Dunnevezelneuropathie en natriumkanalopathie: naar de ontrafeling van een brandend probleem

Transcriptie

1 Dunnevezelneuropathie en natriumkanalopathie: naar de ontrafeling van een brandend probleem 1 Small fibre neuropathy and sodium channelopathy: unraveling a burning issue Mw. B.T.A. de Greef 1, mw. dr. J.G.J. Hoeijmakers 2, mw. B.A. Brouwer 3, mw. dr. M.M. Gerrits 4, dr. I.S.J. Merkies 5, mw. dr. prof. C.G. Faber 6 Samenvatting Dunnevezelneuropathie is een aandoening van de dunne zenuwvezels (Aδ- en C-vezels). De aandoening wordt gekarakteriseerd door neuropathische pijn en autonome verschijnselen. Er zijn verschillende aandoeningen bekend die geassocieerd zijn met dunnevezelneuropathie; desondanks wordt bij 24-93% van de patiënten met dunnevezelneuropathie geen onderliggende oorzaak gevonden. Recent is er bij een deel van de patiënten met dunnevezelneuropathie ontdekt dat zij drager zijn van een gain-of-function - mutatie in het SCN9A-, SCN10A- of SCN11A-gen, respectievelijk coderend voor de 1.7-, 1.8- en 1.9-kanalen. Deze spanningsafhankelijke natriumkanalen komen voor in de perifere zenuwen en dorsale ganglion cellen en zijn verantwoordelijk voor onder andere de pijnsensatie. Mutaties in deze kanalen veroorzaken hyperexcitabiliteit van de dorsale ganglion cellen, waarbij wordt verondersteld dat dit het klinisch beeld van neuropathische pijn en autonome symptomen kan verklaren. (Tijdschr Neurol Neurochir 2015;116:5-9) Summary Small fibre neuropathy is a disorder of the small nerve fibres (Aδ- en C-fibers). The disease is characterised by neuropathic pain and autonomic symptoms. There are different diseases associated with small fibre neuropathy; however, despite thorough investigations, in 24-93% of the patients no underlying cause is found. Recently, in some of the patients with small fibre neuropathy a gain-of-function mutation of the SCN9A, SCN10A or SCN11A gene were found, respectively coding for the 1.7-, 1.8- and 1.9-channel. These voltage-gated sodium channels are present in the peripheral nerves and the neurons of the dorsal root ganglion and are responsible for the sensation of pain. Mutations in these channels cause hyperexcitability of the dorsal root ganglion neurons, and this may explain the neuropathic pain and autonomic symptoms in patients with small fibre neuropathy. 1 arts-onderzoeker, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht 2 AIOS Neurologie, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht 3 neuroloog, Universitair Pijn Centrum Maastricht, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht 4 klinisch-genetisch laboratoriumspecialist, afdeling Klinische Genetica, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht 5 neuroloog, afdeling Neurologie, Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp/ Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht 6 neuroloog, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht. Correspondentie graag richten aan: mw. dr. C.G. Faber, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum Maastricht, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel: , adres: c.faber@mumc.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Prinses Beatrix spierfonds. Trefwoorden: dunnevezelneuropathie, kanalopathie, natriumkanalen, pijn. Keywords: channelopathy, pain, small fibre neuropathy, sodium channels. Ontvangen 9 april 2014, geaccepteerd 5 augustus

2 Inleiding Dunnevezelneuropathie (DVN) is een aandoening waarbij overwegend de dunne zenuwvezels zijn aangedaan; de dun-gemyeliniseerde Aδ-vezels en de ongemyeliniseerde C-vezels. De incidentie van DVN wordt geschat op 12 per inwoners, de prevalentie is minimaal 53 per mensen. 1 Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door sensibele klachten (met name neuropathische pijn) en autonome stoornissen. Bij neurologisch onderzoek worden vrijwel geen afwijkingen gevonden, behoudens mogelijk een afwijkende pijn- en temperatuurzin. De diagnose wordt gesteld op basis van de symptomen in combinatie met een verlaagd aantal zenuwvezels (intra-epidermale zenuwvezeldichtheid) in het huidbiopt en/of een afwijkend temperatuurdrempelonderzoek. Nadat de diagnose DVN is gesteld moet er worden gezocht naar een onderliggende oorzaak, aangezien sommige van deze oorzaken behandelbaar zijn. Vele aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan DVN, zoals weergegeven in Tabel 1. 