine en pregabaline en de selectieve serotonineen noradrenaline-heropnameremmers duloxetine en venlafaxine aangeraden. Daarbij kan tramadol bij exacerbaties van pijn gegeven worden of bij overheersende niet-neuropathische pijn. Gezien de kans op afhankelijkheid en misbruik worden sterke opiaten pas als derdelijnstherapie beschreven. Bij hiv-polyneuropathie werkt lamotrigine goed en blijkt ook het roken van cannabis en gebruik van capsaïcinepleisters effect te hebben. 25 Het is belangrijk een medicament voldoende lang (4-8 weken) in een voldoende hoge dosering voor te schrijven voordat het effect kan worden beoordeeld. Als de pijn niet goed onder controle te krijgen is, kan de patiënt verwezen worden naar een pijncentrum. Prognose Er zijn nog geen longitudinale studies naar het beloop van DVN. Het beeld lijkt wisselend te zijn, met kans op spontane remissie of het bereiken van een stabiele fase, maar er zijn ook patiënten beschreven met progressie van de klachten. 8 deze 8 patiënten hadden dezelfde mutatie. 5 Deze mutaties werden vervolgens ingebouwd in humane embryonale niercellen en dorsale-ganglioncellen. Functionele patch clamp - en current clamp -studies, waarbij op celniveau de ionenstroom door een ionkanaal kan worden gemeten, lieten zien dat de mutaties functionele gevolgen hadden voor het natriumkanaal; bij elke mutatie ontstond namelijk overmatig vuren van de dorsale ganglioncellen. De hypothese is dat dit overmatige vuren leidt tot pijnklachten en autonome disfunctie, en tevens tot axonale degeneratie van de dunne zenuwvezels met als gevolg afname van IENFD. 5 Behandeling Conclusie DVN is een aandoening van de dunne ongemyeliniseerde C-vezels en gemyeliniseerde Aδ-vezels, waarbij sprake is van sensorische en autonome klachten en bij neurologisch onderzoek hooguit een gestoorde pijn- en temperatuurzin. DVN wordt in het algemeen gedefinieerd als een klinisch beeld passend bij DVN plus afwijkingen in het huidbiopt en/of afwijkende uitslagen van het temperatuurdrempelonderzoek. Diabetes mellitus komt het vaakst voor als onderliggende oorzaak voor DVN. De overige oorzaken zijn toxiciteit en metabole, immuungemedieerde, infectieuze of hereditaire aandoeningen. Een groot deel van de patiënten heeft echter idiopathische DVN. De behandeling bestaat uit symptomatische pijnbestrijding en indien mogelijk uit het behandelen van de onderliggende oorzaak. Recent werd bij een derde van de patiënten met idiopathische DVN een mutatie in het SCN9A-gen gevonden. De hypothese is dat dit leidt tot de pijnklachten en autonome disfunctie, en tevens tot axonale degeneratie van de dunne zenuwvezels met een afname van de intra-epidermale vezeldichtheid (IENFD) tot gevolg. Deze bevindingen dragen bij aan de kennis over de etiologie van DVN en zouden in de toekomst tot betere behandelopties kunnen leiden. Ron J. Meijer leverde opbouwende kritiek en waardevolle suggesties op een eerdere versie van het manuscript. Belangenconflict: J.P.H. Drenth is adjunct-hoofdredacteur van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; het instituut waar hij werkt ontving subsidies van MLDS, Axcan Pharma, BBMRI, PIDON, IPSEN, Novartis en de Nierstichting. I.S.J. Merkies ontving reiskostenvergoeding van de Peripheral Nerve Society. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Aanvaard op 28 december 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4224 > Meer op 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224

7 Literatuur 1 Blankenstein AH, Bouman TK, Feltz-Cornelis CM, Fischer ER. Horst van der HE, Swinkels JA (red). Somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten en somatoforme stoornissen. Utrecht: Trimbosinstituut; Aaron LA, Buchwald D. A review of the evidence for overlap among unexplained clinical conditions. Ann Intern Med. 2001;134: Bakkers M, Merkies ISJ, Lauria G, et al. Intraepidermal nerve fiber density and its application in sarcoidosis. Neurology. 2009;73: Asch DA, Patton JP, Hershey JC. Knowing for the sake of knowing: the value of prognostic information. Med Decis Making. 1990;10: Faber CG, Hoeijmakers JGJ, Ahn H-S, Cheng X, Han C, Choi J-S, et al. Gain of function Na(V) 1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Annals of Neurology. 2011;(epub). 6 Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve. 2002;26: Lauria G. Small fibre neuropathies. Curr Opin Neurol. 2005;18: Devigili G, Tugnoli V, Penza P, et al. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain. 2008;131: Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33: Stewart JD, Low PA, Fealey RD. Distal small fiber neuropathy: results of tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve. 1992;15: Gorson KC, Ropper AH. Idiopathic distal small fiber neuropathy. Acta Neurol Scand. 1995;92: Gemignani F, Giovanelli M, Vitetta F, et al. Non-length dependent small fiber neuropathy. a prospective case series. J Peripher Nerv Syst. 2010;15: Polydefkis M, Allen RP, Hauer P, Earley CJ, Griffin JW, McArthur JC. Subclinical sensory neuropathy in late-onset restless legs syndrome. Neurology. 2000;55: Krarup C. An update on electrophysiological studies in neuropathy. Curr Opin Neurol. 2003;16: Arendt-Nielsen L, Chen ACN. Lasers and other thermal stimulators for activation of skin nociceptors in humans. Neurophysiol Clin. 2003;33: Teoh HL, Chow A, Wilder-Smith EP. Skin wrinkling for diagnosing small fibre neuropathy: comparison with epidermal nerve density and sympathetic skin response. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79: Lauria G, Hsieh S-T, Johansson O, Kennedy WR, Leger J-M, Mellgren SI, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol. 2010;17:903-12, e Lauria G, Bakkers M, Schmitz C, et al. Intraepidermal nerve fiber density at the distal leg: a worldwide normative reference study. J Peripher Nerv Syst. 2010;15: Yarnitsky D. Quantitative sensory testing. Muscle Nerve. 1997;20: Burlina AP, Sims KB, Politei JM, et al. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurol. 2011;11: Drenth JPH, te Morsche RHM, Michiels JJ. Van gen naar ziekte; de neuropathische ziekte primaire erythermalgie als gevolg van mutaties in een natriumpompgen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Catterall WA. From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels. Neuron. 2000;26: Drenth JPH, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. J Clin Invest. 2007;117: Davis MD, Weenig RH, Genebriera J, Wendelschafer-Crabb G, Kennedy WR, Sandroni P. Histopathologic findings in primary erythromelalgia are nonspecific: special studies show a decrease in small nerve fiber density. J Am Acad Dermatol. 2006;55: Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17:1113-e88. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4224 7