2,3 Bij 24%-93% van de patiënten kan er echter geen onderliggende oorzaak worden aangetoond. 2, 4-6 Bij deze groep patiënten bestaat de therapie uit symptoombestrijding, hetgeen vaak onvoldoende werkzaam is. Om betere en meer doelgerichte therapieën te kunnen ontwikkelen is meer kennis over de pathofysiologie van DVN noodzakelijk. Spanningsafhankelijke natriumkanalen Spanningsafhankelijke natriumkanalen spelen een belangrijke rol bij de generatie en conductie van actiepotentialen. Ze zijn daarom belangrijk voor het doorgeven van elektrische signalen. 7 Spanningsafhankelijke natriumkanalen zijn membraaneiwitten die bestaan uit een grote α-subunit en kleinere β-subunit (Figuur 1). Vijf van de α-subunits ( 1.7, 1.8, 1.9, 1.6 en 1.3) komen tot expressie in de perifere zenuwen en/of het autonome zenuwstelsel, waarbij de eerste drie overwegend gelokaliseerd zijn in de nociceptieve neuronen, die betrokken zijn bij de transmissie van pijnsignalen Natriumkanalen zorgen voor de instroom van natriumionen in de cel als reactie op depolarisatie van de celmembraan, wat resulteert in een actiepotentiaal. 11 Veranderingen in de expressie of functie van het kanaal kunnen zorgen voor een abnormale activiteit van de afferente sensorische zenuwvezels, wat leidt tot spontane activiteit of een abnormale reactie op een sensore stimulus. 7,8,12 Tabel 1. Ziektebeelden die ten grondslag kunnen liggen aan dunnevezelneuropathie Ziektecategorie Metabool Immuungemedieerd Infectieus Toxisch Hereditair Idiopathisch Ziektebeeld - diabetes mellitus - gestoorde glucosetolerantie - schildklierafwijkingen - vasculitis - ziekte van Sjögren - sarcoïdose - systemische lupus erythematodes - guillain-barrésyndroom - cryoglobulinemie - coeliakie - monoklonale gammopathie - hepatitis C - hiv - ziekte van Lyme - lepra - epstein-barrvirus - botulisme - difterie - alcoholabusus - medicatie (chemotherapie) - vitamine B6-intoxicatie - SCN9A-, SCN10A- en SCN11A mutatie - hereditaire sensorische en autonome neuropathie - familiaire amyloïdose - ziekte van Tangier - ziekte van Fabry - ataxie van Friedreich - erythermalgie - idiopathische dunnevezelneuropathie 1.7 Het 1.7-kanaal wordt gecodeerd door het SCN9Agen op chromosoom 2q24. -'Gain-of-function 1.7- mutaties werden als eerste gevonden bij twee zeldzame aandoeningen: primaire erythermalgie en het paroxysmale-extreme-pijnsyndroom (PEPD). Deze twee aandoeningen vertonen klinische overeenkomsten met DVN. 13,14 Zowel patiënten met erythermalgie als patiënten met SFN kunnen klachten hebben van brandende pijn in de distale extremiteiten. Daarnaast wordt erythermalgie gekenmerkt door de aanwezigheid van rode verkleuringen van de extremiteiten, die worden uitgelokt door warmte en inspanning. 14 Verkleuringen van de huid worden gezien bij een groot deel van de patiënten met DVN. Patiënten met PEPD hebben aanvallen van onhoudbare rectale, oculaire en submaxillaire pijn met daarbij roodverkleuringen van de wangen, oogleden, periorbitale huid en benen. 15,16 6

3 1 Extracellular Domain I Domain II Met932Leu Domain III Domain IV Met153Ile Loop 1 Loop 2 Loop 3 Arg185His* N-terminus Cytoplasm Ile228Met Ile739Val Ile720Lys Asp623Asn Val991Leu C-terminus Figuur 1. Schematische weergave van het Nav1.7-kanaal, met daarbij de locaties van de mutaties (weergegeven als rode bolletjes) die werden gevonden bij patiënten met idiopathische dunnevezelneuropathie. (Hoeijmakers JG et al. Small-fibre neuropathies-advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol. 2012;8(7):369-79, gepubliceerd met toestemming van Nature Publishing Group). Tevens is er nog een derde aandoening geassocieerd met het 1.7-kanaal, waarbij een loss-of-function - mutatie is gevonden, namelijk congenitale ongevoeligheid voor pijn. 17 Aangezien het 1.7-kanaal aanwezig is in de dunne perifere zenuwvezels, rees de vraag of mutaties in het SCN9A-gen de oorzaak zouden kunnen zijn van pijnklachten bij patiënten met DVN. Hiervoor is in eerste instantie in een cohort van 28 patiënten met idiopathische DVN, die waren bevestigd middels een huidbiopt en een afwijkend temperatuurdrempelonderzoek, DNA onderzoek verricht. 13 Acht van deze patiënten (28,6%) bleken drager van een mutatie in het SCN9A-gen. Er werden zeven verschillende gainof-function -mutaties gevonden (Figuur 1), waarvan er geen werd gevonden in een Nederlandse controle groep (n=100). Door middel van functionele analyses ( patch clamp en current clamp - studies), waarbij op celniveau de functie van het gemuteerde kanaal wordt getest, werd er bij alle mutaties een hyperexcitabiliteit gevonden van de dorsale ganglion cellen. 1.8 Het 1.8-kanaal wordt gecodeerd door het SCN10Agen op chromosoom 3p22.2. Deze natriumkanalen komen tot expressie in de nociceptieve en niet-nociceptieve neuronen van de dorsale ganglion cellen. 18 Deze neuronen zijn verantwoordelijk voor de registratie van mechanische, koude en inflammatoire pijn, zij werden echter tot voor kort niet in verband gebracht met neuropathische pijn. 19 De rol van 1.8-kanalen in combinatie met neuropathische pijn werd eerder aangetoond in proefdieronderzoek. 10 In de loop der tijd werd de verdenking steeds groter dat er een verband bestaat tussen neuropathische pijn en 1.8- disfunctie. Deze verdenking ontstond mede doordat er werd ontdekt dat het 1.8-kanaal belangrijk is voor het functionele effect van de 1.7-mutaties. 20,21 Er waren echter tot voor kort geen aandoeningen bekend met 1.8-mutaties bij mensen. Recent is er genetisch onderzoek gedaan naar het SCN10A-gen in een cohort van 104 patiënten met een pijnlijke neuropathie, voornamelijk DVN, die allemaal geen mutatie hadden in het SCN9A-gen. In deze groep werden bij negen patiënten zeven verschillende soorten varianten gevonden in het SCN10A-gen. 22 Drie van deze varianten zouden volgens predictiemodellen mogelijk een pathogene mutatie zijn. Bij functionele analyse werd bij twee van de drie mutaties gevonden dat zij zorgen voor een hyperexcitabiliteit van neuronen in de dorsale ganglion cellen, hetgeen betekent dat 1.8-mutaties mogelijk bijdragen aan de pijn bij sommige perifere neuropathieën. Later werden ook twee andere gain-of-function -mutaties gevonden van het 1.8-kanaal bij patiënten met een pijnlijke neuropathie. 23,24 Concluderend dragen ook meerdere 1.8-mutaties bij aan de pathofysiologie van pijnlijke perifere neuropathieën. 1.9 Het 1.9-kanaal wordt gecodeerd door het SCN11Agen op chromosoom 3p22.2. Deze kanalen presenteren zich met name in de dorsale ganglion cellen, trigeminale en myenterische neuronen. Daarnaast worden deze spanningsafhankelijke natriumkanalen ook gevonden in de huid en cornea, in de baroreceptoren van de aorta, de viscerale afferente neuronen naar de darmen en de blaas. 9, mutaties zijn recent beschreven bij twee zeldzame genetische aandoeningen. Als eerste werd het beschreven bij patiënten met 7

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Ondanks een goede diagnostische work-up, wordt er bij een aanzienlijk deel van patiënten met dunnevezelneuropathie geen onderliggende oorzaak gevonden. Bij deze patiënten wordt bij 15% een mutatie in het SCN9A-, SCN10A- of SCN11A-gen gevonden. 2. Bij patiënten met de diagnose dunnevezelneuropathie (klinisch beeld in combinatie met afwijkend temperatuurdrempelonderzoek en/of huidbiopt) is het raadzaam om DNA-onderzoek in te zetten naar natriumkanaalmutaties. In het Maastricht Universitair Medisch Centrum wordt een pakket aangeboden waarbij zowel het SCN9A-, SCN10A- als SCN11A-gen wordt geanalyseerd. 3. Familieleden met klachten kunnen ook worden onderzocht. De klinische waarde van presymptomatisch testen is twijfelachtig, omdat er nog weinig bekend is over het langetermijnbeloop van de ziekte. Daarnaast is er nog geen therapie beschikbaar die de ziekteprogressie kan beïnvloeden. congenitale ongevoeligheid voor pijn en daarna bij patiënten met familiaire episodische pijn. 30,31 Ook is er eerder in proefdieronderzoek gesuggereerd dat 1.9 een rol speelt bij pijnsensatie. 10 Naast de ontdekking van de 1.7-mutaties en de 1.8-mutaties bij patiënten met DVN, werd er verder onderzoek gedaan naar mogelijke mutaties in het 1.9-kanaal. 13,22,32 In een cohort van 345 patiënten met DVN uit het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) werden twaalf patiënten gevonden met acht verschillende varianten in het SCN11Agen. Twee van deze mutaties werden door middel van functionele analyses getest, waarbij werd gevonden dat ze beide een gain-of-function -mutatie waren. De gevonden mutaties van het 1.9-kanaal zouden kunnen bijdragen aan de pijn, autonome symptomen en axonale degeneratie bij patiënten met een perifere neuropathie. Voor de ontdekking van Na V 1.7-mutaties bij patiënten met DVN heeft het wetenschappelijk tijdschrift Annals of Neurology (ANA) de 2013 Prize for a distinguished contribution to Clinical Neuroscience uitgereikt. Door de bovenstaande ontdekkingen van de gain-of-function -mutaties in de 1.7-, 1.8- en 1.9-kanalen bij patiënten met DVN is er een nieuwe basis gelegd voor verder wetenschappelijk onderzoek bij DVN en andere pijnlijke neuropathieën. In het MUMC zijn tot op heden 393 patiënten met DVN getest op bovenstaande mutaties. Hierbij werd er bij 34 patiënten een mutatie in het SCN9A-gen gevonden, bij 15 patiënten een mutatie in het SCN10Agen en bij 12 patiënten een mutatie in het SCN11Agen. Concluderend werd bij 15% van de patiënten een mutatie gevonden in een natriumkanaalgen. Deze natriumkanalen zijn mogelijke aangrijpingspunten voor doelgerichte therapieën, zoals selectieve natriumkanaalblokkers. Ook wordt er onderzoek gedaan naar andere kandidaatgenen die mogelijk mutaties bevatten die bijdragen aan de pijnklachten of autonome symptomen van perifere neuropathieën. Op dit moment is er klinisch nog geen duidelijk onderscheid te maken tussen patiënten met DVN die wel of geen drager zijn van een natriumkanaalmutatie. Daarom adviseren wij om alle patiënten met de diagnose DVN te testen op mutaties. In het MUMC wordt een pakket aangeboden waarbij zowel het SCN9A-, SCN10A- als SCN11A-gen wordt geanalyseerd. Eerder familieonderzoek bij patiënten met een SCN9Amutatie liet aanwijzingen zien voor een autosomaal dominant overervingspatroon met een wisselende penetrantie. 33,34 Indien er een mutatie bij een patiënt wordt gevonden, kunnen familieleden met klachten ook worden onderzocht. De klinische waarde van presymptomatisch testen is twijfelachtig, omdat er nog weinig bekend is over het langetermijnbeloop van de ziekte. Daarnaast is er nog geen therapie beschikbaar die de ziekteprogressie kan beïnvloeden. Conclusies DVN is een niet zelden voorkomende aandoening van de dunne zenuwvezels, waarbij neuropathische pijn en autonome symptomen aanwezig zijn. De ontdekking van gain-of-function -mutaties in de SCN9A-, SCN10A- en SCN11A-genen, respectievelijk coderend voor 1.7-, 1.8- en 1.9-kanalen heeft geleid tot nieuwe inzichten, en opent mogelijkheden voor verder onderzoek naar andere genetische oorzaken van neuropathische pijn, als naar selectieve natriumkanaalblokkers als gerichte behandeling. 8

5 1 Referenties 1. Peters MJ, Bakkers M, Merkies IS, et al. Incidence and prevalence of smallfiber neuropathy: a survey in the Netherlands. Neurology 2013;81(15): Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, et al. Small-fibre neuropathiesadvances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2012;8(7): Hoeijmakers JG, Bakkers M, Blom EW, et al. [Small fibre neuropathy: knowledge is power]. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156(7):A Devigili G, Tugnoli V, Penza P, et al. The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008;131(Pt 7): Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002;26(2): Bednarik J, Vlckova-Moravcova E, Bursova S, et al. Etiology of small-fiber neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2009;14(3): Waxman SG. The neuron as a dynamic electrogenic machine: modulation of sodium-channel expression as a basis for functional plasticity in neurons. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2000;355(1394): Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG. International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 2005;57(4): Fang X, Djouhri L, Black JA, et al. The presence and role of the tetrodotoxinresistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons. J Neurosci 2002;22(17): Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, et al. Sodium channels in normal and pathological pain. Annu Rev Neurosci 2010;33: Catterall WA. Voltage-gated sodium channels at 60: structure, function and pathophysiology. J Physiol 2012;590(11): Lai J, Porreca F, Hunter JC, et al. Voltage-gated sodium channels and hyperalgesia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44: Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, et al. Gain of function NaV1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 2012;71(1): Drenth JP, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. J Clin Invest 2007;117(12): Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al. SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes. Neuron 2006;52(5): Hayden R, Grossman M. Rectal, ocular, and submaxillary pain; a familial autonomic disorder related to proctalgia fugaz: report of a family. AMA J Dis Child 1959;97(4): Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006;444(7121): Shields SD, Ahn HS, Yang Y, et al. Na(v)1.8 expression is not restricted to nociceptors in mouse peripheral nervous system. Pain 2012;in press. 19. Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, et al. The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 2008;321(5889): Choi J-S, Waxman SG. Physiological interactions between Na(v)1.7 and Na(v)1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol 2011;106(6): Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S, et al. A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(21): Faber CG, Lauria G, Merkies IS, et al. Gain-of-function Nav1.8 mutations in painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(47): Han C, Vasylyev D, Macala LJ, et al. The G1662S NaV1.8 mutation in small fibre neuropathy: impaired inactivation underlying DRG neuron hyperexcitability. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(5): Huang J, Yang Y, Zhao P, et al. Small-fiber neuropathy Nav1.8 mutation shifts activation to hyperpolarized potentials and increases excitability of dorsal root ganglion neurons. J Neurosci 2013;33(35): Persson AK, Black JA, Gasser A, et al. Sodium-calcium exchanger and multiple sodium channel isoforms in intra-epidermal nerve terminals. Mol Pain 2010;6: Qiao GF, Li BY, Zhou YH, et al. Characterization of persistent TTX-R Na+ currents in physiological concentration of sodium in rat visceral afferents. Int J Biol Sci 2009;5(3): Rugiero F, Mistry M, Sage D, et al. Selective expression of a persistent tetrodotoxin-resistant Na+ current and NaV1.9 subunit in myenteric sensory neurons. J Neurosci 2003;23(7): Padilla F, Couble ML, Coste B, et al. Expression and localization of the Nav1.9 sodium channel in enteric neurons and in trigeminal sensory endings: implication for intestinal reflex function and orofacial pain. Mol Cell Neurosci 2007;35(1): Black JA, Cummins TR, Yoshimura N, et al. Tetrodotoxin-resistant sodium channels Na(v)1.8/SNS and Na(v)1.9/NaN in afferent neurons innervating urinary bladder in control and spinal cord injured rats. Brain Res 2003;963 (1-2): Leipold E, Liebmann L, Korenke GC, et al. A de novo gain-of-function mutation in SCN11A causes loss of pain perception. Nat Genet 2013; 45(11): Zhang XY, Wen J, Yang W, et al. Gain-of-function mutations in SCN11A cause familial episodic pain. Am J Hum Genet 2013;93(5): Huang J, Han C, Estacion M, et al. Gain-of-function mutations in sodium channel Na(v)1.9 in painful neuropathy. Brain 2014;137(Pt 6): Estacion M, Han C, Choi JS, et al. Intra- and interfamily phenotypic diversity in pain syndromes associated with a gain-of-function variant of NaV1.7. Mol Pain 2011;7: Hoeijmakers JG, Han C, Merkies IS, et al. Small nerve fibres, small hands and small feet: a new syndrome of pain, dysautonomia and acromesomelia in a kindred with a novel NaV1.7 mutation. Brain 2012;135(Pt 2):